DE102006053593A1

DE102006053593A1 - Verfahren zur Herstellung von Letrozol

Info

Publication number: DE102006053593A1
Application number: DE102006053593A
Authority: DE
Inventors: Oded Friedman; Boris Freger; Olga Etlin; Julia Ditkovitch; Edna Danon; Yana Seryi; Guy Davidi; Oded Arad; Joseph Kaspi
Original assignee: Chemagis Ltd
Current assignee: Wavelength Enterprises Ltd
Priority date: 2005-11-14
Filing date: 2006-11-14
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2026-11-15
Also published as: GB2432157B; DE102006053594A1; US7465749B2; DE102006053593B4; US20070112203A1; GB2432583A; GB2432583B; IL179222A; GB0621384D0; GB2432157A; DE102006053594B4; IL179222A0; DE102006053594C5; GB0621365D0

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol bereitgestellt, wobei die Reaktion eines aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methans mit Triazol zur Herstellung von Letrozol beinhaltet ist und gegebenfalls die Aufreinigung des Letrozols. Ebenso wird hochreines Letrozol sowie ein Verfahren zur Reinigung des Letrozols bereitgestellt, wobei die Ausfällung von Letrozol, z. B. durch selektive Präzipitation aus einem Reaktionsgemisch und/oder durch Unterwerfung des Letrozols einer oder mehrerer Kristallisationen, beinhaltet ist.

Description

Hintergrund der Erfindung
Letrozol, der aktive Inhaltstoff des Produktes Femara^®, ist ein nicht steroider Aromataseinhibitor, mit dem chemischen Namen 4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitrile mit der folgenden Strukturformel (1)
Letrozol I
Letrozol wurde zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause, mit einem Krankheitsfortschritt im Anschluss an eine Anti-Östrogen-Therapie entwickelt, insbesondere zur vornehmlichen Behandlung von örtlich fortgeschrittenem oder metastatischem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs oder Brustkrebs mit unbekanntem Hormonrezeptor bei Frauen nach der Menopause.
Die Endosynthese von Östrogen bei Frauen nach der Menopause wird von dem Aromataseenzym vermittelt, das Androstendion, Testosteron und andere Androgene in Östradiol und Östron umwandelt. Letrozol blockiert die Biosynthese von Östrogen aus adrenalen Androgenen (und verursacht dadurch eine Reduktion des Östrogenspiegels) durch kompetitive Anbindung an die Häm-Einheit der Cytochrom P450-Untereinheit der Aromatase. Diese Anbindung reduziert die Östrogenproduktion, was den Blutspiegel an Östrogenen signifikant absenkt. Die Unterdrückung des Östrogens kann stimulierende Effekte des Östrogens auf Tumorwachstum in Östrogen-reagierenden Tumoren absenken. Berichten zufolge übt Letrozol keinen klinisch relevanten detektierbaren Effekt auf die Synthese von adrenalen Kortikosteroiden und Aldosteron oder auf die Schilddrüsenfunktion aus.

Das US-Patent 4,978,672 (im Folgenden '672-Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol durch Reaktion von α-Brom-4-tolunitril mit 1,2,4-Triazol zur Herstellung von 4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril und Reaktion des Produktes mit 4-Fluorobenzonitril um Letrozol zu erhalten.

Das US-Patent 5,473,078 (im Folgenden '078-Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]benzonitril durch Erhitzen einer Lösung von α-Brom-4-tolunitril mit 1,2,4-Triazol über einen Zeitraum von 15 Stunden in einer Mischung aus Acetonitril und Chloroform am Rückfluss. Das Zwischenprodukt wird über Chromatographie auf Silicagel gereinigt, mit Chloroform und Isopropanol eluiert und im Anschluss daran mit 4-Fluorbenzonitril und Kalium-tert-butoxid in DMF umgesetzt, um Letrozol zu erhalten.

Ein beispielhafter, im '078-Patent beschriebener Prozess ist im Allgemeinen im Schema 1 abgebildet. Schema 1

Die in den Patentschriften '672 und '078 beschriebenen Verfahren sind dahingehend problematisch, dass im ersten Schritt beträchtliche Quantitäten des unerwünschten Isomers 4-[1-(1,3,4-Triazolyl)-methyl]-benzonitril erhalten werden, das die folgende Strukturformel (II) besitzt:

4-[1-(1,3,4-Triazolyl)-methyl]-benzonitril II

Verfahren, die dieses Problem der Bildung des 1,3,4-Isomeren (II) behandeln, wurden erwähnt. Zum Beispiel beschreibt die WO 2005/047269 ein Ausfällungsverfahren zur Abtrennung des erwünschten Zwischenproduktes (4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril vom 1,3,4-Isomeren(II). Dieses Verfahren benötigt jedoch einen weiteren Schritt zur Aufreinigung bei einem Zwischenschritt in der Synthese, was im industriellen Maßstab nicht praktikabel ist. Alternativ dazu beschreibt die WO 2004/076409 (im Folgenden '409-Anmeldung) einen regioselektiven Prozess zur Herstellung von Letrozol, der die Reaktion von 4-Halomethyl-benzonitril mit 4-Amino-1,2,4-triazol, gefolgt von einer Deaminierung und Reaktion mit 4-Fluorbenzonitril beinhaltet. Das Verfahren, das in der '409-Anmeldung beschrieben wird, ist im Allgemeinen im Schema 2 abgebildet. Schema 2

Während der in der '409-Anmeldung beschriebene Prozess die Vermeidung der Bildung des 1,3,4-Isomeren(II) nennt, benötigt dieses Syntheseverfahrens einen zusätzlichen Schritt der Deaminierung mit Natriumnitrit und Salzsäure. Zudem entsteht bei der Reaktion von Natriumnitrit mit Salzsäure salpetrige Säure, die giftig ist und explosionsgefährdende Stoffe erzeugen kann. Daher hat der in der '409-Anmeldung beschriebene Prozess nur begrenztes Potential für industrielle Anwendungen.

