DE60011739T2

DE60011739T2 - Kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz von Losartan und Verfahren zur Reinigung von Losartan

Info

Publication number: DE60011739T2
Application number: DE60011739T
Authority: DE
Inventors: Tadashi Osaka-shi Katsura; Hiroshi Osaka-shi Shiratani; Nobushige C/O Sumika Fine Chemicals Itaya
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-12-06
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2020-11-30
Also published as: DE60011739D1; JP2001226372A; ES2218051T3; EP1106611B1; ATE269858T1; EP1106611A1; US6350880B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues, kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz von Losartan, das eine hervorragende antagonistische Aktivität gegen Angiotensin II hat, sowie auf ein Reinigungsverfahren von Losartan, welches die Herstellung des kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes umfasst.
2-n-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-methanol gemäß der folgenden Formel (Ia)
(im folgenden auch als Losartan bezeichnet) ist ein nützliches blutdrucksenkendes Mittel mit einer hervorragenden antagonistischen Aktivität gegen Angiotensin II. Losartan wird im Allgemeinen in der Form eines Kaliumsalzes verwendet. Soweit eine Reinigung eines Kaliumsalzes nicht machbar ist, wird üblicherweise das freie Losartan bis zu einem hohen Grad gereinigt und dann in ein Kaliumsalz überführt.
Die Reinigung von Losartan selbst ist jedoch auch schwierig und es wurden einige Reinigungsverfahren vorgeschlagen, um eine höhere Reinheit von Losartan zu erzielen (WO93/10106, WO95/17396 etc.). Diese Verfahren sind jedoch nicht ganz zufriedenstellend und es besteht ein Erfordernis für ein machbares Reinigungsverfahren, um die Reinheit von Losartan zu erhöhen.
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz von Losartan bereitzustellen, das nützlich ist für die Herstellung von hochreinem Losartan. Eine andere Aufgabe gemäß der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines einfachen Reinigungsverfahrens zur Erzielung von hochreinem Losartan.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-methanol (Losartan) gemäß der Formel (I)
bereitgestellt, wobei A eine Säure ist.
A in der obigen Formel (I) wird aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure besteht, wobei p-Toluolsulfonsäure bevorzugt wird.
Wenn A in der obigen Formel (I) p-Toluolsulfonsäure ist, liegt das oben erwähnte kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz vorzugsweise in der Form eines Solvats vor, wobei das Lösungsmittel, welches das Solvat bildet, vorzugsweise Tetrahydrofuran ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Reinigungsverfahren für Losartan bereit, wobei ein Schritt die Erzielung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan der Formel (I)
umfasst, wobei A eine Säure ist, die aus Losartan und der Säure gebildet ist.
Die Säure (A) wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure besteht, wobei p-Toluolsulfonsäure bevorzugt ist.
Wenn die Säure (A) p-Toluolsulfonsäure ist, liegt das oben erwähnte kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz vorzugsweise in der Form eines Solvats vor, wobei das Lösungsmittel, welches das Solvat bildet, vorzugsweise Tetrahydrofuran ist.
Das oben erwähnte kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gebildet.
Das oben erwähnte kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz in der Form eines Solvats wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel gebildet, das ein Lösungsmittel enthält, welches das Solvat bilden kann.
Das oben erwähnte Tetrahydrofuran-Solvat wird in einem Lösungsmittel gebildet, das Tetrahydrofuran enthält.
Das kristalline oder kristallisierete Säureadditionssalz von Losartan gemäß der oben erwähnten Formel (I) nach der vorliegenden Erfindung ist ein Säureadditionssalz, das aus Losartan der oben erwähnten Formel (Ia), was eine bekannte Verbindung ist, und einer Säure an einer Imidazolkomponente von Losartan gebildet wird. Das Salz zeigt eine Kristallinität (das heißt, die Eigenschaft, Kristalle zu bilden) oder liegt in der Form von Kristallen vor. Die Solvate (z. B. Monosolvat, Disolvat, 1/2 Solvat, 1/3 Solvat, 1/4 Solvat, 2/3 Solvat, 3/2 Solvat und ähnliches) des kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes werden auch von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispiele für das Lösungsmittel zur Bildung des Solvats umfassen Wasser, organische Lösungsmittel, wie Ether (z. B. Tetrahydrofuran (THF)) und niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol).
