DE2918261A1

DE2918261A1 - Neue purinderivate, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2918261A1
Application number: DE19792918261
Authority: DE
Inventors: Chiba Ichikawa; Takayuki Naito; Susumu Nakagawa; Taka-Aki Okita; Tetsuro Yamasaki; Haruhiro Yamashita
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-05-09
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1979-11-15
Also published as: CH640534A5; SE449864B; AU532056B2; JPH0146515B2; ZA792186B; GB2020655A; IE790878L; FR2429793B1; JPS62116583A; AU4689679A; IT7948986A0; BE876122A; YU108579A; DK188279A; SE7903976L; FR2432519B1; SE8401493L; LU81238A1; YU41632B; DE2918261C2

Description

PATENTANWÄLTE

J. RBITSTÖTTER

PROF. DR. DR. DIPL. ING.

W. BUNTE (1938-1976)
DR. ING.

W. KINZEBACH

DR. PUIU DIPL. CHBM.

K. P. HÖLLER

DR. RER. NAT. DIPU CHEM.

TELEFON! (OBD) 37 00 83 TELBXr G215208 ISAR D

BAUEHSTHASSE 22, 8000 MÜNCHEN 4O

München, 7. Mai 1979

M/20

SY-1556

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue

New York, N.Y.10022 USA

Neue Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung,, sie enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte

POSTAMBCHBIFTt POBTPACH TSO₁ D-800O MÜNCHEN 4S

909846/07*77

ORIGINAL INSPECTED

m -s-

SY-1556

Die Erfindung betrifft neue Purinderivate, die als nicht-adrenerqische Bronchodilatoren brauchbar sind.

Theophyllin, das üblicherweise in Form des Äthylendiaminsalzes (Aminophyl1 in) oder in Form des Cholinsalzes verabreicht wird, stellt einen wirksamen und brauchbaren nicht-adrenergischen Bronchodilator dar, der üblicherweise zur Behandlung von Bronchialasthma verschrieben wird. Da das Aminophyllin leicht löslich ist, ist es bei oraler Verabreichung seit vielen Jahren als wirksamer Bronchodilator anerkannt. Es ist jedoch bekannt, daß das Aminophyllin bestimmte Nachteile aufweist, j beispiel sv/eise Magenrei zungen und Nebenwirkungen im kardiovaskulären und Zentralnervensystem hervorruft, so daß man ständig auf der Suche nach neuen, nicht-adrenergischen Bronchodilatoren ist. Diese sollen fortschrittliche Eigenschaften aufweisen, nämlich erhöhte Wirksamkeit und/oder verringerte Nebenwirkungen.

Im Hinblick auf die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen ist auf eine große Anzahl von Veröffentlichungen von Purinderivaten in der Patentliteratur und der wissenschaftlichen Literatur hinzuweisen. Die folgenden Druckschriften dienen zur Erläuterung dieses Schrifttums:

1. J. Am. Chem. Soc₅ 8J[, 197 bis 201 (1959) offenbart die Synthese von Verbindungen der Formel:

909846/07??

ORIGINAL INSPECTED

M/20 127
SY-1556

worin R für Cyclohexyl oder 2-Cyclohexenyl steht. Die Verbindungen wurden mit dem Ziel hergestellt, als potentielle Antikrebsmittel einaesetzt zu werden.

2. US-PS 3 917 837 offenbart die Verwendung der Verbindung:

--OH

als anti-inflammatorisches Mittel.

3. In der US-PS 3 930 005 sind Verbindungen der Formel offenbart:

worin Rp und R₃ unter anderem auch für Wasserstoff stehen j können und R. unter anderem auch die Bedeutung (niedrig)Alkoxy besitzen kann. Es wird ausgeführt, daß diese Verbindungen ' anti-inflammatorisch wirksam sein sollen.

909846/077?