Ausgehend von dem im Voranstehenden besagten besteht daher das Bedürfnis für einen verbesserten, industriell anwendbaren Prozess zur Herstellung von hochreinem Letrozol. Die vorliegende Erfindung stellt ein derartiges Verfahren bereit.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol bereit, das die Umsetzung eines aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methan mit Triazol beinhaltet, um Letrozol herzustellen. Das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan kann zur Herstellung von Letrozol bevorzugt eine Abgangsgruppe beinhalten, die von Triazol substituiert wird. Das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan kann z.B. Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan-Derivate (wobei die Abgangsgruppe ein Halogenatom ist) und Sulfonatester von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (wobei die Abgangsgruppe ein Sulfonatester ist) beinhalten.

In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol bereit, bei dem die Reaktion eines Triazols mit einem aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methan der Formel (III):

III wobei X eine Abgangsgruppe ist, umfasst ist. Geeignete Abgangsgruppen können z.B. Halogene und Sulfonatester beinhalten.

Verbindungen der Formel III können ausgehend von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol z.B. über Chlorierung, um Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methanol zu erhalten, oder über Bromierung, um Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan zu erhalten, erhalten werden. Solche Halogenierungsreaktionen können z.B. durch Umsetzung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit einer Säure (z.B. durch Durchblubbern einer gasförmigen Säure oder Zugabe einer flüssigen Säure zum Bis-(4-cyanophenyl)-methanol in einem organischen Lösungsmittel) durchgeführt werden. Das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan kann ohne einen Reinigungsschritt weiter verwendet werden und direkt mit einem Triazol (z.B. Natrium-1,2,4-Triazol oder 1,2,4-Triazol unter basischen Bedingungen) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem organischen Lösungsmittel) zur Reaktion gebracht werden.

Weiterhin stellt vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Reinigung von Letrozol bereit, das bevorzugt die selektive Ausfällung von Letrozol beinhaltet, um zumindest einen Teil der Verunreinigung durch Isoletrozol abzutrennen. In einer Ausführungsform wird das mit der erfindungsgemäßen Synthesemethode hergestellte rohe Letrozol durch selektive Ausfällung aus einem Reaktionsgemisch, enthaltend ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, durch Zugabe eines Gemischs aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zu der Reaktionsmischung und selektiver Ausfällung des Letrozols daraus, erhalten. Alternativ (oder zusätzlich) kann das rohe Letrozol durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Hochreines Letrozol kann daher entsprechend vorliegender Erfindung ohne Säulenchromatographie erhalten werden.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol bereits, das die Reaktion eines aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methan mit einem Triazol zur Herstellung von Letrozol beinhaltet, das ohne Säulenchromatographie gereinigt werden kann. Vorzugsweise umfasst das Bis-(4-cyanophenyl)-methan zur Herstellung von Letrozol eine Abgangsgruppe, die von dem Triazol substituiert wird. Geeignete aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan-Zwischenprodukte können z.B. Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan-Derivate (wobei die Abgangsgruppe ein Halogenatom ist) und Sulfonatester von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (wobei die Abgangsgruppe ein Sulfonatester ist) beinhalten.

In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol bereit, wobei das Verfahren die Reaktion eines Triazols mit einem aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methan der Formel (III):

III wobei X eine Abgangsgruppe ist, zur Herstellung von Letrozol beinhaltet. Geeignete Abgangsgruppen können z.B. Halogene (z.B. Chlorid, Bromid und ähnliche) und Sulfonatester (z.B. Methansulfonat, p-Toluonsulfonat und ähnliche) beinhalten.

Vorzugsweise ist das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan ein halogeniertes Bis-(4-cyanophenyl)-methan.

Solche Verbindungen können z.B. über Halogenierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (z.B. eine Verbindung der Formel III, worin X OH ist) oder eines geeigneten Analogen davon hergestellt werden, um eine Verbindung der Formel III, wobei X ein Halogen ist, zu erhalten. Zum Beispiel kann das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan durch Chlorierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol zur Herstellung von Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan oder durch Bromierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol zur Herstellung von Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan hergestellt werden. Alternativ dazu kann das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan durch Sulfonierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (z.B. durch Reaktion mit einem geeigneten Sulfonylchlorid) hergestellt werden, um eine Verbindung der Formel III, wobei X ein Sulfonatester ist, zu erhalten.

Das erfindungsgemäß verwendete Triazol kann z.B. 1,2,4-Triazol, ein Salz hiervon (z.B. ein Metallsalz des Triazols, wie z.B. 1,2,4-Triazol-Natriumsalz) oder einen Vorläufer von 1,2,4-Triazol, der zur Substitution der Abgangsgruppe geeignet ist, beinhalten.

Das erfindungsgemäß hergestellte Letrozol kann auf einfache Art und Weise ohne die Verwendung von Säulenchromatographie gereinigt werden. Diesbezüglich wurde festgestellt, dass das hauptsächliche Nebenprodukt, das gemäß der Synthesemethode der Erfindung erhalten wird, 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,3,4-triazo-lyl)methyl]-benzonitril (im Folgenden Isoletrozol) ist, das die Strukturformel (IV) besitzt:

Isoletrozol IV

Letrozol und Isoletrozol sind strukturell ähnlich, haben ähnliche physikalische Eigenschaften, z.B. pKa, und sind mit konventionellen Extraktionstechniken nur schwer voneinander zu trennen. Es wurde jedoch gefunden, dass das Letrozol auf einfache Art und Weise vom Isoletrozol durch selektive Ausfällung und/oder Kristallisation des Letrozols getrennt werden kann, was eine einfache Aufreinigung des Letrozols erlaubt.

