DE838142C

DE838142C - Verfahren zur Herstellung von 7-ChIor-4-[5'-(N-äthyI-N-2" - oxäthyl - amino) - pentyl-(2')] - aminochinol'in bzw dessen wasserlöslichen Salzen

Info

Publication number: DE838142C
Application number: DENDAT838142D
Authority: DE
Inventors: Albany N. Y. <V. St. A.) Alexander Robert Surrey
Original assignee: Sterling Drug Inc., New York, N. Y. (V. St. Ä.)
Publication date: 1952-03-27

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(VWGBL S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES PATENTAMT PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 1io

St 1746 IVc 112 p

AUSGEGEBEN AM 5. MAI 1952

Alexander Robert Surrey, Albany, N. Y. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Sterling Drug Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von

7-Chlor-4-[5'-(N-äthyl-N-2"-oxäthyl-amino)-pentyl-(2')]-aminochinolin bzw. dessen wasserlöslichen Salzen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 28. Juni 1950 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 30. August 1951

Patenterteilung bekanntgemacht am 27. März 1952 Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 23. Juli 1949 ist in Anspruch genommen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-ChIor-4-[5'-(N-äthyl-N-2"-

CH₃

oxäthyl-amino)-pentyl-(2')]-aminochinoIin der For

NHCHCH₂CH₂CH₈N:

CH₂CH₂OH

C H₂ C H₃

Diese Verbindung ist ein Antimalariamittel und kann für diesen Zweck entweder als freie Base oder in Form ihrer durch Säurezugabe gebildeten Salze verwendet werden.

Diese neue Chinolinverbindung wird erfindungsgemäß durch eine Reihe von Reaktionen hergestellt, die durch folgende Gleichungen erläutert werden sollen:

CH₃COCH₂CH₂CH₂-Halogen + HN(

^CH₂CH₂O H

XH₂CH₃ — - -> CH,COCH,CHXH₅NC

XH₂CH₂OH

C H₂ C H₃

CH₃COCH₂CH₂CH₂N

₂CH₂CH₂

CH₂CH₂OH

C Ho C Ho

-^J->- CH₃CHCH₂CH₂CH₂N<
NH₃

NH,

CH₉CH₂OH

XH₂CH₃

CH₃CH (CH₂)₃NC
NH,

CH₂CH₂OH

C H₉ C Η»

CH₃

NHCH(CH₂)„NC

,CH₉CH₉OH

C JI2 C Hjj

Cl

Gemäß der oben angeführten Synthese wird ein i-Halogen-4-pentanon, vorzugsweise das i-Chlorketon, mit N-Äthyl-N-2-oxäthyl-amin behandelt und

as ergibt das i-(N-Äthyl-N-2'-oxäthyl-amino)-4-pentanon, das unter Einführung einer Aminogruppe und Reduktion die basische Seitenkette 5-(N-Äthyl-N-2'-oxäthyl-amino)-2-aminopentan ergibt. Durch Kondensation dieser basischen Verbindung mit 4, 7-Dichlorchinolin erhält man in dem letzten Verfahrensschritt dann das gewünschte Produkt, das 7 - Chlor - 4- [5' - (N - Äthyl - N - 2"- oxäthyl-amino)-pentyl-(2') ] -aminochinolin.

Es erwies sich als zweckmäßig, das erfindungsgemäße basische Chinolinderivat als wasserlösliches Phosphorsalz zu isolieren und zu verwenden. Selbstverständlich können auch andere wasserlösliche Salze, wie die mit anderen nichttoxischen anorganischen Säuren, einschließlich Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure u. dgl., und nichttoxischen organischen Säuren, einschließlich Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, ölsäure u. dgl., erhaltenen Salze, für denselben Zweck dienen.

Die Erfindung soll durch folgende Beispiele erläutert werden.

Beispiel

a) i-(N-Äthyl-N-2'-oxäthyl-amino)-4-pentanon.

Eine Mischung von 323 g i-Chlor-4-pentanon, 480 g N-Äthyl-N-2'-oxäthyl-amin und 400 g Natriumchlorid (als Hilfsmittel für die folgende Filtration) in 1,3 1 Xylol wurde unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad und dann 3 Stunden am Rücknußkühler erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit Xylol gewaschen. Das Filtrat wurde fraktioniert destilliert und ergab 207,3 g einer Fraktion, welche bei Kp_o>35 89 bis 90⁰ überdestil-

6e lierte; n|⁵ = 1,4600. Diese Fraktion, nämlich i-(N-Äthyl-N-2'-oxäthyl-amino)-4-pentanon, wurde in dem nächsten Arbeitsgang der Synthese verwendet. Eine Probe der genannten Fraktion wurde durch Destillation über einer Kolonne weiter gereinigt und ergab ein analytisch reines i-'N-Äthyl-N-2'-oxäthyl-amino)-4-pentanon vom Kp 14 85 bis 87⁰; n* = 1,4583.

