DE934170C

DE934170C - Verfahren zur Herstellung von m-Oxyanilinverbindungen

Info

Publication number: DE934170C
Application number: DEH19469A
Authority: DE
Inventors: Moses Wolf Goldberg; Albert Israel Rachlin
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1953-03-16
Filing date: 1954-02-28
Publication date: 1955-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung von m-Oxyanilinverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen m-Oxyanilinverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R eine Benzylgruppe oder einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoffrest, R1 und R2 Wasserstoff oder einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoffrest, B eine quaternisierte, gegebenenfalls in p-Stellung mit einem elektronegativen Substituenten substituierte Benzylaminogruppe oder einen eine solche tragenden Alkylrest bedeuten. Diese Verbindungen besitzen ausgesprochene anthehnintische und protozoocide Eigenschaften und lassen sich deshalb als Mittel zur Bekämpfung von Wurmkrankheiten verwenden, insbesondere solcher, die durch Oxyuridae und Coccidia verursacht werden.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel worin R, R1 und R2 dasselbe wie oben und A eine sekundäre Aminogruppe oder einen eine solche tragenden Alkylrest bedeuten; mit einem Benzylester oder einem in p-Stellung mit einem elektronegativen Substituenten substituierten Benzylester quaternisiert. Als Quaternisierungsmittel werden vorzugsweise Ester von Benzylalkohol oder eines p-substituierten Benzylalkohols mit starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, angewendet. Geeignete Substituenten in der Benzylgruppe des Quaternisierungsmittels sind elektronegative Substituenten, wie Chlor, die Nitrogruppe, die Acetylgruppe und ähnliche Alkanoylreste, die Gruppe C H3 S O, und andere.
Einige der als Ausgangsmaterial verwendeten tertiären Amine sind neu. Sie können z. B. so hergestellt werden, daß ein m-Aminophenyläther, wie beispielsweise m-Allyloxyanilin, mit einem a-Halogenacylhalogenid, z. B. Bromacetylbromid oder Chloracetylchlorid, oder mit einem a-halogenierten Säureanhydrid, beispielsweise Chloressigsäureanhydrid,umgesetzt und das gebildete substituierte Anilid mit einem sekundären Amin, z. B. Diäthylamin, behandelt wird.
Beispiel i < (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid 579 Natriummethylat werden einer Lösung von 139 g rohem m-Nitrophenol in 21 Äthanol zugesetzt. Die entstandene Mischung wird während io Minuten gerührt, dann werden 139 g Allylbromid zugegeben und das Ganze während 8 Stunden am Rückflußkühler gerührt und gekocht. 1 1 Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand gekühlt und mittels Kieselerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation vom Filtrat entfernt. Das als Rückstand erhaltene m-Allyloxynitrobenzol wird ohne jede Reinigung weiterbehandelt.
Eine Aufschlämmung von 300 g Eisenspänen in 21 Wasser und 30 ccm Eisessig wird während 30 Minuten gerührt und am Rückflußkühler gekocht. Die Temperatur wird auf g5° sinken gelassen, und das in ioo ccm Äthanol gelöste rohe m-Allyloxynitrobenzol wird so zugegeben, daß ein gelinder Rückfluß ohne äußere Erhitzung gewährleistet ist. 2o Minuten werden für diese Zugabe benötigt. Die Reaktionsmischung wird während 75 Minuten gerührt und am Rückflußkühler gekocht. Die Temperatur wird auf 85° sinken gelassen, und 15o g Natriumcarbonat werden (am Anfang vorsichtig) zugegeben. Die Temperatur wird nachher auf 7o° fallengelassen und 11 Benzol zugefügt. Nach 5minutigem Rühren wird die Lösung durch Kieselerde filtriert. Der Eisenschlamm wird mit 500 ccm Benzol gewaschen und das Filtrat in seine zwei Phasen aufgetrennt. Die wässerige Schicht wird mit 5oo ccm Benzol extrahiert, und die vereinigten Benzolschichten werden durch Schnelldestillation eingeengt. Das rückständige Öl wird im Vakuum durch eine 15,2-cm-Vigreaux-Kolonne destilliert und ergibt reines m-Allyloxyanilin vom Siedepunkt 95 bis g8°/o,og mm.