In einer Ausführungsform wird das Letrozol durch selektive Ausfällung aus einer Reaktionsmischung enthaltend Letrozol gereinigt. In einer weiteren Ausführungsform wird Letrozol durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel und, gegebenenfalls, durch eine oder mehrere weitere Kristallisationen gereinigt.

Somit kann hochreines Letrozol durch Verwendung der Synthesemethode gemäß vorliegender Erfindung erhalten werden. Vorzugsweise weist das erfindungsgemäß hergestellte Letrozol einen Reinheitsgrad von mehr als 95% auf. Besonders bevorzugt weist das erfindungsgemäß hergestellte Letrozol einen Reinheitsgrad von mindestens 98,5%, z.B. mindestens 99,5% oder mindestens 99,7% auf. Alternativ dazu ist es bevorzugt, dass das erfindungsgemäß hergestellte Letrozol einen Isoletrozolgehalt von geringer als 1 Gew.-%, z.B. einen Isoletrozolgehalt von geringer als 0,5 Gew.-%, oder einen Isoletrozolgehalt von geringer als 0,2 Gew.-% beinhaltet.

Die Synthesemethode gemäß vorliegender Erfindung kann z.B. die Schritte enthalten:

• Herstellung eines Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans aus Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (wobei „Halo" sich auf ein Halogenatom bezieht);
• Isolation des Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans;
• Gegebenenfalls Aufreinigung des Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans durch Kristallisation oder Ausfällung;
• Umwandlung des isolierten Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans in Letrozol; und
• Aufreinigung des somit erhaltenen Letrozols durch selektive Ausfällung aus der Reaktionsmischung wie hierin beschrieben (z.B. durch Zugabe eines Gemischs aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel) und/oder durch Kristallisation.

Das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan kann durch jede geeignete Methode hergestellt werden. Vorzugsweise wird, um Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan herzustellen, das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan durch Reaktion von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit einer Säure und gegebenenfalls, durch Isolation des Produkts synthetisiert. Die Säure kann als Gas (z.B. als gasförmige Säure) oder als wässrige Lösung zugegeben werden. Beispielhafte Säuren, die zur Herstellung des Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans verwendet werden können, beinhalten Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Kombinationen daraus. Alternativ dazu kann Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit Schwefelsäure und einem halogenhaltigen Salz (z.B. einem Metallhalogenid) zur Herstellung von Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan zur Reaktion gebracht werden.

Jedes geeignete Lösungsmittel kann zur Reaktion von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit einer Säure zur Herstellung von Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel können z.B. ein oder mehrere Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Ethylbenzol, Xylolen, N,N-Dimethylformamid (DMF) und Kombinationen daraus enthalten. Das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan wird bevorzugt durch Reaktion von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit einer Säure in einem Lösungsmittel, das Toluol enthält, hergestellt. Vorzugsweise wird das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan und Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan.

Somit beinhaltet die erfindungsgemäße Synthesemethode die Halogenierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol zur Herstellung eines Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans, die direkte Umsetzung des Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans mit einem Triazol zur Herstellung von Letrozol und Aufreinigung des Letrozols, wobei das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan vor der Reaktion mit dem Triazol gegebenenfalls isoliert wird. Vorzugsweise wird das Bis-(4-cyanophenyl)-methanol entweder chloriert um Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan zu erhalten, oder bromiert, um Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan zu erhalten, entweder durch Durchblubbern einer gasförmigen Säure oder durch Einbringen einer flüssigen Säure in ein organisches Lösungsmittel. Das so hergestellte Rohprodukt kann in hoher Reinheit und Ausbeute erhalten werden und im Anschluss daran mit einem Triazol, z.B. Natrium-1,2,4-Triazol oder 1,2,4-Triazol unter basischen Bedingungen in zumindest einem organischen Lösungsmittel ohne einen Aufreinigungsschritt zur Herstellung von Letrozol zur Reaktion gebracht werden. Das rohe Letrozol kann wie hier beschrieben ohne Verwendung von Chromatographie aufgereinigt werden, um ein im Wesentlichen reines Produkt zu erhalten.

Vorzugsweise wird das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan über einen Prozess hergestellt, der die Schritte enthält: Reaktion von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit einer Säure, z.B. durch Durchblubbern einer gasförmigen Säure oder durch Einbringen einer flüssigen Säure zu dem Bis-(4-cyanophenyl)-methanol in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Salzes; und Isolation des Produkts Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan aus dem Reaktionsgemisch. Das organische Lösungsmittel, das in dieser Halogenierungsreaktion verwendet wird, wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Ethylbenzol, Xylolen, DMF und ähnlichen, sowie Mischungen hieraus. Weiter bevorzugt beinhaltet das Halogenierungs-Lösungsmittel Toluol. Das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan ist bevorzugt Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan oder Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan. Die Säure ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff und ähnlichen. Das Salz ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zinkchlorid, Natriumbromid, Natriumchlorid und ähnlichen. Ein beispielhaftes Verfahren zur Herstellung des Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans beinhaltet die Reaktion von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure in Toluol und in der Gegenwart von Zinkchlorid, um Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan herzustellen.

