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Verfahren zur Herstellung von m-Oxyanilinverbindungen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen m-Oxyanilinverbindungen der allgemeinen
Formel
in welcher R eine Benzylgruppe oder einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoffrest,
R1 und R2 Wasserstoff oder einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoffrest, B eine quaternisierte,
gegebenenfalls in p-Stellung mit einem elektronegativen Substituenten substituierte
Benzylaminogruppe oder einen eine solche tragenden Alkylrest bedeuten. Diese Verbindungen
besitzen ausgesprochene anthehnintische und protozoocide Eigenschaften und lassen
sich deshalb als Mittel zur Bekämpfung von Wurmkrankheiten verwenden, insbesondere
solcher, die durch Oxyuridae und Coccidia verursacht werden.
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Das neue erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel
worin R, R1 und R2 dasselbe wie oben und A eine
sekundäre Aminogruppe
oder einen eine solche tragenden Alkylrest bedeuten; mit einem Benzylester oder
einem in p-Stellung mit einem elektronegativen Substituenten substituierten Benzylester
quaternisiert. Als Quaternisierungsmittel werden vorzugsweise Ester von Benzylalkohol
oder eines p-substituierten Benzylalkohols mit starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, angewendet.
Geeignete Substituenten in der Benzylgruppe des Quaternisierungsmittels sind elektronegative
Substituenten, wie Chlor, die Nitrogruppe, die Acetylgruppe und ähnliche Alkanoylreste,
die Gruppe C H3 S O, und andere.
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Einige der als Ausgangsmaterial verwendeten tertiären Amine sind neu.
Sie können z. B. so hergestellt werden, daß ein m-Aminophenyläther, wie beispielsweise
m-Allyloxyanilin, mit einem a-Halogenacylhalogenid, z. B. Bromacetylbromid oder
Chloracetylchlorid, oder mit einem a-halogenierten Säureanhydrid, beispielsweise
Chloressigsäureanhydrid,umgesetzt und das gebildete substituierte Anilid mit einem
sekundären Amin, z. B. Diäthylamin, behandelt wird.
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Beispiel i < (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
579 Natriummethylat werden einer Lösung von 139 g rohem m-Nitrophenol in
21 Äthanol zugesetzt. Die entstandene Mischung wird während io Minuten gerührt,
dann werden 139 g Allylbromid zugegeben und das Ganze während 8 Stunden am Rückflußkühler
gerührt und gekocht. 1 1 Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand gekühlt
und mittels Kieselerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen und
das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation vom Filtrat entfernt. Das als Rückstand
erhaltene m-Allyloxynitrobenzol wird ohne jede Reinigung weiterbehandelt.
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Eine Aufschlämmung von 300 g Eisenspänen in 21 Wasser und
30 ccm Eisessig wird während 30 Minuten gerührt und am Rückflußkühler
gekocht. Die Temperatur wird auf g5° sinken gelassen, und das in ioo ccm Äthanol
gelöste rohe m-Allyloxynitrobenzol wird so zugegeben, daß ein gelinder Rückfluß
ohne äußere Erhitzung gewährleistet ist. 2o Minuten werden für diese Zugabe benötigt.
Die Reaktionsmischung wird während 75 Minuten gerührt und am Rückflußkühler gekocht.
Die Temperatur wird auf 85° sinken gelassen, und 15o g Natriumcarbonat werden (am
Anfang vorsichtig) zugegeben. Die Temperatur wird nachher auf 7o° fallengelassen
und 11 Benzol zugefügt. Nach 5minutigem Rühren wird die Lösung durch Kieselerde
filtriert. Der Eisenschlamm wird mit 500 ccm Benzol gewaschen und das Filtrat
in seine zwei Phasen aufgetrennt. Die wässerige Schicht wird mit 5oo ccm Benzol
extrahiert, und die vereinigten Benzolschichten werden durch Schnelldestillation
eingeengt. Das rückständige Öl wird im Vakuum durch eine 15,2-cm-Vigreaux-Kolonne
destilliert und ergibt reines m-Allyloxyanilin vom Siedepunkt 95 bis g8°/o,og
mm.