Einer gerührten eiskalten Mischung aus 99,5 g m-Allyloxyanilin, Zoo ccm Äther und 500 ccm Wasser, enthaltend eine Spur Ph nolphthalein; werden gleichzeitig eine Lösung von 138 g Bromacetylbromid in 250 ccm Äther und 345 ccm 2 n-Natriumhydroxydlösungzugegeben. Die Zugabe der Reagentien benötigt 40 Minuten, und die relativen Zugaben werden kontrolliert, um die Reaktionsmischung leicht alkalisch zu halten, was durch eine konstante Phenolphthaleinrotfärbirng ersichtlich ist. Die Mischung wird während weiteren 30 Minuten gerührt, die Phenolphthaleinfärbung durch Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure entfernt und die Ätherschicht abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit i5o ccm Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und während 2o Stunden in den Kühlschrank gestellt. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 77 bis 7g°. Das Filtrat wird auf 175 ccm eingeengt und im Kühlschrank während 5 Stunden aufbewahrt. Eine zweite Kristallausbeute vom Schmelzpunkt 77 bis 7g° wird abgetrennt, das Filtrat auf 75 ccm eingeengt und während 2o Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Eine dritte Kristallausbeute hat den gleichen Schmelzpunkt und wird mit den Kristallen der obigen Ausbeute vereinigt. Das dreimal aus Methanol umkristallisierte analysenreine Muster von a-Brom-m-allyloxyacetanilid schmilzt bei 78 bis 8o°.
In einem Bombenrohr wird eine Mischung aus 6 g a-Brom-m-allyloxyacetanilid, 6o ccm Äthanol, io ccm Diäthylamin und 3 g Kaliumcarbonat während 2o Stunden auf 85° erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einer Mischung aus i25 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand besteht aus m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin.
Das rohe m-AllyloxyphenyIcarbamylmethyl-diäthylamin wird in 6o ccm Aceton gelöst, 5,2 g p-Nitrobenzylbromid werden zugegeben, und die Lösung wird während 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wird aus ioo ccm Äthanol umkristallisiert. Das weiße kristalline Produkt schmilzt bei 164 bis 166°. Das erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid ist analytisch rein.
Beispiel 2 (m Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-chlorid Nach den Angaben von Beispiel i hergestelltes rohes m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin wird in 5o ccm Aceton gelöst, 5,49 p-Chlorbenzylchlorid werden zugegeben, und die Lösung wird während 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wird auf ein Volumen von 35 ccm eingeengt, Äther wird bis zur leichten Trübung zugegeben, und nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt zog bis 112°. Durch Enfernung des Lösungsmittels aus der Mutterlauge und Wiederholung des Kristallisationsprozesses erhält man eine weitere Ausbeute vorn Schmelzpunkt iog bis ii2°. Das rohe Produkt wird aus einer Mischung aus 4o ccmAceton und 4o ccm Ätherumkristallisiert und ergibt analytisch reines (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl ) - diäthyl- (p - chlorbenzyl)- ammonium-chlorid vom Schmelzpunkt 117 bis 118° (unter Zersetzung). Beispiel 3 (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl)-diäthyl-(p-acetylbenzyl)-ammonium-bromid Rohes m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin, hergestellt gemäß Beispiel 1, wird in 5o ccm Aceton gelöst, 6,3 g p-Acetylbenzylbromid werden zugegeben, und die Lösung wird während 2o Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in 35 ccm warmem Äthanol gelöst. Äther wird bis zur leichten Trübung zugegeben, und nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank erhält man ein kristallines Produkt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Alkohol und Äther schmilzt das analytisch reine Muster von (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl- (p-acetylbenzyl)-ammonium-bromid bei 131 bis 133° (unter Zersetzung).