Die erfindungsgemäße Synthesemethode zur Herstellung von rohem Letrozol beinhaltet bevorzugt die Reaktion eines Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans mit Triazol, wie z.B. 1,2,4-Triazol oder einem Salz davon, in Gegenwart von zumindest einer Base und zumindest einem organischen Lösungsmittel, sowie der Aufreinigung des rohen Letrozols. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol bereit, bei dem folgenden Schritte beinhaltet sind: Reaktion eines Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans mit Triazol oder Natriumtriazol in zumindest einem organischen Lösungsmittel und in der Gegenwart einer Base, zur Herstellung von rohem Letrozol; Aufreinigung des rohen Letrozols durch selektive Ausfällung aus dem Reaktionsgemisch sowie weitere Aufreinigung des Letrozols durch Kristallisation.

Die Reaktion mit einem Triazol kann in jedem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das z.B. ein oder mehrere Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Ethylbenzol, Xylolen, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Mischungen hieraus beinhalten kann. Weiter bevorzugt ist das Lösungsmittel, das in der Substitutionsreaktion verwendet wird, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluol, DMF und Kombinationen hieraus. Ein beispielhaftes Lösungsmittel kann eine Mischung aus DMF und Toluol, z.B. in einem Verhältnis von ungefähr 2:3 DMF:Toluol (Vol./Vol.) enthalten.

Jede geeignete Base kann bei der Reaktion mit Triazol verwendet werden. Geeignete Basen können z.B. eine oder mehrere Basen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und ähnliche, sowie Kombinationen hieraus beinhalten. Vorzugsweise enthält die Base Kaliumcarbonat.

Das rohe Letrozol kann durch jeden geeigneten Prozess aufgereinigt werden, was besonders bevorzugt die selektive Ausfällung, z.B. in der Gegenwart von zumindest zwei flüssigen Phasen, oder der Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie hierin beschrieben, beinhalten.

Ein beispielhaftes erfindungsgemäßes Verfahren zur Synthese von Letrozol aus Bis-(4-cyanophenyl)-methanol ist im Schema 3 abgebildet. Schema 3

Ein beispielhaftes erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von Letrozol aus Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan ist in Schema 4 dargestellt. Schema 4

Weiterhin gibt vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Reinigung von Letrozol an, das Isoletrozol als Verunreinigung und, gegebenenfalls, eine oder mehrere weitere Verunreinigungen enthält. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Aufreinigung des Letrozols beinhaltet bevorzugt die selektive Ausfällung von Letrozol, um zumindest einen Teil des Isoletrozols und, gegebenenfalls, eine oder mehrere zusätzliche Verunreinigungen daraus abzutrennen. Erfindungsgemäß kann das Letrozol selektiv aus einem Reaktionsgemisch, das bevorzugt ein organisches Lösungsmittel beinhaltet, ausgefällt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur selektiven Ausfällung von Letrozol aus einem Reaktionsgemisch erlaubt die leichte Abtrennung von Letrozol von seinem Isomeren Isoletrozol. Alternativ (oder zusätzlich) kann das Letrozol, z.B. nach Isolation aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel aufgereinigt werden.

Ein beispielhaftes Verfahren zur selektiven Ausfällung von Letrozol beinhaltet:

• Gegebenenfalls die Zugabe einer Säure (z.B. einer organischen Säure) zu einem Reaktionsgemisch enthaltend Letrozol und bevorzugt ein oder mehrere mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel.
• Zugabe von Wasser und zumindest eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch, um ein vielphasiges System, enthaltend zumindest zwei (z.B. unmischbare) flüssige Phasen und zumindest eine feste Phase, wobei die feste Phase Letrozol enthält;
• Erhitzen des Systems und erneute Abkühlung der Mischung, um gereinigtes Letrozol auszufällen; und
• Isolation der Kristalle.

Als weiteres Beispiel kann das erfindungsgemäße Verfahren zur selektiven Ausfällung von Letrozol aus einer Reaktionsmischung die folgenden Schritte enthalten:

• Gegebenenfalls die Zugabe einer organischen Säure zur Reaktionsmischung, enthaltend Letrozol und vorzugsweise eine oder mehrere mit Wasser unmischbare Lösungsmittel;
• Zugabe von Wasser und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels zur Reaktionsmischung nach Abschluss der Reaktion, um eine Suspension zu bilden (ein dreiphasiges System);
• Erhitzen auf erhöhte Temperatur und Wiederabkühlen des Reaktionsgemisches;
• Isolation des resultierenden kristallinen Feststoffes; und
• Waschen und Trocknen des kristallinen Feststoffes, gegebenenfalls unter verringertem Druck.

Erfindungsgemäß kann gegebenenfalls eine Säure (z.B. eine organische Säure) zugegeben werden, um das System zu stabilisieren.

Eine beispielhafte Säure, die dem System erfindungsgemäß zugegeben werden kann, ist Essigsäure.

Entsprechend der Reinigungsmethode der vorliegenden Erfindung kann Letrozol selektiv als Feststoff aus einem vielphasigen System, das vorzugsweise ein Dreiphasensystem ist, enthaltend zwei flüssige und eine feste Phase, ausgefällt (und gesammelt) werden, wobei die feste Phase Letrozol enthält. Ein derartiges vielphasiges System kann z.B. ein mit Wasser nicht-mischbares Lösungsmittel, ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel und Wasser enthalten, das, zusammen mit dem Letrozol, ein Dreiphasensystem bildet, welches eine Suspension einer festen Tetrazolphase und zwei flüssigen Phasen beinhaltet.

Vorzugsweise ist das vielphasige System ein Dreiphasensystem, welches ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, in dem Isoletrozol löslich ist, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, in dem andere Verunreinigungen (z.B. Edukte, wie z.B. Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan oder Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan) löslich sind und eine feste, Letrozol beinhaltende Phase, enthält, wobei Letrozol in der mit Wasser mischbaren und der mit Wasser unmischbaren Lösungsmittelphase unlöslich ist.