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Einer gerührten eiskalten Mischung aus 99,5 g m-Allyloxyanilin,
Zoo ccm Äther und 500 ccm Wasser, enthaltend eine Spur Ph nolphthalein; werden
gleichzeitig eine Lösung von 138 g Bromacetylbromid in 250 ccm Äther und
345 ccm 2 n-Natriumhydroxydlösungzugegeben. Die Zugabe der Reagentien benötigt 40
Minuten, und die relativen Zugaben werden kontrolliert, um die Reaktionsmischung
leicht alkalisch zu halten, was durch eine konstante Phenolphthaleinrotfärbirng
ersichtlich ist. Die Mischung wird während weiteren 30 Minuten gerührt, die
Phenolphthaleinfärbung durch Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure entfernt und
die Ätherschicht abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit i5o ccm Äther extrahiert,
die Ätherextrakte werden vereinigt und während 2o Stunden in den Kühlschrank gestellt.
Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 77 bis 7g°. Das Filtrat wird auf 175 ccm eingeengt
und im Kühlschrank während 5 Stunden aufbewahrt. Eine zweite Kristallausbeute vom
Schmelzpunkt 77 bis 7g° wird abgetrennt, das Filtrat auf 75 ccm eingeengt und während
2o Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Eine dritte Kristallausbeute hat den gleichen
Schmelzpunkt und wird mit den Kristallen der obigen Ausbeute vereinigt. Das dreimal
aus Methanol umkristallisierte analysenreine Muster von a-Brom-m-allyloxyacetanilid
schmilzt bei 78 bis 8o°.
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In einem Bombenrohr wird eine Mischung aus 6 g a-Brom-m-allyloxyacetanilid,
6o ccm Äthanol, io ccm Diäthylamin und 3 g Kaliumcarbonat während 2o Stunden auf
85° erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in
einer Mischung aus i25 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natriumhydroxydlösung
verteilt. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand besteht aus m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin.
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Das rohe m-AllyloxyphenyIcarbamylmethyl-diäthylamin wird in 6o ccm
Aceton gelöst, 5,2 g p-Nitrobenzylbromid werden zugegeben, und die Lösung wird während
24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt,
und der feste Rückstand wird aus ioo ccm Äthanol umkristallisiert. Das weiße kristalline
Produkt schmilzt bei 164 bis 166°. Das erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
ist analytisch rein.
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Beispiel 2 (m Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-chlorid
Nach den Angaben von Beispiel i hergestelltes rohes m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin
wird in 5o ccm Aceton gelöst, 5,49 p-Chlorbenzylchlorid werden zugegeben, und die
Lösung wird während 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wird auf ein
Volumen von 35 ccm eingeengt, Äther wird bis zur leichten Trübung zugegeben, und
nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank erhält man ein kristallines Produkt vom
Schmelzpunkt zog bis 112°. Durch Enfernung des Lösungsmittels aus der Mutterlauge
und Wiederholung des Kristallisationsprozesses erhält man eine weitere Ausbeute
vorn Schmelzpunkt iog bis ii2°. Das rohe Produkt wird aus einer Mischung aus 4o
ccmAceton und 4o ccm Ätherumkristallisiert und ergibt analytisch reines (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl
)
- diäthyl- (p - chlorbenzyl)- ammonium-chlorid vom Schmelzpunkt 117 bis 118° (unter
Zersetzung). Beispiel 3 (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl)-diäthyl-(p-acetylbenzyl)-ammonium-bromid
Rohes m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin, hergestellt gemäß Beispiel 1,
wird in 5o ccm Aceton gelöst, 6,3 g p-Acetylbenzylbromid werden zugegeben, und die
Lösung wird während 2o Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in 35 ccm warmem Äthanol gelöst. Äther
wird bis zur leichten Trübung zugegeben, und nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank
erhält man ein kristallines Produkt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Alkohol
und Äther schmilzt das analytisch reine Muster von (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-
(p-acetylbenzyl)-ammonium-bromid bei 131 bis 133° (unter Zersetzung).