Die durch A in dem oben erwähnten kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalz dargestellte Säure unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange die Säure ein kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz an der Imidazolkomponente von Losartan bilden kann. Beispiele für die Säure sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure. Von diesen ist p-Toluolsulfonsäure bevorzugt, da das erzielte, kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz eine hohe Reinheit zeigt.
Da das oben erwähnte kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz im Zustand eines Solvats hochrein sein kann in Abhängigkeit von der Art der Säure, wenn das Solvat hochrein ist, kann in einigen Fällen die Form eines Solvats bevorzugt sein.
Beispiele für das oben erwähnte, erfindungsgemäße, kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz sind Hydrochlorid, Hydrobromid und p- Toluolsulfonat, wobei p-Toluolsulfonat mehr bevorzugt ist und wobei insbesondere das p-Toluolfulfonat THF-Solvat bevorzugt ist.
Das Losartan in dem oben erwähnten, kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalz ist eine bekannte Verbindung, die gemäß einem bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
Das oben erwähnte, kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz kann aus Losartan und der oben erwähnten Säure gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das als allgemeines Herstellungsverfahren für Säureadditionssalze bekannt ist. Vorzugsweise wird Losartan in einem organischen Lösungsmittel gelöst, das Losartan lösen kann, wie Monochlorbenzen (MCB) und THF, wobei eine Säure der erzielten Lösung zugesetzt wird.
Da das oben erwähnte, kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz bis zu einem hohen Reinigkeitsgrad gereinigt werden kann, ist es nützlich zur Erzielung von hochreinem Losartan. Mit anderen Worten hochreines Losartan oder ein Kaliumsalz etc. davon, kann einfach aus dem kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalz erzielt werden.
Das Reinigungsverfahren von Losartan gemäß der vorliegenden Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass das kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz von Losartan, welches aus Losartan und der oben erwähnten Säure gebildet ist, in einem hohen Maße gereinigt werden kann. Das Verfahren umfasst einen Schritt zur Erzielung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan, welches aus Losartan und der oben erwähnten Säure gebildet wird: Ein Schritt zur Erzielung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan durch Fällung.
Mit „erzielen eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan" ist hier gemeint, die Erzielung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan als eine reale Substanz. Somit ist die Erzielung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan, das in einen Lösungszustand gelöst ist, nicht umfasst von der Aussage „Erzielung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan".
Losartan, das als eine Ausgangsverbindung bei dem Reinigungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann jedes Losartan sein, das gemäß einem optionalen Herstellungsverfahren hergestellt ist, wobei keine Beschränkung hinsichtlich Reinheit oder ähnliches vorliegt. Es kann ein bekanntes Salz an der Tetrazolkomponente von Losartan, wie ein Kaliumsalz, sein. Beispiele für das Salz von Losartan umfassen Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, Lithium; Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium; Salze mit organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylenamin. Diese Salze können in Kombination von zwei oder mehr Arten verwendet werden. Wenn diese Salze als Ausgangsmaterialien bei dem Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann ein Schritt zur Herstellung von freiem Losartan mittels einem gut bekannten Verfahren hinzugefügt werden, falls notwendig, und zwar vor dem Schritt zur Herstellung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes.
Das oben erwähnte Losartan wird vorzugsweise mit einem optionalen Reinigungsschritt gereinigt, um die Reinheit des erzielten kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan zu erhöhen. Beispiele für solch einen Reinigungsschritt umfassen konventionell bekannte Verfahren, wie die Umkristallisation, die Chromatographie und ähnliches. Ein Alkali wird vorzugsweise einem organischen Lösungsmittel zugesetzt, das Losartan enthält, um den pH auf nicht weniger als 12 einzustellen, wodurch Losartan in der wässrigen Schicht vorliegt und die organische Schicht, welche die Verunreinigungen enthält, abgetrennt und entfernt werden kann. Das für dieses Verfahren zu verwendende Alkali kann zum Beispiel Ätzkali (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder Alkalicarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) sein.