Beispiel 4 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylbenzylammonium-bromid Rohes m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-diäthylamin, hergestellt gemäß Beispiel 1, -wird in 5o ccm Aceton gelöst, 3,66 g Benzylbromid werden zugegeben, und die Lösung wird während 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der ölige Rückstand in 25 ccm Methyläthylketon gelöst, mit aktiver Tierkohle behandelt, und durch. Zugabe von 30 ccm Äther wird das Filtrat getrübt. Nach Stehen an einem kühlen Ort erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 104 bis 107°. Dieses Produkt wird aus einer Mischung aus 17 ccm Methyläthylketon und 15 ccm Äther umkristallisiert und ergibt reines (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylbenzylammonium-bromid vom Schmelzpunkt 1o8 bis 11o°.
Beispiel 5 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylbenzylammonium-bromid Zu einer gerührten eiskalten Mischung aus 1949 m-Allyloxyanilin, hergestellt nach Beispiel 1, 300 ccm Äther und looo ccm Wasser, das eine Spur Phenolphthalein enthält, wird gleichzeitig eine Lösung von 147,2 g Chloracetylchlorid in 300 ccm Äther und 654 ccm 2 n-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Zugabe benötigt 30 Minuten, und die relativen Zugaben werden kontrolliert, um die Reaktionsmischung leicht alkalisch zu halten, was durch eine konstante Phenolphthaleinrotfärbung angezeigt wird. Die Mischung wird noch weitere 30 Minuten weitergerührt, während welcher Zeit sich das Produkt als eine weiße Kristallmasse abscheidet. Die Masse -wird abfiltriert, mit 500 ccm Wasser gewaschen und flüchtig getrocknet. Das noch feuchte Produkt wird aus einer Mischung aus 66o ccm Äthanol und 22o ccm Wasser umkristallisiert. Das erhaltene a-Chlor-m-allyloxyacetanilid schmilzt bei go bis g2°. Eine Mischung aus Zoo g a-Chlor-m-allyloxyacetanilid, looo ccm Äthanol, 150 g Di-n-propylamin und 6o g Kaliumcarbonat wird gerührt und am Rückflußkühler während 22 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilhert und der Rückstand in einer Mischung aus 500 ccm Wasser, 8o ccm 4 n-Natriumhydroxydlösung und 400 ccm Äther verteilt. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand ist rohes (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
Eine Lösung von 11,75 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin und 7 g Benzylbromid in 50 ccm Aceton wird während 40 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der mit Äther behandelte Rückstand aus einer Mischung aus 6o ccm Methyläthylketon und 50 ccm Äther kristallisiert. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methyläthylketon und Äther erhält man (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylbenzylamrnonium-bromidhemihydrat vom Schmelzpunkt 103 bis 1o5°.
Beispiel 6 i-(m-Allyloxyphenylcarbamyhuethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-morpholinium-bromid Eine gemäß Beispiel s hergestellte Mischung aus 6 g a-Brom-m-allyloxyacetanilid, 6o ccm Äthanol, 1o ccm Morphohn und 39 Kaliumcarbonat wird in einem Bombenrohr während 2o Stunden auf 85° erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, Zoo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wird ein Rückstand von m-Allyloxyphenylcarba.mylmethyl-morpholin erhalten.
Das rohe m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl-morpholin wird in 5o ccmAceton gelöst, mit 4,7 g p-Nitrobenzylbromid versetzt, worauf die Lösung während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt wird. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den festen Rückstand in einer Mischung aus 155 ccm Äthanol und 3 ccm Wasser um. Das weiße kristallisierte 1-(m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl) - 1 - (4 - nitrobenzyl) - morpholinium - bromid schmilzt bei 127 bis 13o° unter Zersetzung. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus .wässerigem Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 13o bis 13z° unter Zersetzung.