INSPECTED

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4. In der BE-PS 853 086 (Farmdoc 70719Y) sind Verbindungen der Formel offenbart:

worin entweder X für C₁-C₆-AIkOXy oder für -NHR steht, R für H oder (niedri q)Al kyl steht, Y für C^Cg-Alkyl, C₃-C₁₀-CyCIoalkyl oder Hydroxycycloalkyl , Phenyl, Halogenphenyl , Trif1uormethylphenyl, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder für -AR steht, wobei A Methylen oder Äthylen bedeutet, R für Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, Q die Bedeutungen H, Cj-Cg-Alkyl, C--C. η-Cycl oal kyl oder Hydroxycycloalkyl, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl oder AR besitzt, oder worin X für Halogen oder (niedrig)Dialkylamino steht, Y die Bedeutungen Methyl, Äthyl, Cyclopentyl, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl oder Benzyl besitzt und Q wie zuvor definiert ist. Es wird berichtet, daß die Verbindungen zur Behandlung von Psoriasis brauchbar seien.

5. In der DE-OS 2 610 985 (Farmdoc 70863Y) sind Verbindungen der allgemeinen Formel offenbart:

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worin R

und R₂ für OH oder ONOp stehen

oder zusammen für

C₂-C₇-Alkyliden, Aral RyIiden oder CR₄R₅ stehen _s wobei R^ für: H oder C₁-C₇-AlRyT steht, R₅ für 0R_ß oder NR₇R₈ steht₅ wo- ! bei R₆ für C₁-C₇-AIlCyI steht_s R₇ und Rg gegebenenfalls substituiertes C₁-C₇-AlRyI oder C₃-C₇-CyClOaIkyl bedeuten oder . zusammen eine C₂-C₅-AlRyIengruppe bilden, worin eine CH₂- j Gruppe gewünschtenfalls durch ein Heteroatom ersetzt ist_s j R₃ für C|-C₇-Alkyl oder Alkoxy, gewünschtenfalls substituier} tes Phenyl oder H steht, X für 0R_g oder NR₁₀R₁₁ steht., wobei ] R_g die Bedeutungen C₁-C₇-AlRyI, C₃-C₇-CyClOaIkyl , gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aralkyl besitzt, R₁₀ und R^ für H, gewünschtenfalls substituiertes C₁-C₇-AlRyI, Alkenyl ■ oder AlRinyl, gewünschtenfalls substituiertes C₃-C₇-CyCIo- j alRyl, substituiertes Phenyl,, Benzylamino, 2-Methyl f uryl oder Adamantyl oder einer dieser Reste für H und der andere für eine Gruppe der Formel stehen Rönnen:

9848/®???

Original inspected

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wobei η für 2 bis 16 steht, oder worin R.q und R.. zusammen eine C₂-C₅-Alkylengruppe darstellen, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Heteroatom ersetzt sein kann. Es wird angegeben, daß die Verbindungen im Hinblick auf Kreislauf, Herz und Metabolismus wirksam seien.

6. Chem. Pharm. Bull., 2_3(4), 759 bis 774 (1975) beschreibt unter anderem Verbindungen der Formel:

OH OH

worin R für (niedrig)Alkyl steht. Es wird angegeben, daß j die Verbindungen eine koronar-vasodilatorische Wirksamkeit j besitzen. '

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ORlGiNAL INSPECTED

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-11-

7. In der japanischen offengelegten Patentanmeldung 52-71492 (Farmdoc 53190Y) sind Verbindungen der Formel offenbart:

worin R₁ für C₁-C₁₀ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cg-C.Q-Cycloalkyl , C₇-C.,.-Aral kyl oder Piperazinoäthyl der Formel

