DD156532A5 - Verfahren zur herstellung der alpha-form von prazosinhydrochlorid - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren fuer die Herstellung der Alpha-Form von Prazosinhydrochlorid mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere blutdrucksenkenden Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem die Alpha-Form von Prazosinhydrochlorid in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird. Erfindungsgemaess wird das Kristallwasser des Hydrats des Prazosinhydrochlorids azeotropisch durch Kochen des Hydrats in Dichlormethan und durch Trennen des befreiten Wassers mit einem Wasserseparator entfernt. Als Ausgangsmaterial wird erfindungsgemaess das Dihydrat des Prazosinhydrochlorids verwendet.

Description

Verfahren für die Herstellung der ex -Form von Prazosinhydrochlorid \ ____.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der ex -Porin von Prazosinhydrochlorid mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere blutdrucksenkenden Eigenschaften für die Anwendung als Arzneimittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Prazosin ist ein bekanntes den Blutdruck reduzierendes Pharmakon. In der FJ-Patentanme!dung 77 0634 wird eine Kristallform seines anhydrischen Hydrochloride charakterisiert und als ex-Prazosinhydrochlorid bezeichnet. Es ist angegeben worden, daß die c* -Form gewisse Vorteile im Vergleich zu den anderen Kristallformen aufweist (siehe FJ-Patentanmeldung 77 0634, S. 15)» Aus der betreffenden Veröffentlichung ist weiter bekannt, die ex -Form dadurch herzustellen, daß gewisse andere Kristallformen bei einer hohen Temperatur (100 bis 200 ⁰C) in einem organischen Lösemittel, besonders in einem 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol, erhitzt werden.

Das in der FJ-Patentanmeldung 77 0634 beschriebene Verfahren für die Herstellung der οι. -Form weist einige Nachteile auf. Bei einer hohen Temperatur kann das Prazosin sich schon teilweise auflösen, was im Produkt Verunreinigungen bilden und den Ertrag vermindern kann. Es besteht auch die Gefahr, daß man statt der ^ -Form das ^--Form bekannte kristallin Polymorph erhält (siehe FJ-Patentanmeldung 77 0634, S. 7)· Außerdem kann das Entfernen von Lösemitteln mit hohem Siedepunkt aus dem Produkt schwierig sein.

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Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung der oc -Form von Prazosinhydrochlorid, bei dem das gewünschte Produkt in guter Ausbeute imd hoher Reinheit erhalten wird.

Pa.rlegung__d_es__Wesens, der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Kristallwasser bei niedriger Temperatur zu entfernen«

Erfindungsgemäß wird die c< -Form des Hydrochlorids von Prazosin,· d. h. von 2~Z?-(2-furoyl)piperazin-l-y3j⁷-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (Formel I).

7 817

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AP C07D/227 817/5

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— CO

hergestellt.

Gemäß der Erfindung wird die ex -Form so hergestellt, daß das Kristallwasser aus dem Hydrat des Prazosinhydrochlorids durch azeotropische Destillation mit Hilfe von Dichlormethan entfernt wird. Nachdem alles Wasser entfernt worden ist, bleibt die reine ex -Form des Prazosinhydrochlorids übrig.

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.Ers-taunlicherweise ist entdeckt worden, daß reine ex -Form des Prazosinhydrochlorids mit quantitativem Ertrag und sehr einfach dadurch hergestellt werden kann, daß das Wasser aus dein Hydrat oder dem wasserhaltigen Hydrat von Prazosinhydrochlorid durch azeotropische Destillation mit Hilfe von Dichlor niethan entfernt und das befreite Wasser mit einem Wasserseparator getrennt wird» Es ist festgestellt worden, daß dabei ausschließlich <x -Form des Prazosinhydrochlorids gebildet wird« Das Produkt wurde auf Grund seines IR-Spektrums identifiziert.

Als Ausgangsmaterial wird Prazosinhydrochlorid verwendete

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist vor allem wegen der niedrigen Temperatur (rund 42°) günstig* Ein weiterer Vorteil ist, daß Dichlormethan ein billiges, leicht regenerierbares und für 'den industriellen Betrieb sehr gut geeignetes Lösemittel ist. Es ist nicht gefunden worden, daß im Verfahren gemäß der Erfindung Verunreinigungen gebildet würden*

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung«

BEISPIEL 1. - ·

228 g (0,5 Mol) von Dihydrat des Prazosinhydrochlorids (hergestellt mit dem Verfahren gemäß der FJ-Patentanmeldung 79 0320) wird in 2200 ml von Dichlormethan geschlämmt« An das Reaktionsgefäß wird ein Wasserseparator angeschlossen und die Mischung wird unter Rückführung gekocht, bis kein Wasser mehr getrennt wird (etwa 4 bis 6 Stunden)»

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Ό *) 7 Rl 7 R ' ^{ΑΡ σ07Ι)/227}

L· L· ί Q \ i O 58 710 18

Der Rückstand wird filtriert und das übrig gebliebene Bichlormethan wird unter reduziertem Druck verdampft. Der Ertrag beträgt 210 g (100 % der Theorie) von Prazosinhydrochlorid (Auflösungspunkt 280 bis 82°, IR (KBr); 3319, 3226, 3077, 2857, 1634, 1597, 1481, 1468, 1425, 1280, 794, 763, 751, 721, 717, 675 cm"¹). Das IR-Spektrum ist identisch mit dem in der PJ-Patentanmeldung 77 0634 beschriebenen Spektrum der ex -Form.

BEISPIEL 2. .

300 g von ungetrocknetem, aus wasserhaltigem Medium filtriertem und mit Wasser gewaschenem Prazosinhydrochlorid (enthält 30 % Wasser als mit dem Verfahren von Karl Fischer bestimmt) wird in 2200 ml von Dichlorinethan geschlämmt und dem Vorgang des Beispiels 1 wird gefolgt« Der Ertrag beträgt 210 g (100 % von der Theorie) von ca -Prazosinhydrochlorid.

Claims (1)

1. (ο

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   (· B ^sJ

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   Erfindur

   Verfahren für die Herstellung der <x -Form von Prazosin hydrochlorid, gekennzeichnet dadurch, daß das Kristall wasser aus dem Hydrat des Prazosinhydrochlorids durch azeotropisch.es Kochen des Hydrats in Dichlormethan und durch Trennen des befreiten Wassers mit einem Wasserseparator entfernt wird»

   Verfahren gemäß dem Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Dihydrat des Prazosinhydrochlorids als Ausgangsmaterial verwendet ?;ird*