Beispiel 7 1-(m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-1-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 6 Piperidin an Stelle von Morpholin in der Herstellung des tertiären Aminzwischenproduktes verwendet, gelangt man zum 1- (m - Allyloxyphenylcarbamylmethyl) -1-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid vom Schmelzpunkt 115 bis 116°. Beispiel 8 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dimethyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Gemäß dem in Beispiel i beschriebenen Verfahren stellt man rohes (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dimethylämin durch Umsetzung von a - Bromm-allyl-oxyacetanilid mit Dimethylamin her. Das rohe (m - Allyloxyphenylcarbamyhnethyl) - dimethylamin wird in 50 ccm Aceton gelöst, 4,8 g p-Nitrobenzylbromid werden zugesetzt, und die Lösung wird während 6o Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 25' ab und setzt Äther zu, bis sie trübe wird. Beim Stehen bei Raumtemperatur während 16 Stunden scheidet sich das Produkt in Form einer weißen kristallisierten Masse ab. Das so erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dimethyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid wird dreimal-in einer Mischung aus Aceton und Äther kristallisiert und schmilzt dann bei 146 -bis i48°, Beispiel g [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Eine eiskalte gerührte Mischung aus 23,99 nach Beispiel i hergestelltem m-Allyloxyanilin, 75 ccm Äther und 15o ccm Wasser, dem eine Spur Phenolphthalein zugefügt worden ist, wird gleichzeitig mit einer Lösung von 27,3g a-Brompropionylchlorid in ioo ccm Äther und 8o ccm 2 n-Natronlauge versetzt. Der Zusatz der zwei genannten Lösungen soll binnen 2o Minuten je mit solcher Geschwindigkeit erfolgen, daß die Reaktionsmischung ständig leicht alkalisch bleibt, was an einer Rosafärbung erkannt werden kann. Man rührt noch weitere 30 Minuten, setzt einige Tropfen Essigsäure zu, um die Phenolphthalein-Färbung zum Verschwinden zu bringen und trennt die Ätherschicht ab. Man extrahiert die wässerige Schicht mit ioo ccm Äther, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat, filtriert vom Trocknungsmittel ab und versetzt das klare Filtrat mit ioo ccm Petroläther bis zur beginnenden Trübung. Nach dem Stehen während mehrerer Stunden im Eisschrank scheiden sich weiße Kristalle von a-Bromm-allyloxypropionanilid ab, welche nach dreimaligem Umkristallisieren in einer Mischung aus Äther und Petroläther bei 78 bis 7g° schmelzen.
Man erwärmt eine Mischung aus 11,35 g a-Brom-mallyloxypropionanilid, 50 ccm Äthanol, io ccm Diäthylamin und 4,5 g Kaliumcarbonat im Bombenrohr während 2o Stunden auf go°. Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum und verteilt den-Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält auf diese Weise rohes [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthylamin.
Das erhaltene rohe [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthylamin wird in 5o ccm Aceton gelöst und mit 7,6 g p-Nitrobenzylbromid versetzt, worauf die Lösung während 54 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand zweimal mit je ioo ccm Äther, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Der ätherunlösliche Rückstand wird in 40 ccm heißem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, worauf das Filtrat durch Zusatz von 75 ccm Äther getrübt wird. Bei mehrstündigem Stehen an einem kalten Ort scheidet sich ein kristallisiertes Produkt ab. Nach viermaligem Umkristallisieren desselben in einer Mischung aus Alkohol und Äther gewinnt man [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-äthyl]-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromidvom Schmelzpunkt 132 bis x34°. Beispiel io [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-isopropyl]-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid In ähnlicher Weise, wie in Beispiel g beschrieben,,stellt man a-Brom-m-allyloxyisobutyranilid aus m-Allyloxyanilin und a=Bromisobutyrylchlorid her. Wenn es dreimal in 7o°/oigem Äthanol umkristallisiert wird, schmilzt das erhaltene Produkt bei 57 bis 58°. Durch-Umsetzung des a-Brom-m-allyloxyisobutyranilids mit Diäthylamin, wie im Beispiel g beschrieben, führt man es in [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl)-isopropyl]-diäthylamin über.