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Beispiel 4 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylbenzylammonium-bromid
Rohes m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin, hergestellt gemäß Beispiel 1,
-wird in 5o ccm Aceton gelöst, 3,66 g Benzylbromid werden zugegeben, und die Lösung
wird während 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt, der ölige Rückstand in 25 ccm Methyläthylketon gelöst, mit aktiver Tierkohle
behandelt, und durch. Zugabe von 30 ccm Äther wird das Filtrat getrübt. Nach
Stehen an einem kühlen Ort erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt
104 bis 107°. Dieses Produkt wird aus einer Mischung aus 17 ccm Methyläthylketon
und 15 ccm Äther umkristallisiert und ergibt reines (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylbenzylammonium-bromid
vom Schmelzpunkt 1o8 bis 11o°.
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Beispiel 5 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylbenzylammonium-bromid
Zu einer gerührten eiskalten Mischung aus 1949 m-Allyloxyanilin, hergestellt nach
Beispiel 1, 300 ccm Äther und looo ccm Wasser, das eine Spur Phenolphthalein
enthält, wird gleichzeitig eine Lösung von 147,2 g Chloracetylchlorid in
300 ccm Äther und 654 ccm 2 n-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Zugabe benötigt
30 Minuten, und die relativen Zugaben werden kontrolliert, um die Reaktionsmischung
leicht alkalisch zu halten, was durch eine konstante Phenolphthaleinrotfärbung angezeigt
wird. Die Mischung wird noch weitere 30 Minuten weitergerührt, während welcher
Zeit sich das Produkt als eine weiße Kristallmasse abscheidet. Die Masse -wird abfiltriert,
mit 500 ccm Wasser gewaschen und flüchtig getrocknet. Das noch feuchte Produkt
wird aus einer Mischung aus 66o ccm Äthanol und 22o ccm Wasser umkristallisiert.
Das erhaltene a-Chlor-m-allyloxyacetanilid schmilzt bei go bis g2°. Eine Mischung
aus Zoo g a-Chlor-m-allyloxyacetanilid, looo ccm Äthanol, 150 g Di-n-propylamin
und 6o g Kaliumcarbonat wird gerührt und am Rückflußkühler während 22 Stunden gekocht.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilhert und der Rückstand in einer Mischung
aus 500 ccm Wasser, 8o ccm 4 n-Natriumhydroxydlösung und 400 ccm Äther verteilt.
Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand ist rohes (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
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Eine Lösung von 11,75 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin
und 7 g Benzylbromid in 50 ccm Aceton wird während 40 Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der mit Äther behandelte Rückstand
aus einer Mischung aus 6o ccm Methyläthylketon und 50 ccm Äther kristallisiert.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methyläthylketon und Äther
erhält man (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylbenzylamrnonium-bromidhemihydrat
vom Schmelzpunkt 103 bis 1o5°.
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Beispiel 6 i-(m-Allyloxyphenylcarbamyhuethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-morpholinium-bromid
Eine gemäß Beispiel s hergestellte Mischung aus 6 g a-Brom-m-allyloxyacetanilid,
6o ccm Äthanol, 1o ccm Morphohn und 39 Kaliumcarbonat wird in einem Bombenrohr
während 2o Stunden auf 85° erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und
der Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, Zoo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natriumhydroxydlösung
verteilt. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Es wird ein Rückstand von m-Allyloxyphenylcarba.mylmethyl-morpholin erhalten.
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Das rohe m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-morpholin wird in 5o ccmAceton
gelöst, mit 4,7 g p-Nitrobenzylbromid versetzt, worauf die Lösung während 24 Stunden
zum Sieden unter Rückfluß erhitzt wird. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum
und kristallisiert den festen Rückstand in einer Mischung aus 155 ccm Äthanol und
3 ccm Wasser um. Das weiße kristallisierte 1-(m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl) -
1 - (4 - nitrobenzyl) - morpholinium - bromid schmilzt bei 127 bis 13o° unter Zersetzung.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus .wässerigem Alkohol steigt der Schmelzpunkt
auf 13o bis 13z° unter Zersetzung.