Erfindungsgemäß kann jedes mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel zur selektiven Ausfällung von Letrozol verwendet werden. Geeignete mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel können, z.B. ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Ethylbenzol, Xylolen und dergleichen sowie Mischungen daraus bestehen. Bevorzugt beinhaltet das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Toluol.

Jedes geeignete mit Wasser mischbare Lösungsmittel kann zur selektiven erfindungsgemäßen Ausfällung von Letrozol verwendet werden. Geeignete mit Wasser mischbare Lösungsmittel können z.B. eines oder mehrere Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dergleichen sowie Kombinationen daraus beinhalten. Vorzugsweise beinhaltet das mit Wasser mischbare Lösungsmittel DMF.

Zum Beispiel kann das Letrozol selektiv aus einem Reaktionsgemisch, z.B. einem Reaktionsgemisch, das entsprechend der erfindungsgemäßen Synthesemethode erhalten wurde, durch selektive Ausfällung des Letrozols aus einem Lösungsmittelsystem enthaltend DMF, Toluol und Wasser in einem Verhältnis von ungefähr 1:1:1 (Vol./Vol./Vol.) DMF:Toluol:Wasser bis ungefähr 1:1:2 (Vol./Vol./Vol.) DMF:Toluol:Wasser, z.B. ungefähr 1:1:1,6 (Vol./Vol./Vol.) DMF:Toluol:Wasser. Das Lösungsmittelsystem, aus dem das Letrozol selektiv ausgefällt wird, kann z.B. durch Zugabe eines oder mehrerer Lösungsmittel in ein Reaktionsgemisch, das bevorzugt ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel enthält, erhalten werden, um ein Lösungsmittelsystem, enthaltend zwei flüssige Phasen, in denen Letrozol in Form einer separaten (dritten) festen Phase vorliegen kann, erhalten wird. Somit kann durch Zugabe einer passenden Menge Wasser und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels zu einem Reaktionsgemisch (das bereits ein mit nicht mischbares Lö sungsmittel und ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthält) nach Abschluss der Reaktion gereinigtes Letrozol bequem und leicht durch selektive Ausfällung erhalten werden.

Zum Beispiel können DMF und Wasser zu einem Reaktionsgemisch, enthaltend DMF, Toluol oder eine Kombination daraus, zugegeben werden, um ein Lösungsmittelsystem mit einem gewünschten Verhältnis der Lösungsmittel (z.B. ungefähr 1:1:1,6 (Vol./Vol./Vol.) DMF:Toluol:Wasser) zu erhalten, aus dem das Letrozol selektiv ausgefällt werden kann. Als weiteres Beispiel kann Letrozol selektiv aus einem Reaktionsgemisch, z.B. hergestellt durch Umsetzung von Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan oder Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan, mit 1,2,4-Triazol oder dessen Natriumsalz in einer Mischung von Toluol, z.B. von ungefähr 1:9 (Vol./Vol.) DMF:Toluol (z.B. enthaltend ungefähr 10% und ungefähr 90% Toluol bis ungefähr 2:3 (Vol./Vol.) DMF:Toluol (z.B. enthaltend ungefähr 40% DMF und ungefähr 60% Toluol), durch Zugabe geeigneter Mengen an Wasser und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ausgefällt werden, wobei das Letrozol aus dem resultierenden System erfindungsgemäß ausgefällt wird.

Bevorzugt enthält das Lösungsmittel, das in der Reaktion (aus der Letrozol selektiv ausgefällt wird) verwendet wird, ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, das bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO). Weiter bevorzugt wird erfindungsgemäß DMF als das mit Wasser mischbare Lösungsmittel in der Reaktion, aus der Letrozol selektiv ausgefällt wird, eingesetzt.

Das Letrozol kann in Form von Kristallen, die z.B. durch Filtration isoliert werden können, ausgefällt werden. Falls gewünscht, können die Kristalle weiter mit einem geeigneten Lösungsmittel, das beispielsweise ein oder mehrere Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methanol, Wasser, N,N-Dimethylformamid (DMF), Toluol und Kombinationen hieraus enthalten kann. Bevorzugt beinhaltet das zum Waschen der Letrozolkristalle verwendete Lösungsmittel Wasser.

Das vielphasige System, aus dem das Letrozol selektiv ausgefällt wird, kann auf eine beliebige geeignete Temperatur erhitzt werden. In einer Ausführungsform wird das System auf eine Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 60°C, z.B. ungefähr 30°C, erwärmt. Zum Beispiel kann Letrozol selektiv durch Erwärmen einer Suspension von Letrozol in einem dreiphasigen System (eine feste Letrozol-Phase und zwei flüssige Phasen) auf ungefähr 25°C bis ungefähr 60°C, bevorzugt auf ungefähr 30°C) und im Anschluss einer Abkühlung der Suspension, bevorzugt auf Raumtemperatur, ausgefällt werden.

In einer weiteren Ausführungsform wird das Letrozol durch Mischen von Isoletrozol-haltigem und eine oder mehrere weitere Verunreinigungen enthaltenden Letrozol in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen um Letrozol zu lösen; Abkühlung zur Ausfällung der Kristalle aus dem gereinigten Letrozol; Isolation der Kristalle; gegebenenfalls Waschen der Kristalle und, gegebenenfalls Rekristallisierung zur weiteren Aufreinigung des Letrozols, aufgereinigt. Geeignete organische Lösungsmittel zur Kristallisation des Letrozols sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohl, n-Butanol, sec-Butanol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, Diisopropylether, Methyltert-butylether, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylpropylketon, Methylisobutylketon, und dergleichen sowie Kombinationen hieraus. Bevorzugt ist das Lösungsmittel zur Kristallisation des Letrozols ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylacetat, Isopropylacetat, Methylisobutylketon, Diisopropylether und Kombinationen hieraus.