Das rohe tertiäre Amin wird in 5o ccm Aceton gelöst, 3,35 g p-Nitrobenzylbromid werden zugesetzt, und die Lösung wird während 7o Stunden unter Rückfluß zum Sieden erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand zweimal mit je ioo ccm Äther. Der halbfeste ätherunlösliche Rückstand wird in 40 ccm warmem, verdünntem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, worauf das Filtrat durch Zusatz von 75 ccm Äther getrübt wird. Beim Stehen an einem kühlen Ort scheiden sich fast weiße Kristalle von [a-(m-Allyloxyphenylcarbamyl) -isopropyl] - diäthyl - (p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid-hemihydrat vom Schmelzpunkt 176 bis i78° ab. Das erhaltene Produkt wird dreimal in einer Mischung aus verdünntem Äthanol und Äther umkristallisiert.
Beispiel ii (m-Isopropyloxyphenylcarbarnylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Eine eiskalte Mischung aus 319 m-Aminophenylisopropyläther, ioo ccm Äther und 300 ccm Wasser, welche eine Spur Phenolphthalein enthält, wird unter Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 25,4 g Chloracetylchlorid in ioo ccm Äther und 113 ccm 2 n-Natronlauge versetzt. Die genannten Lösungen werden binnen 15 Minuten je mit solcher Geschwindigkeit gemischt, daß die Reaktionsmischung leicht alkalisch bleibt, was an der Rosafärbung erkannt werden kann. Man rührt dann während weiterer 30 Minuten, filtriert das feste Material ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft. Nach mehrmaligem Umkristallisieren in 8o%igem Äthanol schmilzt das erhaltene rohe a-Chlor-m-isopropyloxyacetanilid bei 116 bis 118°.
Man erwärmt während 2o Stunden eine Mischung aus 6 g a-Chlor-m-isopropyloxyacetanilid, 5o ccm Äthanol, io ccm Diäthylamin und 3 g Kaliumcarbonat auf 85° im Bombenrohr. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in einer Mischung aus z25 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge auf. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende rohe (m-Isopropyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylamin wird in 50 ccm Aceton gelöst, mit 4,9 g p-Nitrobenzylbromid versetzt und die Lösung während 2o Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, worauf der ölige Rückstand nach Behandeln mit ioo ccm Äther fest wird. Das erhaltene (m-Isopropyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid schmilzt nach Umkristallisieren in 40 cem Äthanol bei 158 bis 16o°. Beispiel 12 (m-Butyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Wenn man als Ausgangsmaterial m-Aminophenyln-butylätherverwendet und im übrigen gemäß Beispiel ii vorgeht, gewinnt man das (m-Butyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl- (p-nitrobenzyl)- ammoniumbromid vom Schmelzpunkt 166 bis 167°. Das Zwischenprodukt (a - Chlor - m - butyloxyacetanilid) schmilzt bei 84 bis 86°.
Beispiel 13 (m Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl) ammonium-bromid Man stellt a-Brom-m-propyloxyacetanilid vom Schmelzpunkt 9i bis 93° her, indem man m-Propyloxyanilin mit Bromacetylbromid nach dem Verfahren von Beispiel ix behandelt. Eine Mischung aus io g a - Brom - m - propyloxyacetanilid, 50 ccm Äthanol, io ccm Diäthylamin und 4,5 g Kaliumcarbonat wird während 2o Stunden im Bombenrohr auf 85° erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen einer Mischung aus 125 ccm Äther, 15 ccm 5 n-Natronlauge und ioo ccm Wasser. Die abgetrennte Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand besteht aus rohem (m-PropyloxyphenyIcarbamylmethyl)-diäthylämin.
Das rohe (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-diäthylamin wird in 50 ccm Aceton gelöst, mit 7,5 g p-Nitrobenzylbromid versetzt und die Lösung während 2o Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den festen Rückstand mit 250 ccm Äther. Die ätherunlösliche Substanz wird in 150 ccm Äthanol umkristallisiert und liefert (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl) - diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 156 bis 157° unter Zersetzung. Beispiel 14 (m-Äthoxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Wenn man als Ausgangsmaterial a-Chlor-m-äthoxyacetanilid verwendet und im übrigen gemäß Beispiel 13 vorgeht, gewinnt man (m - Äthoxyphenylcarbamylmethyl) - diäthyl - (p - nitrobenzyl) - ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 169 bis i7o°.