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Beispiel 7 1-(m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-1-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid
Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 6 Piperidin an Stelle von Morpholin in der
Herstellung des tertiären Aminzwischenproduktes verwendet, gelangt man zum 1- (m
- Allyloxyphenylcarbamylmethyl) -1-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid vom Schmelzpunkt
115 bis 116°.
Beispiel 8 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dimethyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
Gemäß dem in Beispiel i beschriebenen Verfahren stellt man rohes (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dimethylämin
durch Umsetzung von a - Bromm-allyl-oxyacetanilid mit Dimethylamin her. Das rohe
(m - Allyloxyphenylcarbamyhnethyl) - dimethylamin wird in 50 ccm Aceton gelöst,
4,8 g p-Nitrobenzylbromid werden zugesetzt, und die Lösung wird während 6o Stunden
zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf
25' ab und setzt Äther zu, bis sie trübe wird. Beim Stehen bei Raumtemperatur
während 16 Stunden scheidet sich das Produkt in Form einer weißen kristallisierten
Masse ab. Das so erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dimethyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
wird dreimal-in einer Mischung aus Aceton und Äther kristallisiert und schmilzt
dann bei 146 -bis i48°, Beispiel g [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
Eine eiskalte gerührte Mischung aus 23,99 nach Beispiel i hergestelltem m-Allyloxyanilin,
75 ccm Äther und 15o ccm Wasser, dem eine Spur Phenolphthalein zugefügt worden ist,
wird gleichzeitig mit einer Lösung von 27,3g a-Brompropionylchlorid in ioo ccm Äther
und 8o ccm 2 n-Natronlauge versetzt. Der Zusatz der zwei genannten Lösungen soll
binnen 2o Minuten je mit solcher Geschwindigkeit erfolgen, daß die Reaktionsmischung
ständig leicht alkalisch bleibt, was an einer Rosafärbung erkannt werden kann. Man
rührt noch weitere 30 Minuten, setzt einige Tropfen Essigsäure zu, um die
Phenolphthalein-Färbung zum Verschwinden zu bringen und trennt die Ätherschicht
ab. Man extrahiert die wässerige Schicht mit ioo ccm Äther, trocknet die vereinigten
Ätherextrakte über Magnesiumsulfat, filtriert vom Trocknungsmittel ab und versetzt
das klare Filtrat mit ioo ccm Petroläther bis zur beginnenden Trübung. Nach dem
Stehen während mehrerer Stunden im Eisschrank scheiden sich weiße Kristalle von
a-Bromm-allyloxypropionanilid ab, welche nach dreimaligem Umkristallisieren in einer
Mischung aus Äther und Petroläther bei 78 bis 7g° schmelzen.
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Man erwärmt eine Mischung aus 11,35 g a-Brom-mallyloxypropionanilid,
50 ccm Äthanol, io ccm Diäthylamin und 4,5 g Kaliumcarbonat im Bombenrohr
während 2o Stunden auf go°. Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum und verteilt
den-Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge.
Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man
erhält auf diese Weise rohes [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthylamin.
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Das erhaltene rohe [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthylamin
wird in 5o ccm Aceton gelöst und mit 7,6 g p-Nitrobenzylbromid versetzt, worauf
die Lösung während 54 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Man entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand zweimal mit je ioo ccm Äther,
um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Der ätherunlösliche Rückstand
wird in 40 ccm heißem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, worauf das Filtrat
durch Zusatz von 75 ccm Äther getrübt wird. Bei mehrstündigem Stehen an einem kalten
Ort scheidet sich ein kristallisiertes Produkt ab. Nach viermaligem Umkristallisieren
desselben in einer Mischung aus Alkohol und Äther gewinnt man [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromidvom
Schmelzpunkt 132 bis x34°. Beispiel io [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-isopropyl]-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel g beschrieben,,stellt man a-Brom-m-allyloxyisobutyranilid
aus m-Allyloxyanilin und a=Bromisobutyrylchlorid her. Wenn es dreimal in 7o°/oigem
Äthanol umkristallisiert wird, schmilzt das erhaltene Produkt bei 57 bis 58°. Durch-Umsetzung
des a-Brom-m-allyloxyisobutyranilids mit Diäthylamin, wie im Beispiel g beschrieben,
führt man es in [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-isopropyl]-diäthylamin über.
