DE2726258A1 - Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil

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DE2726258A1
DE2726258A1 DE19772726258 DE2726258A DE2726258A1 DE 2726258 A1 DE2726258 A1 DE 2726258A1 DE 19772726258 DE19772726258 DE 19772726258 DE 2726258 A DE2726258 A DE 2726258A DE 2726258 A1 DE2726258 A1 DE 2726258A1
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fluorine
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cytosine
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Sadamu Ishii
Susumu Misaki
Miyazaki Nobeoka
Tsuneo Sowa
Nobuyuki Suzuki
Mikio Wakabayashi
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Daikin Industries Ltd
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Daikin Industries Ltd
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
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    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

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Description

PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR. ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGAROSTRASSE 15 · D-BOOO MÜNCHEN 71 - TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd
TELEGRAMM KRAUSPATENT
** 1549 WK/li
DAIKIN KOGYO CO., LTD., Osaka (Japan) ASAHI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD., Osaka (Japan)
Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil und seiner Derivate. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil und seiner Derivate (nachstehend als 5-Fluoruracilverbindung(en) bezeichnet) aus dem entsprechenden Cytosin und seinen N -Derivaten.
In der US-PS 3 682 917 wird schon ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilverbindungen, die als Antitumormittel vom Stoffwechsel-Antagonistentyp oder als Zwischenprodukte für die Synthese solcher Mittel von Wert sind, vorgeschlagen, bei dem eine direkte Fluorierung von Uracil mit Fluor erfolgt.
Ausgedehnte Untersuchungen, um ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilverbindungen aufzufinden, haben nun ergeben, daß die Fluorie-
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- 2—
&
rung von Cytosinverbindungen mittels Fluor oder Fluorfluorosulfonat die entsprechenden 5-Fluoruracilverbindungen in ausgezeichneten Ausbeuten ergeben können. Es ist zwar schon bekannt, daß die Fluorierung von Cytosin mit Trifluormethylhypofluorid 5-Fluorcytosin ergibt (vgl. M. J. Robins u.a. 11J. Chem. Soc., Chem. Comm., 18, 1972), doch ist die direkte Erzeugung irgendeiner fluorierten üracilverbindung aus der entsprechenden Cytosinverbindung durch Fluorierung noch nicht bekannt gewesen.
Gemäß der Erfindung wird eine Cytosinverbindung der Formel (I)
(D
worin R für ein Wasserstoffatom' oder einen Saccharidrest steht, mit Fluor oder Fluorfluorosulfonat in einem wässrigen Medium zu der entsprechenden 5-Fluoruracilverbindung der Formel (II)
(ID
worin R die obige Bedeutung hat, umgesetzt.
Als Ausgangscytosinverbindung (I) kann Cytosin oder sein Derivat verwendet werden, das einen Saccharidrest in N Stellung in freier Form oder in Form des Salzes enthält.
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Beispiele für Saccharidreste sind die Reste von Pentosen (z.B. Ribose, Deoxyribose, Arabinose, Lyxose, Xylose) und von Hexosen (z.B. Glucose, Fructose). Der Saccharidrest
mindestens
hat gewöhnlich/eine Hydroxylgruppe. Diese Hydroxylgruppe kann vorzugsweise vor der Reaktion in eine geschützte Hydroxylgruppe umgewandelt werden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe kann durch herkömmliche Verfahrensweisen erzielt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die Gruppen Acetyl, Benzoyl, Isopropyliden etc.
Die Reaktion wird in einem wässrigen Medium durchgeführt, das nur aus Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit mindestens einem weiteren Lösungsmittel besteht. Solche Lösungsmittel sind z.B. anorganische Säuren (wie Schwefelsäure, Fluorwasserstoffsäure), organische Säuren (wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Polyfluorpropionsäure), Alkohole (wie Äthanol, Trifluoräthanol), halogenierte Ketone (wie Hexafluoracetonhydrat) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlortrifluoräthan). Die Verwendung von Wasser allein wird besonders bevorzugt. Die Anwesenheit von Wasser in dem Reaktionssystem ist jedoch nicht notwendigerweise schon vom Beginn der Reaktion an erforderlich. So kann z.B. das Wasser zu dem Reaktionssystem, welches ein anderes Lösungsmittel enthält oder nicht, im Verlauf der Reaktion zugesetzt werden, damit das Reaktionssystem wässrig gemacht wird.