Beispiel 15 (m-Methoxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Wenn man als Ausgangsmaterial a-Chlor-m-methoxyacetanilid verwendet und im übrigen gemäß Beispiel 13 vorgeht, gewinnt man (m-Methoxyphenylcarbamylmethyl)-diäthyl-(p-nitrobenzyl)-ammoniumbromid vom Schmelzpunkt 168 bis i69°.
Beispiel 16 (m-propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Wenn man a-Brom-m-propyloxyacetanilid mit Dipropylamin umsetzt und das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 13 quaternisiert, so gewinnt man (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl) -dipropyl- (p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 146 bis 147°. Beispiel 17 (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid Eine eiskalte Mischung aus 25,7 g m-Aminophenylbenzyläther, 250 ccm Äther und Zoo ccm Wasser, welche eine Spur Phenolphthalein enthält, wird unter Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 22 g Chloracetylchlorid in ioo ccm Äther und 9o ccm 2 n-Natronlauge versetzt. Die genannten Lösungen werden binnen 15 Minuten je mit solcher Geschwindigkeit gemischt, daß die Reaktionsmischung stets leicht alkalisch bleibt, was an der Rosafärbung erkannt wird. Man rührt weitere 2 Stunden und trennt die ausgeschiedene weiße Masse ab. Das so erhaltene a-Chlorm-benzyloxyacetanilid wird an der Luft getrocknet und mehrere Male in Methanol umkristallisiert, worauf es bei i22 bis 123° schmilzt.
Eine Mischung aus 5,8 g a-Chlor-m-benzyloxyacetanilid, 75 ccm Alkohol, io ccm Di-n-propylamin und 14 g Kaliumcarbonat wird während 24 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt den Alkohol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 75 ccm Äther, 75 ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge. Man trocknet die abgetrennte Ätherlösung über Magnesiumsulfat, dampft ein und gewinnt das ölige rohe (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
Das rohe Amin wird in 50 ccm Aceton gelöst, mit 4,5 g p-Nitrobenzylbromidversetzt, worauf die Lösung während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand verfestigt sich beim Behandeln mit Äther. Nach Umkristallisieren aus Zoo ccm Aceton und io ccm Wasser gewinnt man das (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 164 bis i66°. Beispiel 18 (m-Benzyloxyphenylcar`bamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid Eine Lösung von 9,46 g (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin, hergestellt nach Beispiel 17, lind 6,17 g p-Chlorbenzylbromid in 50 ccm Aceton wird während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der amorphe Rückstand in feuchtem Aceton zur Kristallisation gebracht. Nach viermaligem Umkristallisieren aus feuchtem Aceton schmilzt das erhaltene (m-Benzyloxyphenylcarbamylmethyl) - dipropyl- (p-chlorbenzyl)- anunonium-bromid bei 96 bis ioo° unter Zersetzung.
Beispiel i9 (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid Eine Lösung von 4 g (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin, hergestellt nach den in den Beispielen 13 und 16 beschriebenen Verfahren, und 3,19 p-Chlorbenzylbromid in 40 ccm Aceton wird während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf sich der ölige Rückstand nach Behandeln mit Äther verfestigt. Nach dreimaligem Umkristallisieren in feuchtem Aceton schmilzt das erhaltene (m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid-hemihydrat bei 105 bis io7° unter Zersetzung.
Beispiel 2o i-(m=Propyloxyphenylcarbamyhmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-morpholinium-bromid Eine Mischung aus 9,2 g a-Brom-m-propyloxyacetanilid, hergestellt nach Beispiel 13, 50 ccm Äthanol, 9 ccm Morpholin und 3 g Kaliumcarbonat wird im Bombenrohr `nährend 2o Stunden auf 85° erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man löst das zurückgebliebene rohe feste i-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-morpholin in So ccm Aceton, setzt 7,3 g p-Nitrobenzylbromid hinzu und erwärmt die Lösung während 2o Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der feste Rückstand in einer Mischung aus 350 ccm Äthanol, 15 ccm Wasser und 3oo ccm Äther kristallisiert. Das so erhaltene i-(m-Propyloxyphenylcarbamyhmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-morpholinium-bromid ist rein und schmilzt bei 168 bis 169°.