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Das rohe tertiäre Amin wird in 5o ccm Aceton gelöst, 3,35 g p-Nitrobenzylbromid
werden zugesetzt, und die Lösung wird während 7o Stunden unter Rückfluß zum Sieden
erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand zweimal
mit je ioo ccm Äther. Der halbfeste ätherunlösliche Rückstand wird in 40 ccm warmem,
verdünntem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, worauf das Filtrat durch Zusatz
von 75 ccm Äther getrübt wird. Beim Stehen an einem kühlen Ort scheiden sich fast
weiße Kristalle von [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl) -isopropyl] - diäthyl - (p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid-hemihydrat
vom Schmelzpunkt 176 bis i78° ab. Das erhaltene Produkt wird dreimal in einer Mischung
aus verdünntem Äthanol und Äther umkristallisiert.
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Beispiel ii (m-Isopropyloxyphenylcarbarnylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
Eine eiskalte Mischung aus 319 m-Aminophenylisopropyläther, ioo ccm Äther
und 300 ccm Wasser, welche eine Spur Phenolphthalein enthält, wird unter
Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 25,4 g Chloracetylchlorid in ioo ccm Äther
und 113 ccm 2 n-Natronlauge versetzt. Die genannten Lösungen werden binnen 15 Minuten
je mit solcher Geschwindigkeit gemischt, daß die Reaktionsmischung leicht alkalisch
bleibt, was an der Rosafärbung erkannt werden kann. Man rührt dann während weiterer
30 Minuten, filtriert das feste Material ab, wäscht mit Wasser und trocknet
an der Luft. Nach mehrmaligem Umkristallisieren in 8o%igem Äthanol schmilzt das
erhaltene rohe a-Chlor-m-isopropyloxyacetanilid bei 116 bis 118°.
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Man erwärmt während 2o Stunden eine Mischung aus 6 g a-Chlor-m-isopropyloxyacetanilid,
5o ccm
Äthanol, io ccm Diäthylamin und 3 g Kaliumcarbonat auf 85°
im Bombenrohr. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand
in einer Mischung aus z25 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge auf.
Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Das zurückbleibende rohe (m-Isopropyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylamin wird in
50 ccm Aceton gelöst, mit 4,9 g p-Nitrobenzylbromid versetzt und die Lösung
während 2o Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum, worauf der ölige Rückstand nach Behandeln mit ioo ccm Äther fest wird.
Das erhaltene (m-Isopropyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
schmilzt nach Umkristallisieren in 40 cem Äthanol bei 158 bis 16o°. Beispiel 12
(m-Butyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Wenn man
als Ausgangsmaterial m-Aminophenyln-butylätherverwendet und im übrigen gemäß Beispiel
ii vorgeht, gewinnt man das (m-Butyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl- (p-nitrobenzyl)-
ammoniumbromid vom Schmelzpunkt 166 bis 167°. Das Zwischenprodukt (a - Chlor - m
- butyloxyacetanilid) schmilzt bei 84 bis 86°.
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Beispiel 13 (m Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)
ammonium-bromid Man stellt a-Brom-m-propyloxyacetanilid vom Schmelzpunkt 9i bis
93° her, indem man m-Propyloxyanilin mit Bromacetylbromid nach dem Verfahren von
Beispiel ix behandelt. Eine Mischung aus io g a - Brom - m - propyloxyacetanilid,
50 ccm Äthanol, io ccm Diäthylamin und 4,5 g Kaliumcarbonat wird während
2o Stunden im Bombenrohr auf 85° erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum
und verteilt den Rückstand zwischen einer Mischung aus 125 ccm Äther, 15 ccm 5 n-Natronlauge
und ioo ccm Wasser. Die abgetrennte Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand besteht aus rohem (m-PropyloxyphenyIcarbamylmethyl)-diäthylämin.
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Das rohe (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylamin wird in
50 ccm Aceton gelöst, mit 7,5 g p-Nitrobenzylbromid versetzt und die Lösung
während 2o Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum und behandelt den festen Rückstand mit 250 ccm Äther. Die ätherunlösliche
Substanz wird in 150 ccm Äthanol umkristallisiert und liefert (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)
- diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 156 bis 157° unter Zersetzung.