Bei einer typischen Verfahrensweise zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man so vor,daß man die Cytosinverbindung (I) in dem wässrigen Medium auflöst oder suspendiert und sodann in die resultierende Lösung oder Suspension Fluor oder Fluorfluorosulfonat als Fluorierungsmittel einführt. Fluorfluorosulfonat ist ein gasförmiges Material bei ümgebungstem-
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peratur und bei Umgebungsdruck. Es kann leicht durch Umsetzung von Fluor mit Schwefelsäureanhydrid hergestellt werden. Fluor oder Fluorfluorosulfonat können als solche oder mit einem Inertgas,wie Stickstoff, Argon oder Kohlendioxid verdünnt,verwendet werden. Die Menge der zur Vervollständigung der Reaktion zu verwendenden Fluorierungsmittel beträgt normalerweise etwa 1 bis 6 Mol pro 1 Mol der Cytosinverbindung (I). Bei Verwendung von Fluor wird die Anwesenheit eines Wasserstoffsulfitions, das beispielsweise aus Natriumhydrogensulfit oder Kaliumhydrogensulfit freigesetzt worden ist, in äquimolarer Menge zur Cytosinverbindung (I) oder in einer geringeren Menge bevorzugt, da hierdurch die Reaktion zu einem besseren Ergebnis fortschreitet.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn jedoch der Saccharidrest, der in der Cytosinverbindung (I),oder die Hydroxylgruppe oder ihre Schutzgruppe, die in einem solchen Saccharidrest vorhanden ist, bei sauren Bedingungen nicht genügend stabil ist, wie es beispielsweise bei 2'-Deoxyribose der Fall ist, dann wird es erforderlich, die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur durchzuführen. Zur Beendigung der Reaktion innerhalb einer kürzeren Zeitspanne ist eine höhere Temperatur erforderlich. Gewünschtenfalls kann die Temperatur allmählich vom Beginn der Reaktion bis zu ihrem Ende erhöht werden.
Das Fortschreiten der Reaktion kann dadurch verfolgt werden, daß man den Verbrauch der Cytosinverbindung (I) oder die Veränderung des Ultraviolett-Absorptionsspektrums des Reaktionsgemisches überwacht. Wenn die Reaktion bei relativ milden Bedingungen, beispielsweise bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, vorgenommen wird,
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dann stellt man häufig fest, daß die Menge der gebildeten 5-Fluoruracilverbindung (II) im Verhältnis zu der Menge der verbrauchten Cytosinverbindung (I) relativ klein ist. Dies ist auf die Bildung eines Zwischenprodukts zurückzuführen. In diesem Fall kann die Ausbeute der angestrebten 5-Fluoruracilverbindung (II) erhöht werden, indem man das Reaktionsgemisch erhitzt, so daß das Zwischenprodukt in die 5-Fluoruracilverbindung (II) umgewandelt wird. Das Reaktionsgemisch, das gewöhnlich als solches stark sauer ist und einen pH-Wert von weniger als etwa 1 aufweist, wird vorzugsweise nach Einstellung des pH-Werts mit wässriger alkalischer Lösung auf etwa 1 bis 9 erhitzt. Die Temperatur beim Erhitzen ist etwas höher, als sie bei der Reaktion mit dem Fluorierungsmittel gewählt wird. Sie kann gewöhnlich etwa 60 bis 1000C betragen. Die Umwandlung wird gewöhnlich innerhalb einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden erzielt. Ein Erhitzen unter zu stark alkalischen Bedingungen oder über zu lange Zeiträume wird jedoch nicht bevorzugt, da hierdurch einige bestimmte Nebenprodukte gebildet werden. Wenn man die Wärmebehandlung bei einer Temperatur von unterhalb etwa 600C vornimmt, dann wird die Tendenz ersichtlich, daß die Umwandlung in die 5-Fluoruracilverbindung (II) niedrig wird.