Beispiel 21 1-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid EineIlischung aus 9,2.g a-Brom-m-propyloxyacetanilid, hergestellt nach Beispiel 13, 50 ccm Äthanol, io ccm Piperidin und 3 g Kaliumcarbonat werden im Bombenrohr während 2o Stunden auf W erwärmt. erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge. Man trocknet die ätherische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus rohem i-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-piperidin.
Das rohe Piperidinderivat wird in 50 ccm Aceton gelöst, 8,3 g p-Nitrobenzylbromid werden zugesetzt, und die Lösung wird während 2o Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den festen Rückstand mit Äther. Nach Umkristallisieren der ätherunlöslichen Substanz in einer Mischung aus 250 ccm Äthanol, 8 ccm Wasser und 250 ccm Äther erhält man i-(m-Propyloxyphenylcarbamylmethyl)-i-(4-nitrobenzyl)-piperidinium-bromid vom Schmelzpunkt xgi bis 1g3°. Nach dreimaliger Umkristallisation aus verdünntem Alkohol schmilzt das Produkt bei 192 bis 194°.
Beispiel 22 (m-Allyloxyphenylca.rbamylmethyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium bromid Eine Mischung aus 6 g nach Beispiel -i hergestelltem a-Brom-m-allyloxyacetanilid, 50 ccm Äthanol, 6,5 ccm Di-n-propylamin und 3 g Kaliumcaxbonat wird im Bombenrohr während 2o Stunden auf 85° erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 125 ccm Äther, ioo ccm Wasser und 15 ccm 4 n-Natronlauge. Man trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus rohem (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
Das rohe Dipropylaminderivat wird in 5o ccm Aceton gelöst, mit 4,9 g p-Nitrobenzylbroinid versetzt, worauf die Lösung während 6o Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den festen weißen Rückstand mit 75 ccm Äther. Die ätherunlösliche Substanz wird in einer Mischung aus 8o ccm Aceton, 55 ccm Äthanol und 500 ccm Äther zur Kristallisation gebracht. Nach weiterer Umkristallisation in einer Mischung aus Aceton, Alkohol und Äther gewinnt man das (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl) -dipropyl- (p-nitrobenzyl) -ammonium-bromid vom Schmelzpunkt 148 bis 15o°.
Beispiel 23 (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid Eine Mischung aus Zoo g nach Beispie15 hergestelltem a-Chlor-m-allylöxyacetanilid, iooo ccm Äthanol, 150 g Di-n-propylamin und 6o g Kaliumcarbonat wird während 22 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ,ab und verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 5oo ccm Wasser, 8o ccm q. n-Natronlauge und 400 ccm Äther. Man trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand besteht aus rohem (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin.
Das rohe (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin wird in 480 ccm Aceton gelöst, mit 165 g p-Chlorbenzylbromid versetzt, und die Lösung wird während 2,4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt das zurückbleibende Öl mit Äther, worauf es fest wird. Nach zweimaligem Umkristallisieren in reinem Aceton schmilzt das erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid bei 125 bis z27°.
Bei zweimaligem Umkristallisieren von 2 g der obenerwähnten Substanz in =o ccm Aceton, welches q. Tropfen Wasser enthält und =o ccm Äther, schmelzen die gebildeten Kristalle unter Zersetzung bei 97 bis ==o°, dem Schmelzpunkt des Monohydrats.
Letzteres kann auch wie folgt gewonnen werden: Eine Lösung von 5,4 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin und 4,22 g p-Chlorbenzylbromid in 5o ccm Aceton wird während 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird beim Behandeln mit Äther fest. Das so gewonnene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl) -dipropyl- (p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid-monohydrat wird in einerMischung aus feuchtem Aceton und Äther umkristallisiert.