-CH₂-CH₂-N

N-R,

steht, worin R₂ für C₇-C₁,-Aralkyl, monosubstituiertes Aralkyl, Cinnamyl oder Fluorenyl steht, R- die Bedeutungen C₁-C₁₀ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, C₅-C₁₀-CyCIoalkyl, C₇-C₁₁-Aralkyl oder Piperazinoäthyl, wie zuvor definiert, besitzt, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R₁ und R₃ für Methyl stehen, R₁ Methyl bedeutet und R₃ für Äthyl steht und R₁ für C₅-C₁₀-CyCloalkyl steht und R₃ für C₁-C₄-AUyI, C₅-C₁₀-CyClOaI kyl oder C₇-C₁₁-Aral kyl steht. Es wird berichtet, daß die Verbindungen eine Hemmwirkung gegen die Bl utpl a'ttchenaggregation und eine Koronardilations wirkung aufweisen.

8. In Chem. Pharm. Bull., £!5(7), 1811 bis 1821 (1977) ist die Herstellung von 2-Thioadenosinderivaten beschrieben, einschließlich unter anderem einer Verbindung der Formel:

9098A6/.O77?

SY-1556

Es wird berichtet, daß die vorstehende Verbindung als Blutplättchenaggregationsinhibitor etwas wirksam sein soll. Die Autoren bemerken, daß die entsprechende Verbindung mit einer Ribose-Zucker-Einheit in der 9-Position wesentlich wirksamer sein soll und schließen daraus, daß die Ribosyleinheit der 2-Thioadenosinderivate für eine wirksame Inhibierung der Blutplättchenaggregation wesentlich ist und nicht durch andere Substituenten ersetzt werden kann.

Es wurden keine Druckschriften ermittelt, in denen 2 ,9-disubstituierte Adeninderivate mit einem Alkoxysubstituenten an der 2-Position und einer Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe an der 9-Position offenbart sind.

Die Erfindung betrifft neue Purinderivate, die zu einer wirksamen Inhibierung der durch Histamin oder andere bronchialkonstriktorisch wirksame Substanzen induzierten Bronchialkonstriktion führen. Die Verbindungen gehören zu der nicht-adrenergischen Klasse von Bronchodilatoren. Sie sind brauchbar zur Verabreichung an Sauger bei der Behandlung von Asthma, einschließlich Bronchialasthma, allergischem Asthma, Bronchitis, pulmonärem Emphysem und anderer chronischer Störungen des Atmungssystems, die mit Bronchospasmen verbunden sind. Durch übliche pharmakologische Untersuchungsmethoden wurde für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen belegt, daß sie im Vergleich zum Aminophyllin eine überlegene bronchodila-

909846/0777

,₂7 -,3-

SY-1556

torische Wirksamkeit aufweisen, wobei die kardiovaskulären Nebenwirkungen und die Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem verringert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:

(I)

wor

in R für C₁-Cg-Alkyl steht und R₁ für -( } oder

steht, einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säure· additionssalze" umfaßt die mit anorganischen Säuren gebildeten Salze, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure , Salpetersäure₉ Schwefelsäure, Phosphorsäure, und dergleichen, sowie die mit organischen Säuren gebildeten Salze, wie Essigsäure, Zitronensäure, Pivalinsäure, Milchsäure, Meinsäure., Oxalsäure, Bernsteinsäure ₀ Maleinsäure, und dergleichen. Jegliche nicht-toxische Säure, weiche mit den vorliegenden Verbindungen ein Salz bildet, ist geeignet. Die Salze werden auf "übliche Weise hergestellt.

Die zuvor genannten C₁-C₅-Alkylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffketten ο Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen für geeignete C.-Cg-Alkylgruppen gehören Methyl_s

909846/Ö7??

ORIGINAL INSPECTED

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Äthyl, n-Propyl, Isopropyl , η-Butyl, Isobutyl , tert.-Butyl, n-Pentyl , n-Hexyl , und dergleichen.