Zur Gewinnung der gebildeten 5-Fluoruracilverbindung (II) wird das Reaktionsgemisch beispielsweise durch Destillation konzentriert und der Rückstand wird durch herkömmliche Verfahrensmaßnahmen gereinigt, beispielsweise durch Umkristallisieren aus Wasser oder einem organischen Lösungsmittel (wie Äthanol) oder Chromatographie auf Ionenaustauscherharzen .
Das erfindungsgemäße Verfahren ist deswegen vorteilhaft, weil die Fluorierung und Deaminierung der Cytosinverbin-
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- ir -
dung (I) gleichzeitig erfolgt, so daß das entsprechende 5-Fluoruracil (II) leicht und mit hohen Ausbeuten erhalten wird.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat : Aceton : Wasser (7:4:1, auf das Gewicht bezogen) als Entwicklungslösungsmittel und von Silikagel 60 F-,^ (hergestellt von E. Merck AG) als Träger durchgeführt. Die papierchromatographischen Untersuchungen wurden unter Verwendung eines überstehenden Gemisches aus N-Butanol : Essigsäure : Wasser (4:1:5, auf das Gewicht bezogen) als Lösungsmittel für die Entwicklung und von Filterpapier Toyo Roshi Nr. 51 durchgeführt.
Beispiel 1
In einen Kolben aus Daiflonharz (Polytrifluorchloräthylen, hergestellt von Da.ikin Kogyo, Co., Ltd.), der mit einem Rührer, einem Kühler, einem Gaseinlaß und einem Thermometer versehen war, wurde eine Lösung von Cytosin (1,11 g, 10 mMol) in Wasser (50 ml) eingegeben. Fluorgas (34 %, mit Stickstoff verdünnt) wurde bei 18 bis 200C eingeblasen, bis das Cytosin vollständig verbraucht war. Die Reaktion war nach 60 Min. beendigt. Die gesamte verwendete Fluormenge betrug 35 mMol. Das Reaktionsgemisch (pH,< 1) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und 4 Std. auf 8O0C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Erhitzen und bei vermindertem Druck wurde der zurückbleibende hellbraune Feststoff mit Äthanol extrahiert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 5-Fluoruracil (0,85 g) erhalten wurde. Ausbeite 65 %. Fp. 282-283°C (Zers.). UV-Absorptionsspektrum λ. p 266 nm; ΛΕ-χ 269 mn. Dünn-
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Schichtchromatographie Rf 0,60. Papierchromatographie Rf 0,54.
Beispiel 2
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nach der Fluorierung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt wurde und sodann 5 Std. lang auf 600C erhitzt wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (0,25 g) erhalten. Ausbeute 19 %.
Beispiel 3
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nach der Fluorierung 4 Std. lang auf 800C ohne vorhergehende pH-Einstellung erhitzt wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (0,72 g) erhalten. Ausbeute 55 %.
Beispiel 4
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nach der Fluorierung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt wurde und sodann 4 Std. auf 800C erhitzt wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (0,46 g) erhalten. Ausbeute 35 %.
Beispiel 5
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nach der Fluorierung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt wurde und sodann 14 Std. lang auf 800C erhitzt wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (0,18 g) erhalten. Ausbeute 14 %.
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Beispiel 6
In eine Lösung von Cytosin (1,11 g; 10 mMol) in Wasser (50 ml) wurde Fluorgas bei 40 bis 500C eingeblasen,bis das Cytosin vollständig verbraucht war. Die Reaktion war nach 35 Min. beendigt. Die Gesamtmenge an verwendetem Fluor betrug 20 mMol. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Std. auf 800C erhitzt und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der resultierende hellbraune Feststoff wurde mit Äthanol extrahiert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 5-Fluoruracil (0,87 g) erhalten wurde. Ausbeute 67 %.