Beispiel 24 (m Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-j odid Eine Lösung von 5,8 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin (gemäß Beispiel 23 hergestellt), 3,22 g p-Chlorbenzylchlorid und 3 g Natriumjodid in 5o ccm Aceton wird während 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das während der Reaktion gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Nach mehrmaligem Behandeln mit Äther wird der ölige Rückstand fest. Man kristallisiert ihn in einer Mischung aus 35 ccm Aceton und 50 ccm Äther, worauf das Rohprodukt bei 115 bis =i7° schmilzt. Nach weiterem dreimaligem Umkristallisieren in einer Mischung aus Aceton und Äther schmilzt das (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammoniumjodid bei 117 bis ==g°.
Beispiel 25 (m-Allyloxyphenylcarbamyhmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammonium-chlorid Eine Lösung von 5,8 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropylamin, hergestellt gemäß der in Beispiel 23 beschriebenen Methode, 3,22 g p-Chlorbenzylchlorid und o,= g (katalytische Menge) Natriumjodid in 50 ccm Aceton wird =o Tage zum Sieden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird durch Filtrieren geklärt und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Nach zweimaligem Behandeln mit je 125 ccm Äther kristallisiert das zurückbleibende Öl. Nach dreimaligem Umkristallisieren in einer Mischung aus Aceton und Äther schmilzt das so erhaltene (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammoniumchlorid-monohydrat bei 9q. bis g7° unter Zersetzung.
Dasselbe Produkt kann durch lonenaustausch aus dem entsprechenden Bromid, welches gemäß Beispiel23 erhalten wird, gewonnen werden. Zu diesem Zweck stellt man eine Kolonne von 75 g eines Anionenaustauscherharzes (Höhe ¢o cm, Durchmesser 1,9 cm) her und wäscht dieselbe nacheinander mit 2 n-Natronlauge, mit Wasser, mit 2 n-Salzsäure, mit Wasser (bis Chlor in dem Waschwasser nicht mehr nachgewiesen werden kann) und schließlich mit 50%igem wässerigem Aceton. Dann läßt man eine Lösung von 6 g (m-Allyloxyphenylcarbamyhnethyl) -dipropyl- (p-chlorbenzyl)-ammonium-bromid in einer Mischung aus go ccm Aceton und go ccm Wasser durch die Kolonne hindurchfließen. Die Kolonne wird hierauf mit 5o°/oigem wässerigem Aceton gewaschen, bis Chlorionen nicht mehr nachgewiesen werden können, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das gewonnene Chlorid schmilzt bei 93 bis g6° unter Zersetzung.
Dasselbe Chlorid kann auch durch Ionenaustausch aus dem entsprechenden, gemäß Beispiel 24 herstellbaren Jodid gewonnen werden. Zu diesem Zweck regeneriert man die obenerwähnte Anionenaustauscher-Kolonne durch Hindurchfließenlassen von 2 n-Natronlauge. Dann wird sie wie üblich vorbereitet. Man läßt eine Lösung von 6 g (m-Allyloxyphenylcarbamylmethyl)-dipropyl-(p-chlorbenzyl)-ammoniumj odid in einer Mischung aus go ccm Aceton und go ccm Wasser durch den Austauscher hindurchfließen. Dann wäscht man mit 5o°/jgem wässerigem Aceton, bis keine Chlorionen mehr in der Waschflüssigkeit nachgewiesen werden können. Dann werden die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Chlorid schmilzt bei 93 bis g6° unter Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von m-Oxyanilinverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R eine Benzylgruppe oder einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoffrest, R1 und R2 Wasserstoff oder einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoffrest, B eine quaternisierte, gegebenenfalls in p-Stellung mit einem elektronegativen Substituenten substituierte Benzylaminogruppe oder einen eine solche tragenden Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel in welcher R, R1 und R2 dasselbe wie oben bedeuten und A eine sekundäre Aminogruppe oder einen eine solche tragenden Alkylrest bedeutet, mit einem Benzylester oder einem in p-Stellung mit einem elektronegativen Substituenten substituierten Benzylester quaternisiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch r, dadurch gekennzeichnet; daß man als Ausgangsmaterial ein tertiäres Amin verwendet, bei dem der durch den Buchstaben A dargestellte Rest eine Dialkylaminogruppe, eine Piperidinogruppe oder eine Morpholinögruppe enthält.