Die bei dem obigen Schritt zur Erzielung des kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes von Losartan verwendete Säure kann ein kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz zusammen mit Losartan bilden, wie oben erwähnt. Gemäß der Erfindung werden Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure verwendet. p-Toluolsulfonsäure wird bevorzugt, da sie in einem hohen Maße gereinigt werden kann. Diese Säuren werden allgemein in Mengen von 1 – 5 Molen, vorzugsweise 1 – 2 Mole pro 1 Mol Losartan, verwendet.
Das Verfahren zur Bildung des kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes in dem oben erwähnten Schritt ist nicht besonders beschränkt. Es wird ein Verfahren bevorzugt, das die Bildung des Salzes in einem organischen Lösungsmittel umfasst, worin zum Beispiel eine Säure oder ein organisches Lösungsmittel, das eine Säure enthält, zu einem organischen Lösungsmittel, das Losartan enthält, zugesetzt wird, oder Losartan oder ein organisches Lösungsmittel, das Losartan enthält, wird zu einer Säure oder einem organischen Lösungsmittel, das eine Säure enthält, zugesetzt, oder es wird ein anderes Verfahren verwendet. Mit dem Ausdruck „Bilden eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes in einem organischen Lösungsmittel" ist hier gemeint, dass ein kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz in einem Reaktionslösungsmittel, das hauptsächlich ein organisches Lösungsmittel enthält, gebildet wird. Dieses Reaktionslösungsmittel kann ein Lösungsmittel, wie Wasser, enthalten, solange dadurch die Bildung des kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes nicht nachteilig beeinflusst wird.
Das oben erwähnte organische Lösungsmittel unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange es Losartan lösen kann. Bevorzugt ist ein aromatisches Lösungsmittel, wie MCB, Toluol, Ether, wie THF; Ester, wie Ethylacetat; Ketone, wie Methylisobutylketon; niederer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol. Diese organischen Lösungsmittel können in Kombination von zwei oder mehr Arten verwendet werden. Besonders bevorzugt wird THF oder ein gemischtes Lösungsmittel von MCB und THF (das vorzugsweise MCB in einem Anteil von nicht mehr als 50 Gewichtsprozent enthält). Das organische Lösungsmittel kann in der geringst möglichsten Menge verwendet werden, die für die Bildung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes notwendig ist. Es wird im Allgemeinen in einer Menge von 5 – 50 ml, vorzugsweise 10 – 25 ml, pro 1 g Losartan verwendet.
In Abhängigkeit von der Art des in dem Reaktionssystem vorliegenden Lösungsmittels kann ferner das erzielte, kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz ein Solvat des Lösungsmittels sein. Wenn das erzielte Solvat eine hohe Reinheit hat, wird der Schritt zur Erzielung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das zur Bildung des Solvats in der Lage ist. Von den kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzen kann ein THF-Solvat mit einer besonders hohen Reinheit aus Losartan und p-Toluolsulfonsäure gebildet werden. Wenn p-Toluolsulfonsäure als Säure verwendet wird, wird der Schritt vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das THF enthält.
Die bei dem obigen Verfahren zu verwendende Temperatur ist nicht besonders beschränkt und wird gemäß der Kombination von Losartan, Säure und organischem Lösungsmittel bestimmt. Sie liegt im Allgemeinen bei 0 bis 80° C, vorzugsweise bei 10 – 60° C. Ferner ist auch die Reaktionszeit nicht besonders eingeschränkt. Sie beträgt im Allgemeinen 1 – 50 Stunden, wobei 1-20 Stunden bevorzugt sind.