Beispiel 7
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch eine Lösung von Cytosin (1,11 g; 10 mMol) und Natriumhydrogensulfit (1,56 g; 15 mMol) in Wasser (50 ml) verwendet wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (0,98 g) erhalten. Ausbeute 75,4 %.
Beispiel 8
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch eine Lösung von Cytosinhydrochlorid (1,47 g) in Wasser (50 ml) verwendet wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (9,86 g) erhalten. Ausbeute 66 %.
Beispiel 9
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch eine Lösung von Cytosin (1,11 g; 10 mMol) in einem Gemisch aus Essigsäure (30 ml) und Wasser (20 ml) verwendet wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (0,78 g) erhalten. Ausbeute 60 %.
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Beispiel 10
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch eine Lösung von Cytosin (1,11 g) in 2,2,2-Trifluoräthanol (100 ml) verwendet wurde und das Fluorgas bei 200C eingeblasen wurde. Es wurde 5-Fluor~ uracil (0,72 g) erhalten. Ausbeute 55 %.
Beispiel 11
In eine Lösung von Cytosin (1,11 g; 10 mMol) in Wasser (100 ml) wurde Fluorfluorosulfonat (60 %, verdünnt mit Stickstoff) eingeblasen, bis das Cytosin vollständig verbraucht war. Die Reaktion war nach 75 Min. beendigt. Die gesamte Menge an verwendetem Fluorfluorosulfonat betrug 15 mMol. Das Reaktionsgemisch (pH, 1/0) wurde mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt und 3 Std. lang auf 800C erhitzt. Während dieser Zeit veränderte sich der pH-Wert auf 6,2. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende hellgelbe Feststoff wurde mit Äthanol gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 5-Fluoruracil (1,14 g) erhalten wurde. Ausbeute 87,7 %.
Beispiel 12
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 11 durchgeführt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nach der Fluorierung 4 Std. auf 800C ohne eine vorhergehende pH-Einstellung erhitzt wurde. Es wurde 5-Fluoruracil (0,94 g) erhalten. Ausbeute 72,3 %.
Beispiel 13
In eine Lösung von Cytosin (11,1 g) in einem Gemisch aus
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- XQ- -
Trifluoressigsäure (80 ml) und Wasser (10 ml), das bei 100C gehalten wurde, wurde unter Rühren Fluorfluorosulfonat eingeblasen. Das Cytosin war innerhalb 9 0 Min. vollständig verbraucht. Die Gesamtmenge an verwendetem Fluorfluorosulfonat betrug 18 mMol. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Std. lang am Rückfluß erhitzt und sodann wie in Beispiel 11 behandelt. Es wurde 5-Fluoruracil (10,4 g) erhalten. Ausbeute 80 %.
Beispiel 14
In eine Lösung von Cytosin (11,1 g) in Fluorwasserstoff (50 ml), die bei 5°C gehalten wurde, wurde unter Rühren Fluorfluorosulfonat eingeblasen. Das Cytosin wurde innerhalb von 2 Std. vollständig verbraucht. Die Gesamtmenge an Fluorfluorosulfonat betrug 0,21 Mol. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt, um den Fluorwasserstoff herauszudestillieren. Es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 2 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Eine wässrige Calciumhydroxidlösung wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Ausgefällte Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Es wurde 5-Fluoruracil (9,9 g) erhalten. Ausbeute 76,2 % erhalten.