Beispiel 14 (m-Äthoxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
Wenn man als Ausgangsmaterial a-Chlor-m-äthoxyacetanilid verwendet und im übrigen
gemäß Beispiel 13 vorgeht, gewinnt man (m - Äthoxyphenylcarbamylmethyl) - diäthyl
- (p - nitrobenzyl) - ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 169 bis i7o°.
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Beispiel 15 (m-Methoxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
Wenn man als Ausgangsmaterial a-Chlor-m-methoxyacetanilid verwendet und im übrigen
gemäß Beispiel 13 vorgeht, gewinnt man (m-Methoxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammoniumbromid
vom Schmelzpunkt 168 bis i69°.
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Beispiel 16 (m-propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
Wenn man a-Brom-m-propyloxyacetanilid mit Dipropylamin umsetzt und das Reaktionsprodukt
gemäß Beispiel 13 quaternisiert, so gewinnt man (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)
-dipropyl- (p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 146 bis 147°. Beispiel
17 (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Eine
eiskalte Mischung aus 25,7 g m-Aminophenylbenzyläther, 250 ccm Äther und
Zoo ccm Wasser, welche eine Spur Phenolphthalein enthält, wird unter Rühren gleichzeitig
mit einer Lösung von 22 g Chloracetylchlorid in ioo ccm Äther und 9o ccm 2 n-Natronlauge
versetzt. Die genannten Lösungen werden binnen 15 Minuten je mit solcher Geschwindigkeit
gemischt, daß die Reaktionsmischung stets leicht alkalisch bleibt, was an der Rosafärbung
erkannt wird. Man rührt weitere 2 Stunden und trennt die ausgeschiedene weiße Masse
ab. Das so erhaltene a-Chlorm-benzyloxyacetanilid wird an der Luft getrocknet und
mehrere Male in Methanol umkristallisiert, worauf es bei i22 bis 123° schmilzt.
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Eine Mischung aus 5,8 g a-Chlor-m-benzyloxyacetanilid, 75 ccm Alkohol,
io ccm Di-n-propylamin und 14 g Kaliumcarbonat wird während 24 Stunden unter Rühren
zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt den Alkohol im Vakuum und verteilt
den Rückstand zwischen 75 ccm Äther, 75 ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge. Man
trocknet die abgetrennte Ätherlösung über Magnesiumsulfat, dampft ein und gewinnt
das ölige rohe (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
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Das rohe Amin wird in 50 ccm Aceton gelöst, mit 4,5 g p-Nitrobenzylbromidversetzt,
worauf die Lösung während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand verfestigt sich beim
Behandeln mit Äther. Nach Umkristallisieren aus Zoo ccm Aceton und io ccm Wasser
gewinnt man das (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid
vom Schmelzpunkt 164 bis i66°.
Beispiel 18 (m-Benzyloxyphenylcar`bamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid
Eine Lösung von 9,46 g (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin, hergestellt
nach Beispiel 17, lind 6,17 g p-Chlorbenzylbromid in 50 ccm Aceton wird während
24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt
und der amorphe Rückstand in feuchtem Aceton zur Kristallisation gebracht. Nach
viermaligem Umkristallisieren aus feuchtem Aceton schmilzt das erhaltene (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)
- dipropyl- (p-chlorbenzyl)- anunonium-bromid bei 96 bis ioo° unter Zersetzung.
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Beispiel i9 (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid
Eine Lösung von 4 g (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin, hergestellt
nach den in den Beispielen 13 und 16 beschriebenen Verfahren, und 3,19 p-Chlorbenzylbromid
in 40 ccm Aceton wird während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf sich der ölige Rückstand nach Behandeln
mit Äther verfestigt. Nach dreimaligem Umkristallisieren in feuchtem Aceton schmilzt
das erhaltene (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid-hemihydrat
bei 105 bis io7° unter Zersetzung.