Erfindungsgemäß kann hochreines Letrozol dadurch erhalten werden, dass Letrozol einer oder mehreren (z.B. aufeinander folgenden) Kristallisationen unterzogen wird. Zum Beispiel kann hochreines Letrozol dadurch erhalten werden, dass das selektiv ausgefällte Produkt zwei aufeinander folgende Kristallisationen aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel unterzogen wird. Als weiteres Beispiel kann ein hochreines Letrozol durch einen Prozess erhalten werden, der folgende Schritte umfasst: Mischen des rohen Letrozols mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel; gegebenenfalls Erwärmen auf eine erhöhte Temperatur zur Lösung des rohen Letrozols; schrittweise Abkühlung zur Produktion von Letrozol-Kristallen; Abfiltration der Kristalle, Waschen der Kristalle mit einem organischen Lösungsmittel; und, gegebenenfalls, Rekristallisation der Letrozol-Kristalle aus einem organischen Lösungsmittel.

Die vorliegende Erfindung stellt eine schnelle und einfache Methode mit hoher Ausbeute zur Aufreinigung von Letrozol unter milden Bedingungen bereit, mit der effektiv Isoletrozol und weitere Verunreinigungen, die während der Synthese von Letrozol anfallen kön nen, abgetrennt werden können. Der erfindungsgemäße Reinigungsprozess kann im industriellen Maßstab angewandt werden und vermeidet Nachteile, mit denen kommerzielle Prozesse behaftet sind, wie z.B. Säulenchromatographie. Erfindungsgemäß kann im Wesentlichen reines Letrozol erhalten werden, z.B. Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mehr als 95% gemäß HPLC (z.B. Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 98,5%, Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 99,5% gemäß HPLC, Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 99,7% gemäß HPLC und ähnliche Reinheitsgrade) und/oder Letrozol enthaltend Isoletrozol mit weniger als 1 Gew.-% (z.B. Letrozol enthaltend Isoletrozol mit weniger als 0,5 Gew.-%, Letrozol enthaltend Isoletrozol mit weniger als 0,2 Gew.-% u.ä.). Ebenso stellt vorliegende Erfindung hochreines Letrozol bereit, das z.B. (i) Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 98,5% (z.B. Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 99,5% gemäß HPLC, Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 99,7% gemäß HPLC u. Ä.), (ii) Letrozol enthaltend Isoletrozol mit weniger als 1 Gew.-% (z.B. Letrozol enthaltend Isoletrozol mit weniger als 0,5 Gew.-%, Letrozol enthaltend Isoletrozol mit weniger als 0,2 Gew.-% und ähnliches) und (iii) Kombinationen daraus, z.B. Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 98,5% (z.B. mit mindestens 99,5%, zumindest 99,7% und ähnliches) gemäß HPLC und mit einem Isoletrozolgehalt von weniger als 1 Gew.-% (Isoletrozolgehalt weniger als 0,5 Gew.-%, Isoletrozolgehalt weniger als 0,2 Gew.-% u. Ä.) enthalten kann.

Der erfindungsgemäße selektive Präzipitations-Prozess ist einfach und unkompliziert und kann bequem ausgeführt werden, z.B. durch Zugabe von Wasser und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels zu einem Reakti onsgemisch, das bereits ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder eine Mischung hieraus enthält. Der selektive Präzipitations-Prozess der vorliegenden Erfindung ist insbesondere vorteilhaft, da keine Notwendigkeit besteht, das Lösungsmittelgemisch zu verdampfen, um das Produkt (z.B. in im Wesentlichen reiner Form) aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Weiterhin ist es nicht nötig, Salze, wie z.B. überschüssiges Kaliumcarbonat aus dem Reaktionsgemisch vor dem selektiven Präzipitations-Prozess abzufiltrieren, da der selektive Präzipitations-Prozess selbst solche Salze vom Produkt abtrennen kann. Daher kann der selektive Präzipitations-Prozess gemäß der vorliegenden Erfindung substantielle Kosten-Einsparungen bedingen, z.B. in Form von Zeit und Energie, insbesondere wenn er auf kommerzieller Skala ausgeführt wird.