Das kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz, welches durch das oben erwähnte Verfahren gebildet wird, kann in einer Reaktionsmischung gefällt werden. Somit kann es durch ein allgemeines Abscheidungsverfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt werden, zum Beispiel Filtration, Zentrifugation und Dekantierung. Wenn eine Fällung aufgrund einer hohen Löslichkeit nicht auftritt, kann die Fällung durch ein konventionelles Verfahren wie die Kühlung gefördert werden.
Das Reinigungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise einen Schritt zur Erzielung eines kristallisierten Säureadditionssalzes, da ein kristallisiertes Säureadditionssalz eine besonders hohe Reinheit hat. Deshalb sind die oben erwähnten Bedingungen (z. B. Säure, Lösungsmittel und Temperatur) vorzugsweise in solch einer Weise festgelegt, dass ein gewünschtes kristallisiertes Säureadditionssalz erzielt wird.
Das oben erwähnte, kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz kann ferner mit einem konventionellen Verfahren, falls notwendig, weiter gereinigt werden, wie die Umkristallisation, die Chromatographie und ähnliches.
Das oben erwähnte, kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz kann einfach in das freie Losartan oder in ein Salz an der Tetrazolkomponente von Losartan gemäß einem konventionellen Verfahren umgewandelt werden. Durch Einstellung des pH auf etwa 3,5 – 3,6 kann freies Losartan erzielt werden. Durch Einstellung des pH's auf nicht weniger als 12 mit wässriger Kalilauge in wässrigem Acetonitril, kann ein Kaliumsalz von Losartan erzielt werden.
Losartan oder ein Salz an der Tetrazolkomponente davon (insbesondere ein Kaliumsalz), das gemäß dem oben erwähnten Reinigungsschritt der vorliegenden Erfindung erzielt wird, kann eine Reinheit aufweisen, die hoch genug ist für eine pharmazeutische Zubereitung, ohne das ein komplizierter Reinigungsschritt notwendig ist, da ein kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz mit einer hohen Reinheit erzielt werden kann. Gemäß dem Reinigungsverfahren der vorliegenden Erfindung, sind die Schritte, die für die Erzielung von solch einer hohen Reinheit notwendig sind, in der Zahl geringer, und hochreines Losartan und ein Salz an der Tetrazolkomponente davon (insbesondere ein Kaliumsalz) kann mit einer höheren Ausbeute erzielt werden, als dies konventionell möglich ist.
Die vorliegende Erfindung wird nun im größeren Detail unter Bezug auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert.
Die Flüssigchromatographie-Reinheit (LC-Reinheit) wurde bestimmt durch Auftrennung einer Probe mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter den folgenden Bedingungen sowie durch Berechnung des Flächenprozentsatzes davon.
HPLC-Bedingungen:

Säule: SUMIPAX ODS A-212 6 mm ⌀ × 15 cm (Sumika Chemical Analysis Service, Ltd. )
Mobile Phase: Acetonitril : 0,1 % wässrige Essigsäure = 60 : 40
Durchflußmenge: 1,0 ml/Min.
Säulentemperatur: 35° C
Nachweis: UV 254 nm

Beispiel 1
Zu einer THF-MCB Lösung (THF : MCB = 1 : 2 (Gewichtsverhältnis); 654,1 g), die rohes Losartan (43,9 g; LC-Reinheit 92,6 %) enthielt, wurde eine 5 % wässrige Ätzkalilösung (136,8 g) und eine 20 % wässrige Ätzkalilösung zugesetzt, um den pH auf nicht weniger als 12,5 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, wodurch eine wässrige Kaliumsalzlösung (278,4 g) von Losartan erzielt wurde. Dann wurden THF (245 g) und MCB (210 g) der wässrigen Lösung zugesetzt und eine wässrige 17,5 % Salzsäure wurde zugegeben, um den pH auf 3,5 – 3,6 einzustellen, woran sich eine Aufteilung anschloss. Aktivkohle (2,1 g) wurde der erzielten organischen Schicht zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten zur Entfärbung gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit einer gemischten Lösung von THF (10 g) und MCB (5 g) gewaschen, um eine THF-MCB Lösung zu erzielen, die rohes Losartan enthielt (570,6 g; Losartan-Gehalt 42,6 g; LC-Reinheit 95,5 %).