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Beispiel 2o i-(m=Propyloxyphenylcarbamyhmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-morpholinium-bromid
Eine Mischung aus 9,2 g a-Brom-m-propyloxyacetanilid, hergestellt nach Beispiel
13, 50 ccm Äthanol, 9 ccm Morpholin und 3 g Kaliumcarbonat wird im Bombenrohr
`nährend 2o Stunden auf 85° erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und
verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15
ccm 4 n-Natronlauge. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Man löst das zurückgebliebene rohe feste i-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-morpholin
in So ccm Aceton, setzt 7,3 g p-Nitrobenzylbromid hinzu und erwärmt die Lösung während
2o Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt
und der feste Rückstand in einer Mischung aus 350 ccm Äthanol, 15 ccm Wasser
und 3oo ccm Äther kristallisiert. Das so erhaltene i-(m-Propyloxyphenylcarbamyhmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-morpholinium-bromid
ist rein und schmilzt bei 168 bis 169°.
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Beispiel 21 1-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid
EineIlischung aus 9,2.g a-Brom-m-propyloxyacetanilid, hergestellt nach Beispiel
13, 50 ccm Äthanol, io ccm Piperidin und 3 g Kaliumcarbonat werden im Bombenrohr
während 2o Stunden auf W erwärmt. erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum
und verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und
15 ccm 4 n-Natronlauge. Man trocknet die ätherische Phase über Magnesiumsulfat und
engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus rohem i-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-piperidin.
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Das rohe Piperidinderivat wird in 50 ccm Aceton gelöst, 8,3
g p-Nitrobenzylbromid werden zugesetzt, und die Lösung wird während 2o Stunden zum
Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt
den festen Rückstand mit Äther. Nach Umkristallisieren der ätherunlöslichen Substanz
in einer Mischung aus 250 ccm Äthanol, 8 ccm Wasser und 250 ccm Äther
erhält man i-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid
vom Schmelzpunkt xgi bis 1g3°. Nach dreimaliger Umkristallisation aus verdünntem
Alkohol schmilzt das Produkt bei 192 bis 194°.
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Beispiel 22 (m-Allyloxyphenylca.rbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium
bromid Eine Mischung aus 6 g nach Beispiel -i hergestelltem a-Brom-m-allyloxyacetanilid,
50 ccm Äthanol, 6,5 ccm Di-n-propylamin und 3 g Kaliumcaxbonat wird im Bombenrohr
während 2o Stunden auf 85° erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und
verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15
ccm 4 n-Natronlauge. Man trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und engt
sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus rohem (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
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Das rohe Dipropylaminderivat wird in 5o ccm Aceton gelöst, mit 4,9
g p-Nitrobenzylbroinid versetzt, worauf die Lösung während 6o Stunden zum Sieden
unter Rückfluß erwärmt wird. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt
den festen weißen Rückstand mit 75 ccm Äther. Die ätherunlösliche Substanz wird
in einer Mischung aus 8o ccm Aceton, 55 ccm Äthanol und 500 ccm Äther zur
Kristallisation gebracht. Nach weiterer Umkristallisation in einer Mischung aus
Aceton, Alkohol und Äther gewinnt man das (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl) -dipropyl-
(p-nitrobenzyl) -ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 148 bis 15o°.
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Beispiel 23 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid
Eine Mischung aus Zoo g nach Beispie15 hergestelltem a-Chlor-m-allylöxyacetanilid,
iooo ccm Äthanol, 150 g Di-n-propylamin und 6o g Kaliumcarbonat wird während 22
Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man destilliert das Lösungsmittel
im Vakuum ,ab und verteilt den Rückstand in einer
Mischung aus 5oo
ccm Wasser, 8o ccm q. n-Natronlauge und 400 ccm Äther. Man trocknet die Ätherlösung
über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus rohem
(m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
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Das rohe (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin wird in 480
ccm Aceton gelöst, mit 165 g p-Chlorbenzylbromid versetzt, und die Lösung wird während
2,4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im
Vakuum und behandelt das zurückbleibende Öl mit Äther, worauf es fest wird. Nach
zweimaligem Umkristallisieren in reinem Aceton schmilzt das erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid
bei 125 bis z27°.