Die vorliegenden Beispiele werden die Erfindung weiter erläutern, sind jedoch in keiner Weise so zu verstehen, dass die Erfindung auf das dort ausgestellte Ausmaß beschränkt ist.
Beispiel 1
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan.
In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem Wasserabscheider versehen ist, sowie einen mechanischen Rührer und einen Stickstoffeinlass aufweist, wurden Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (60 g, 0,256 Mol) und Toluol (360 ml) eingefüllt und das Reaktionsgemisch auf 60°C erwärmt. HBr (48%, 54 ml, 1.8 Äq.) wurden in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch für zwei Stunden am Reflux erhitzt, wobei Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C abgekühlt, Wasser (250 ml) zugegeben und für weitere 5 Minuten gerührt. Die resultierenden zwei Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase mit Toluol (50 ml) gewaschen und die organischen Phasen vereinigt, mit einer wässrigen 5-%igen Kaliumcarbonat (200 ml)-Lösung gewaschen und im Anschluss daran mit Wasser (250 ml). Das Toluol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert (ungefähr 290 ml) und die Lösung auf 40°C abgekühlt. Nach Zugabe von Hexan (240 ml) wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und für weitere 18 Stunden gerührt. Das feste Rohprodukt wurde durch Filtration (70,3 g) in 92%-iger Ausbeute und einer Reinheit von 99% (gemäß HPLC) erhalten.
Beispiel 2
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol aus Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan.
In einen Rundkolben mit einem Thermometer, mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinlass wurden Triazol (29 g, 0,42 Mol) und Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan (50 g, 0,168 Mol) eingebracht. DMF (200 ml) und Toluol (300 ml) wurden zugegeben und die Temperatur auf 60°C erhöht. Kaliumcarbonat wurde zugegeben (23,2 g, 0,167 Mol) und die Temperatur in einer Stickstoff-Atmosphäre weiter auf 80°C erhöht und bei dieser Temperatur über 1,5 Stunden gerührt. Der Reaktionsfortschritt wurde mit HPLC untersucht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Essigsäure (20 ml) zugegeben.
DMF (100 ml) und Wasser (490 ml) wurden dem Reaktionsgemisch bis zum Erhalt einer Suspension (zwei flüssige und eine feste Phase) zugegeben. Nach Erwärmen der Suspension auf 30°C wurde das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde mit Wasser (150 ml) gewaschen und bei 70°C unter vermindertem Druck getrocknet, um rohes, trockenes Letrozol (33,8 g, 70,5%, mit einer Reinheit von 96% gemäß HPLC, enthaltend 3,5% Isoletrozol) zu erhalten.
Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt ein Verfahren zur Herstellung Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan.
Ein Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffeinlass und einem Rückflusskühler wurde mit Toluol (240 ml) und Zinkchlorid (34 g, 2 Äq.) befüllt. Die Mischung wurde bei 40°C gerührt, während HCl (37%, 60 ml, 5,64 Äq.) in einer Portion zugegeben wurden, gefolgt von der Zugabe von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol (30 g, 0,128 Mol). Das Reaktionsgemisch wurde über 4 Stunden auf 65°C erhitzt. Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser zugegeben (60 ml) und für weitere 5 Minuten gerührt. Die zwei Lagen wurden getrennt, die organische Phase mit einer wässrigen Lösung von 2,5%-igem Natriumcarbonat (120 ml) gewaschen und im Anschluss mit Wasser (60 ml). Toluol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert (ungefähr 180 ml) und die Lösung auf 40°C abgekühlt. Hexan wurde zugegeben (120 ml) und die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und für weitere 0,5 Stunden gerührt. Im Anschluss wurde das Gemisch auf 5°C gekühlt und für weitere 3 Stunden gerührt. Das feste Rohprodukt wurde durch Filtration (27,4 g) in 85%-iger Ausbeute bei einer Reinheit von 98% (gemäß HPLC) erhalten.
Beispiel 4
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Letrozol aus Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan.
Ein Rundkolben mit Thermometer, mechanischem Rührer und Stickstoffeinlass wurde mit Triazol (17,4 g, 0,252 Mol, 1,5 Äq.) und Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan (42.2 g, 0,168 Mol) und anschließend mit DMF (130 ml) und Toluol (300 ml) gefüllt. Die Temperatur wurde auf 60°C erhöht, Kaliumcarbonat zugegeben (23,2 g, 0,167 Mol) und die Temperatur weiter auf 80°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre erhöht; die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 4 Stunden gerührt. Der Reaktionsfortschritt wurde mit HPLC überprüft. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Essigsäure (20 ml) zugegeben.
DMF (100 ml) und Wasser (490 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um eine Suspension zu bilden (zwei flüssige und eine feste Phase). Nach Erwärmen der Suspension auf 30°C wurde das resultierende Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der resultierende kristalline Feststoff wurde mit Wasser (150 ml) gewaschen und bei 70°C unter vermindertem Druck getrocknet, um rohes, trockenes Letrozol (35,7 g, 74,4%) zu erhalten.
Beispiel 5
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Reinigung von Letrozol durch Kristallisation aus Methanol.
Ein Rundkolben wurde mit Letrozol (4,8 g) befüllt und Methanol (ungefähr 48 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf ungefähr 60°C bis zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt. Die Lösung wurde schrittweise über einen Zeitraum von ungefähr 1 Stunde auf Raumtemperatur abgekühlt. Im Anschluss daran wurde die Lösung auf ungefähr 2 bis 5°C für ungefähr 20 Minuten abgekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit kaltem Methanol (60 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden unter Vakuum getrocknet, um kristallines Letrozol (4,18 g, 87%) mit einer Reinheit von 99,4% (enthaltend 0,5% Isoletrozol) zu erhalten. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, um Letrozol mit einer Reinheit von 99,8% (enthaltend 0,1% Isoletrozol) zu erhalten.
Beispiel 6
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Reinigung von Letrozol durch Kristallisation aus spezifischen Lösungsmitteln.
Ein typisches experimentelles Verfahren wird im Folgenden beschrieben. Ein kleiner Kolben wurde mit Letrozol (0,47 g) gefüllt und ein Solvenz (ungefähr 7,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bis zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt. Die Mischung wurde schrittweise auf Raumtemperatur abgekühlt. Im Anschluss daran wurde die Lösung auf ungefähr 2 bis 5°C abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und eine Probe des kristallinen Letrozols in Acetonitril gelöst und mit HPLC analysiert. Die Reinheitsprofile von Letrozol, die durch Kristallisation des ausgefallenen Produktes aus verschiedenen Lösungsmitteln erhalten werden konnten, sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1