p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (21 ,0 g) wurde in THF (21,0 g) gelöst und die Lösung wurde in einem dünnen Strom der THF-MCB Lösung bei Raumtemperatur über 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Filtration wurde das erzielte Produkt mit einer gemischten Lösung von THF (42,0 g) und MCB (21,0 g) gewaschen und getrocknet, wodurch ein p-Toluolsulfonat-THF-Solvat von Losartan in Kristallform erzielt wurde. [49,5 g; LC-Reinheit 99,60 %; Ausbeute 71,5 % (relativ zu rohem Losartan in der anfänglichen THF-MCB Lösung)].
Schmelzpunkt: 118 – 120° C (geschäumt bei Lösung)
Elementaranalyse: C₃₃H₃₉N₆O₅ClS (Molekulargewicht 667,233)
berechnet C: 59,40 H: 5,89 N: 12,60
gefunden C: 59,30 H: 5,70 N: 12,60
IR(KBr): 3369, 1229, 1174, 1031, 1010, 682, 568 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz, δ ppm): 0,78(3H,t), 1,21(2H,m), 1,42(2H,m), 1,74(4H,m,THF), 2,28(3H,s), 2,57(2H,m), 3,59(4H,m,THF), 4,35(2H,s), 5,33(2H,s), 6,98–7,10(6H,m), 7,47–7,69(6H,m).
Die erzielten p-Toluolsulfonat-THF-Solvatkristalle (6,7 g) von Losartan wurden in 50 % (V/V) wässrigem Acetonitril (70 ml) gelöst und 20% Ätzkalilösung wurde in einem dünnen Strom bei 15 – 25° C zugegeben, um den pH auf 3,5 – 3,6 einzustellen. Die gefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit 20 % wässrigem Acetonitril (18 ml) und mit Wasser (18 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch Losartan erzielt wurde (3,9 g; LC-Reinheit 99,67 %; Ausbeute 93,0 %).
Die Umkristallisation aus THF ergab Losartan mit einer LC-Reinheit von 99,92 %.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, aber mit der Ausnahme, dass 35 % Salzsäure (23,0 g) anstelle der Lösung von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, gelöst in THF, verwendet wurde, wurden Losartanhydrochloridkristalle erzielt (44,7 g; LC-Reinheit 98,67 %; Ausbeute 93,7 %).
Schmelzpunkt: 188 – 196° C (Zersetzung)
Elementaranalyse: C₂₂H₂₄N₆OCl₂ (Molekulargewicht 459,382)
berechnet: C: 57,52 H: 5,27 N: 18,29
gefunden: C: 57,30 H: 5,30 N: 18,30
IR(KBr): 3309, 1495, 1473, 1067, 1026, 1015, 999, 846, 780, 756, 743 cm^–1
Beispiel 3
In der gleichen Weise wie nach Beispiel 1, aber mit der Ausnahme, dass 48 % Bromwasserstoffsäure (20,0 g) anstelle der Lösung von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, gelöst in THF, verwendet wurde, wurden Losartanhydrobromidkristalle erzielt (41 ,1 g; LC-Reinheit 98,50 %; Ausbeute 78,0 %).