Beispiel 15
In eine Lösung von Cytosin (11,1 g) in 1N Schwefelsäure (100 ml), die bei 200C gehalten wurde, wurde Fluorfluorosulfonat (60 %, mit Stickstoff verdünnt) unter Rühren eingeblasen. Das Cytosin war innerhalb 1,5 Std. vollständig verbraucht. Die Gesamtmenge an Fluorfluorosulfonat betrug 0,2 Mol. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. auf 900C
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erhitzt. Eine wässrige Lösung von Calciumhydroxid wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Ausgefällte Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde abgekühlt und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Es wurde 5-Fluoruracil (8,1 g) erhalten. Ausbeute 62,3 %.
Beispiel 16
In eine Lösung von Arabincytosin (2,43 g; 10 mMol) in Wasser (30 ml), die bei 5°C gehalten wurde, wurde Fluorgas (34 %, mit Stickstoff verdünnt) eingeblasen. Die Reaktion war innerhalb von 60 Min. beendigt. Die Gesamtmenge an verwendetem Fluor betrug 35 mMol. Das Reaktionsgemisch (pH 1,0) wurde mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt, 4 Std. lang auf 800C erhitzt und sodann durch eine Säule mit pelletisierter Aktivkohle geleitet. Sodann wurde mit 1N Ammoniakwasser eluiert. Die Fraktionen, die das angestrebte 5-fluorinierte Produkt enthielten, wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch 5-Fluorarabinuracil (1,35 g) erhalten wurde. Ausbeute 51,5 %. Fp. 195,5 -197°C. UV-Absorptionsspektrum λJl" 2 269,5 nm; λ?"10'5
IUclX IQcIjC
269 nm. Dünnschichtchromatographie Rf 0,55. Papierchromatographie Rf 0,50.
Beispiel 17
In eine Lösung von Arabincytosin (2,43 g; 10 mMol) in Wasser (30 ml), die bei 5°C gehalten wurde, wurde Fluorfluorosulfonat (50 %, mit Stickstoff verdünnt) eingeblasen.Dabei wurde im Verlauf von 2 Std. die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Die Gesamtmenge an verwendetem Fluorfluorosulfonat betrug 20 mMol. Das Reaktionsgemisch (pH 1,0) wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung
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auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt, 3 Std. lang auf 80 C erhitzt und sodann durch eine Säule mit pelletisierter Aktivkohle geleitet. Sodann wurde nit 1N Ammoniakwasser eluiert. Die Fraktionen, die das angestrebte 5-fluorierte Produkt enthielten, wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch 5-Fluorarabinuracil (1,65 g) erhalten wurde. Ausbeute 62,9 %. Fp. 195,5-197°C.
Beispiel 18
Die Reaktion und die Behandlung wurden wie in Beispiel 16 durchgeführt, wobei jedoch Cytidin (10 mMol) anstelle von Cytosin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 5-Fluorurisin (1,22 g) erhalten. Ausbeute 46,6 %. Fp.
183-185°C. UV-Absorptionsspektrum λ pH 2 268 nm; λ pH 1O'°
max max
268 nm. Dünnschichtchromatographie Rf 0,40. Papierchromatographie Rf 0,37.
Beispiel 19
In eine Lösung von 2",3',5'-Triacetylcytidin (3,69 g; 10 mMol) in Chloroform (50 ml), die bei 100C gehalten wurde, wurde Fluorfluorosulfonat (60 %, mit Stickstoff verdünnt) eingeblasen. Dabei wurde die Temperatur im Verlauf von 1,5 Std. allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Äthanol (1:2 Vol.-Verhältnis) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit einer wässrigen Lösung von Calciumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde 3 Std. lang auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde konzentriertes Ammoniakwasser zugesetzt, um den pH-Wert auf 11 zu bringen. Das resultierende Gemisch
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wurde über Nacht stehengelassen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch 5-Fluoruridin (1,99 g) erhalten wurde. Ausbeute 76 %.