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Bei zweimaligem Umkristallisieren von 2 g der obenerwähnten Substanz
in =o ccm Aceton, welches q. Tropfen Wasser enthält und =o ccm Äther, schmelzen
die gebildeten Kristalle unter Zersetzung bei 97 bis ==o°, dem Schmelzpunkt
des Monohydrats.
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Letzteres kann auch wie folgt gewonnen werden: Eine Lösung von 5,4
g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin und 4,22 g p-Chlorbenzylbromid in
5o ccm Aceton wird während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird beim Behandeln mit Äther
fest. Das so gewonnene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl) -dipropyl- (p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid-monohydrat
wird in einerMischung aus feuchtem Aceton und Äther umkristallisiert.
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Beispiel 24 (m Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-j
odid Eine Lösung von 5,8 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin (gemäß
Beispiel 23 hergestellt), 3,22 g p-Chlorbenzylchlorid und 3 g Natriumjodid in 5o
ccm Aceton wird während 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das während
der Reaktion gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum
eingeengt. Nach mehrmaligem Behandeln mit Äther wird der ölige Rückstand fest. Man
kristallisiert ihn in einer Mischung aus 35 ccm Aceton und 50 ccm Äther,
worauf das Rohprodukt bei 115 bis =i7° schmilzt. Nach weiterem dreimaligem Umkristallisieren
in einer Mischung aus Aceton und Äther schmilzt das (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammoniumjodid
bei 117 bis ==g°.
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Beispiel 25 (m-Allyloxyphenylcarbamyhmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-chlorid
Eine Lösung von 5,8 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin, hergestellt
gemäß der in Beispiel 23 beschriebenen Methode, 3,22 g p-Chlorbenzylchlorid und
o,= g (katalytische Menge) Natriumjodid in 50 ccm Aceton wird =o Tage zum
Sieden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird durch Filtrieren geklärt und die Mutterlauge
im Vakuum eingeengt. Nach zweimaligem Behandeln mit je 125 ccm Äther kristallisiert
das zurückbleibende Öl. Nach dreimaligem Umkristallisieren in einer Mischung aus
Aceton und Äther schmilzt das so erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammoniumchlorid-monohydrat
bei 9q. bis g7° unter Zersetzung.
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Dasselbe Produkt kann durch lonenaustausch aus dem entsprechenden
Bromid, welches gemäß Beispiel23 erhalten wird, gewonnen werden. Zu diesem Zweck
stellt man eine Kolonne von 75 g eines Anionenaustauscherharzes (Höhe ¢o cm, Durchmesser
1,9 cm) her und wäscht dieselbe nacheinander mit 2 n-Natronlauge, mit Wasser, mit
2 n-Salzsäure, mit Wasser (bis Chlor in dem Waschwasser nicht mehr nachgewiesen
werden kann) und schließlich mit 50%igem wässerigem Aceton. Dann läßt man eine Lösung
von 6 g (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl) -dipropyl- (p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid
in einer Mischung aus go ccm Aceton und go ccm Wasser durch die Kolonne hindurchfließen.
Die Kolonne wird hierauf mit 5o°/oigem wässerigem Aceton gewaschen, bis Chlorionen
nicht mehr nachgewiesen werden können, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum
eingeengt. Das gewonnene Chlorid schmilzt bei 93 bis g6° unter Zersetzung.
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Dasselbe Chlorid kann auch durch Ionenaustausch aus dem entsprechenden,
gemäß Beispiel 24 herstellbaren Jodid gewonnen werden. Zu diesem Zweck regeneriert
man die obenerwähnte Anionenaustauscher-Kolonne durch Hindurchfließenlassen von
2 n-Natronlauge. Dann wird sie wie üblich vorbereitet. Man läßt eine Lösung von
6 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammoniumj odid in
einer Mischung aus go ccm Aceton und go ccm Wasser durch den Austauscher hindurchfließen.
Dann wäscht man mit 5o°/jgem wässerigem Aceton, bis keine Chlorionen mehr in der
Waschflüssigkeit nachgewiesen werden können. Dann werden die vereinigten Filtrate
im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Chlorid schmilzt bei 93 bis g6°
unter Zersetzung.