Schmelzpunkt: 186 – 210° C (Zersetzung)
Elementaranalyse: C₂₂H₂₄N₆ObrCl (Molekulargewicht 503,838)
berechnet: C: 52,45 H: 4,80 N: 16,68
gefunden: C: 51,70 H: 4,90 N: 16,50
IR(KBr): 3340, 1498, 1474, 1064, 1026, 1014, 999, 823, 779, 756, 743 cm^–1
Vergleichsbeispiel 1
Zu einer THF-MCB Lösung (THF : MCB = 1 : 2 (Gewichtsverhältnis); 654 g), die rohes Losartan enthielt (43,9 g; LC-Reinheit 92,6 %), wurde eine 5 % wässrige Ätzkalilösung (136,8 g) und eine 20 % wässrige Ätzkalilösung zugesetzt, um den pH auf nicht weniger als 12,5 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, um eine wässrige Kaliumsalzlösung von Losartan zu erzielen. Dann wurde THF (210 g) der wässrigen Lösung zugesetzt und 17,5 % wässrige Salzsäure wurde zugegeben, um den pH auf 3,5 – 3,6 einzustellen. Aktivkohle (2,1 g) wurde der erzielten organischen Schicht zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten zur Entfärbung gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit THF (20 g) gewaschen. Ethylacetat (920 g) wurde einer Mischung aus Filtrat und Waschlösung zugegeben und das Lösungsmittel (960 g) wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde bei 20 ° C für 1 Stunde gerührt, um eine Fällung von Kristallen zu erzielen. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (20 g) gewaschen und dann getrocknet, wodurch Losartan erzielt wurde (36,8 g; LC-Reinheit 97,94 %; Ausbeute 84,0 %).
Vergleichsbeispiel 2
Zu einer THF-MCB Lösung (THF : MCB = 1 : 2 (Gewichtsverhältnis); 654 g), die rohes Losartan enthielt (43,9 g; LC-Reinheit 92,6 %) wurde eine 5 % wässrige Ätzkalilösung (136,8 g) und eine 20 % wässrige Ätzkalilösung zugesetzt, um den pH auf nicht weniger als 12,5 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, um eine wässrige Kaliumsalzlösung von Losartan zu erzielen. Dann wurde THF (245 g) und MCB (210 g) der wässrigen Lösung zugesetzt und 17,5 % wässrige Salzsäure wurde hinzugegeben, um den pH auf 3,5 – 3,6 einzustellen. Aktivkohle (2,1 g) wurde der erzielten organischen Schicht zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten zur Entfärbung gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit einer Mischung von THF (10 g) und MCB (5 g) gewaschen. Das Lösungsmittel (200 g) wurde aus einer Mischung von Filtrat und Waschlösung unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest rührte bei 20° C für 1 Stunde, um eine Fällung von Kristallen zu erzielen. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit MCB (20 g) gewaschen und dann getrocknet, um Losartan zu erzielen (38,1 g; LC-Reinheit 95,74 %; Ausbeute 86,8 %).
Das kristalline oder kristallisierte Säureadditionssalz von Losartan gemäß der vorliegenden Erfindung ist nützlich zur Erzielung von hochreinem Losartan, da es zu einer hohen Reinheit gereinigt werden kann. Ferner kann durch das Reinigungsverfahren für Losartan gemäß der vorliegenden Erfindung einfach ein hochreines Losartan erzielt werden.

Claims

Kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz von 2-n-Butyl-4-chloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-methanol der Formel (I)
wobei A eine Säure ist, die ausgewählt wird aus der aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure bestehenden Gruppe.
Kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz nach Anspruch 1, wobei A p-Toluolsulfonsäure ist.
Kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz nach Anspruch 2, welches in Form eines Solvats vorliegt.
Kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz nach Anspruch 3, wobei das Solvat Tetrahydrofuran umfasst.
Verfahren zur Reinigung von 2-n-Butyl-4-chloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-methanol, welches einen Schritt der Herstellung eines kristallinen oder kristallisierten Säureadditionssalzes der Formel (I)
wobei A eine Säure ist, gebildet aus 2-n-Butyl-4-chloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-methanol und der Säure, wobei die Säure A ausgewählt wird aus der aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure bestehenden Gruppe, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Säure A p-Toluolsulfonsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Salz in Form eines Solvats vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Solvat Tetrahydrofuran umfasst.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Salz in einem organischen Lösungsmittel gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Solvat in einem Lösungsmittel gebildet wird, das ein Lösungsmittel enthält, welches das Solvat bildet.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Solvat in einem Lösungsmittel gebildet wird, das Tetrahydrofuran enthält.