Alle Referenzen, einschließlich Publikationen, Patentanmeldungen und Patente, die hier zitiert sind, werden hiermit durch Querverweis im gleichen Ausmaß aufgenommen, als wenn jede Referenz einzeln und speziell durch Referenz als mit eingeschlossen angegeben und in ihrer Gesamtheit dargelegt worden wäre.
Der Gebrauch der Begriffe „ein/eine" und „der/die/das" und ähnliche Bezugswörter in Zusammenhang mit der Beschreibung der Erfindung (insbesondere in Zusammenhang der folgenden Ansprüche) sind so zu verstehen, dass sie sowohl Singular als auch Plural abdecken, es sei denn, es wird hier anders angegeben oder dem durch Kontext klar widersprochen. Die Begriffe „umfassen", „haben", „beinhalten" und „enthal ten" sind als offene Begriffe (d.h. „enthaltend aber nicht beschränkt auf") zu verstehen, es sei denn es wird anders angegeben. Die Angabe eines Bereichs von Werten wird hier lediglich als Kurzangabe der Bezugnahme eines jeden einzelnen Wertes, der innerhalb des Bereichs liegt, verstanden, es sei denn es wird hier anders angegeben; jeder einzelne Wert wird in die Beschreibung so eingeschlossen, als ob er individuell genannt worden wäre. Jede Methode, die hier beschrieben wurde, kann in jeder geeigneten Art und Weise ausgeführt werden, es sei denn, es wird hier anders angegeben oder auf andere Art und Weise klar durch den Kontext anders zum Ausdruck gebracht. Der Gebrauch aller Beispiele oder exemplarischer Ausdrucksweise (z.B. „wie") ist lediglich dazu gedacht, die Erfindung besser zu erläutern und stellt keine Einschränkung des Ausmaßes der Erfindung dar, es sei denn, es wird anders dargestellt. Kein Ausdruck in der Beschreibung sollte so verstanden werden, als ob irgendein nicht beanspruchtes Element als essentiell zur Ausführung der Erfindung nötig sei.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden hier beschrieben, einschließlich der besten Art und Weise zur Ausführung der Erfindung, wie sie den Erfindern bekannt ist. Variationen dieser bevorzugten Ausführungsformen können für den Fachmann beim Lesen der voranstehenden Beschreibung ersichtlich sein. Die Erfinder gehen davon aus, dass der Fachmann solche Variationen als adäquat einsetzt. Weiterhin gehen die Erfinder davon aus, dass die Erfindung auch auf andere Art und Weise als im Speziellen hier beschrieben ausgeführt werden kann. Somit beinhaltet diese Erfindung alle Modifikationen und Äquivalente des in den Ansprüchen zitierten Sachverhalts. Darüber hinaus ist jede Kombination der oben beschriebenen Elemente in allen möglichen Abwandlungen mit in die Erfindung eingeschlossen, es sei denn, es wird explizit ausgeschlossen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Letrozol, umfassend die Reaktion eines aktivierten Bis-(4-cyanophenyl)-methans mit einem Triazol, um Letrozol herzustellen und, gegebenenfalls, Reinigung des Letrozols, wobei das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan eine Abgangsgruppe enthält, die von dem Triazol zum Erhalt von Letrozol ersetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan ein Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das aktivierte Bis-(4-cyanophenyl)-methan eine Verbindung der Formel (III) ist:
III, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenen und Sulfonatestern.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei X ein Chloratom oder ein Bromatom ist.
Verfahren nach Anspruch 3, umfassend die Chlorierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, wobei X ein Chloratom ist.
Verfahren nach Anspruch 3, umfassend die Bromierung von Bis-(4-cyanophenyl)-methanol, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, worin X ein Bromatom ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Triazol 1,2,4-Triazol oder ein Salz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass weiterhin das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Bis-(4-cyanophenyl)-methanol mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird und gegebenenfalls das Produkt isoliert wird, um das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor-bis-(4-cyanophenyl)-methan und Brom-bis-(4-cyanophenyl)-methan.
Verfahren nach Anspruch 2, umfassend die folgenden Schritte: Reaktion des Halo-bis-(4-cyanophenyl)-methans mit einem Triazol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2,4-Triazol und dessen Salzen in der Gegenwart mindestens einer Base und mindestens eines organischen Lösungsmittels um rohes Letrozol zu erhalten; und Reinigung des rohen Letrozols.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das rohe Letrozol durch selektive Präzipitation gereinigt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Präzipitation in der Gegenwart von mindestens zwei flüssigen Phasen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Letrozol durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel gereinigt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Mischungen hieraus.
Verfahren zur Reinigung von Letrozol enthaltend Isoletrozol und gegebenenfalls, eine oder mehrere zusätzliche Verunreinigungen, wobei das Ausfällen von Letrozol zur Entfernung zumindest eines Teils des Isoletrozols davon enthalten ist.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Letrozol selektiv aus einem Reaktionsgemisch enthaltend ein oder mehrere organische Lösungsmittel ausgefällt wird.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Letrozol durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel gereinigt wird.
Verfahren nach Anspruch 17, umfassend die folgenden Schritte: gegebenenfalls Zugabe einer organischen Säure zum Reaktionsgemisch; Zugabe von Wasser und zumindest eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch, um ein System enthaltend zumindest zwei flüssige Phasen und zumindest eine feste Phase, wobei die feste Phase Letrozol enthält, zu erhalten; Erhitzen des Systems und Abkühlen der Mischung, um Letrozol selektiv auszufällen; Isolation des Letrozols; und gegebenenfalls Unterwerfung des Letrozols einer oder mehrerer Kristallisationen.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Kombinationen hieraus.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch DMF und Toluol beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen ungefähr 25°C und ungefähr 60°C erhitzt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Letrozol einer oder mehrerer Kristallisationen aus einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylacetat, Isopropylacetat, Methylisobutylketon, Diisopropylether und Kombinationen hieraus, unter zogen wird.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das gereinigte Letrozol einen Reinheitsgrad von mindestens 98,5% aufweist.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das gereinigte Letrozol weniger als 1 Gew.-% Isoletrozol enthält.
Letrozol mit einem Reinheitsgrad von mindestens 98,5% gemäß HPLC.
Letrozol enthaltend weniger als 1 Gew.-% Isoletrozol.