Beispiel 20
Wie in Beispiel 19 wurde 31,5'-Diacetyl-2'-deoxycytidin (3,11 g; 10 mHol) fluoriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Ammoniakwasser neutralisiert, um den pH-Wert auf 7,5 einzustellen, und 3 Std. auf 700C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Wasserschicht mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wurde mit der organischen Schicht kombiniert, mit Wasser gewaschen,über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst,filtriert und zur Trockne eingedampft. Dieser Verfahrensschritt wurde 3-mal wiederholt und sodann wurde das resultierende Produkt im Vakuum getrocknet, wodurch 3',5'-Diacetyl-2'-deoxy-5-fluoruraciT (1,19 g) erhalten wurde. Ausbeute 36 %. Fp. 150-1530C. UV-Absorptionsspektrum Jl£!L 268 nm. Dünnschichtchromatographie Rf 1,0, Rf 0,58
(Äthylacetat).
Beispiel 21
In eine Lösung von 2·,3 *,5'-Tribenzoylcytidinhydrochlorid (1,77 g; 3 mMol) in einem Gemisch aus Chloroform : Äthanol (3:1 Vol.-Verhältnis; 100 mol), das bei 18°C gehalten wurde, wurde Fluorfluorosulfonat (50 %, mit Stickstoff verdünnt) eingeblasen. Die Reaktion war innerhalb von 2 Std. vervollständigt, wobei die Gesamtmenge an verwendetem Fluor 10 mMol betrug. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 7 gebracht und 4 Std. auf 700C erhitzt. Das Lösungs-
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mittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit heißem Toluol extrahiert und der Toluolextrakt wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und abgekühlt, wodurch 21,3',5'-Tribenzoyl-5-fluoruridin (1/07 g) erhalten wurde. Ausbeute 75,2 %. Fp. 210-2140C.
- Ende der Beschreibung -
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Claims (19)

  1. PATENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPUING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-800O MÜNCHEN 71 ■ TELEFON 089/797077-797078 TELEX O5-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    1549 WK/li
    DAIKIN KOGYO CO., LTD., Osaka (Japan) ASAHI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD., Osaka (Japan)
    Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil
    Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil und seinen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cytosinverbindung der allgemeinen Formel
    worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Saccharidrest steht, mit Fluor oder Fluorfluorosulfonat in einem wässrigen Medium zu der entsprechenden 5-Fluoruracilverbindung der Formel
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    ORIGINAL INSPECTED
    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom steht.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Saccharidrest steht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Saccharidrest der Rest einer Pentose oder Hexose ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylgruppen in dem Rest der Pentose oder Hexose geschützt sind.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen eine Acetyl- oder Benzoylgruppe ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Medium aus Wasser allein oder einem Gemisch aus Wasser und mindestens einer anorganischen Säure, organischen Säure, einem Alkohol, halogenierten Keton und / oder halogeniertem Kohlenwasserstoff besteht.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Medium Wasser ist.
    709851/1096
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser in dem wässrigen Medium von Beginn der Reaktion an vorhanden ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser für das wässrige Medium im Verlauf der Reaktion zusetzt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Fluor oder Fluorfluorosulfonat für die Reaktion in mit einem Inertgas verdünnter Form verwendet.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Gas Stickstoff ist.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cytosinverbindung in Form eines Salzes verwendet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Fluor oder Fluorfluorosulfonat in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol pro Mol Cytosinverbindung verwendet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter Verwendung von Fluor in Gegenwart eines Hydrogensulfits durchführt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Reaktion das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur erhitzt, die höher ist als diejenige bei der Umsetzung mit Fluor oder Fluorfluorosulfonat.
    709851/1096
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e η η ζ e i c ]
    beträgt.
    zeichnet, daß die Erhitzungstemperatur 60 bis 1000C
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man das Erhitzen über einen Zeitraum von 1 bis 6 Std. durchführt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das Erhitzen bei einem pH-Wert von 1 bis 9 durchführt.
    709851/1096
DE19772726258 1976-06-11 1977-06-10 Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil Withdrawn DE2726258A1 (de)

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JP6900376A JPS52153977A (en) 1976-06-11 1976-06-11 Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives

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