b) 5 - (N-Äthyl - N-2'- oxäthyl - amino) - 2 - aminopentan. go

Das obenerwähnte 1 - (N - Äthyl - N-2'-oxäthylamino)-4-pentanon (284,2 g) wurde in 300 g 28%-igem ammoniakalischem Methanol gelöst und bei gewöhnlicher Temperatur mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel reduziert (bei einem Anfangsdruck von 70 kg/cm²). Nach 24 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsprodukt im Vakuum durch eine Kolonne destilliert und ergab 254 g einer Fraktion, welche bei Kpo,3 88,5 bis 96⁰ überdestillierte und hauptsächlich aus 5-(N-Äthyl-N-2'-oxäthyl-amino)-2-aminopentan bestand. Eine analytische Probe dieser Fraktion destillierte bei Kpo,6 93°; n'* = 1,4703.

c) 7-Chlor-4- [(5'-(N-äthyl-N-2"-oxäthyl-amino)-pentyl-(2')]-aminochinolindiphosphat.

Eine Mischung aus 90 g 4, 7-Dichlorchinolin, 90 g Phenol, 1 g Kaliumjodid und 132 g des obengenannten 5 - (N - Äthyl - N - 2' - oxätlhyl - amino) - 2 aminopentans wurde unter Rühren 18 Stunden auf 125 bis 130⁰ erhitzt. Methanol (1,9 1) wurde zugegeben und das Gemisch mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde mit 270 ecm einer Lösung von 100 g Phosphorsäure in 300 ecm Methanol behandelt. Die Wände des das Filtrat enthaltenden Kolbens wurden mit einem Glasstab gerieben und die Mischung 2 Tage stehen gelassen. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergab 101 g des rohen 7-Chlor-4" [5'-(N-äthyl - N - 2"-oxäthyl-amino) -pentyl-(2') ] aminochinolindiphosphats, F. = 155 bis 156°. Eine zusätzliche Menge des Chinolindiphosphats wurde durch Konzentrierung des Filtrats auf ungefähr die Hälfte seines Volumens und Zugabe von Aceton als gummiartige Masse erhalten. Das rohe gummiartige Diphosphat wurde in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und die erhaltene

freie Chinolinbase mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Chloroforms durch Destillation wurde der Rückstand in Äther gelöst und die Kristallisation durch Kratzen der Kolbenwände mit einem Glasstab eingeleitet. Es schieden sich ungefähr 30 g der rohen Chinolinbase ab, F. = 77 bis 82⁰. Durch Umkristallisieren derselben aus Äthylendichlorid oder Äthylacetat erhielt man das reine 7-Chlor-4- [5'-(N-äthyl-N-2"-oxäthyl-amino)-pentyl-(2')]-aminochinolin, F. = 89 bis 91⁰.

Das obengenannte rohe Chinolindiphosphat (101g) wurde durch Auflösen desselben in 200 ecm Wasser, Zugabe von 200 ecm Äthanol und Filtrieren der Lösung mit Aktivkohle gereinigt. Zu dem heißen

»5 Filtrat wurden weitere 400 ecm Äthanol gegeben und die Kristallisation, wie oben angegeben, durch Kratzen der Kolbenwände mit einem Glasstab eingeleitet. Das abgeschiedene Produkt wurde 3 Stunden bei ioo° getrocknet und ergab 85 g 7-Chlor-

ao 4- [5-(N-äthyl-N-2"-oxäthyl-amino)-pentyl-(2')]-aminochinolindiphosphat, F. = 162 bis 164⁰. Weitere iog des basischen Chinolins wurden aus dem Filtrat durch Anwendung der schon oben beschriebenen Methode gewonnen.

Anstatt 4, 7-Dichlorchinolin kann man bei der oben angegebenen Kondensation auch 4-Brom-7-chlorchinolin oder 4-Jod-7-chlorchinolin verwenden. Deren Verwendung bietet jedoch keinen Vorteil, und außerdem sind diese Ausgangsmaterialien etwas schwieriger zu erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-4-[5'-(N-äthyl-N-2"-oxäthyl-arnino)-pentyl-(2') ] aminochinolin bzw. dessen wasserlöslichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-[N-Äthyl-fN-2'-oxäthyl-amino] -2-aminopentan mit einem 4-Halogen-7-chlorchinolin, besonders 4,7-Dichlorchinolin, kondensiert und das entstandene 7-Chlor-4- [5'-(N-äthyl-N-2"-oxäthyl-amino)-pentyl-(2')]-aminochinolin erforderlichenfalls in üblicher Weise in seine wasserlöslichen Salze überführt.

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