Die von der Formel I umfa3ten, bevorzugtesten Verbindungen sind diejenigen, in denen R für CgH₅-, n-CgH^- oder n-C^Hgsteht. Bei in vitro und in vivo-Tests auf bronchodilatorische Wirksamkeit ergaben diese Verbindungen in Bezug auf das Aminophyllin eine überlegene Wirksamkeit. Sie zeigten auch im Vergleich zu der als Bezugssubstanz eingesetzten Verbindung Aminophyllin geringere kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Neben- < Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

Die Erfindung umfaßt auch die neuen Zwischenprodukte der nachfolgenden Formeln:

und

(II)

(II¹)

Diese Zwischenprodukte können anhand der nachstehend beschriebenen Arbeitsweisen leicht in die Verbindungen der Formel I überführt werden. Die Zwischenprodukte II und II¹, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze weisen darüber hinaus ebenfalls eine vorteilhafte bronchodilatorische Wirksamkeit auf.

909846/0777 ORIGINAL

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SY-1556

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem nachfolgend dargestellten allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden:

Cl

M = Ma, K, Tl, Ao oder HgCl

k.atal ytische Hydrierung

katalytische

I

Hydrierung

II

R0-alk

X = Cl, Br, J

V»

II¹

909846/O777 ORIGINAL \W

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katalytische Hydrierunn

RO-^N

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ für 2-Cyclohexenyl steht, können aus dem 2 ,6-Dichlorpurin , einer bekannten Verbindung, durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:

1) 2,6-Dichlorpurin mit ungefähr einem Äquivalent HgCl^ oder einer Quelle für Na⁺, K⁺, Tl⁺ oder Ag⁺ (d.h. einem Salz, das zur Bildung des gewünschten Ions dissoziiert) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, um ein Metal 1 derivat der allgemeinen Formel III zu erhalten:

(III)

worin M für HgCl, Na, K, Tl oder Ag steht;

2) das Metallderivat der allgemeinen Formel III in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem 3-Halogencyclohexen der allgemeinen Formel IV:

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(IV)

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert, um ein Zwischenprodukt der Formel V zu bilden:

(V)

3) das Zwischenprodukt V mit NH₃ in einem inerten Lösungsmittel aminiert, um ein Zwischenprodukt der Formel II zu bilden:

(II)

und

9846/07 ti ORIGINAL

SY-1556

4) das Zwischenprodukt II mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alk für Natrium oder Kalium steht und R die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, um das gewünschte Produkt der Formel I in Form der freien Base herzustellen, und, gewünschtenfal 1s , das Produkt in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia:

(Ia)

worin R für Cj-Cg-Alkyl steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz herstellt, indem man das Zwischenprodukt II mit einem Al kaiimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alk für Natrium oder Kalium steht und R die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, bis das gewünschte Produkt in Form der freien Base gebildet ist, und gewünschtenfalIs das Produkt in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ für Cyclohexyl steht, können durch kaialytische Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R. für Cyclohexenyl steht, er-

..9098.46/07??-

ORIGINAL fMSPECTED

i₂₇ -„-

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halten werden. Als Beispiel für eine geeignete Arbeitsweise wird eine Verbindung der Formel Ia in einem geeigneten, nichtreduzierbaren, inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Äthanol, Wasser, wäßrigem Methanol, wäßrigem Äthanol) gelöst und dann unter Verwendung eines üblichen Hydrierkatalysators hydriert. Zu Beispielen für geeignete Katalysatoren gehören Palladiummohr, Pd-BaSO₄, Pd-C, PtO₂, Ru-C, Rh-C, Raney-Nickel , CuCrO, RhClZP(C₆Hg)₃Z₃ und RuCl/P (CgH₅)^₃. Ein bevorzugter Katalysator ist Pailadium-auf-Aktivkohle. Obgleich Temperatur und Druck der Hydrierstufe nicht kritisch sind, erzielt man j vorteilhafte Ergebnisse bei Raumtemperatur und atmosphärischem 1 Druck. i

Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I₅ worin R* für Cyclohexyl steht, ist i dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:)

1) 2 ,6-Dichlorpurin mit ungefähr einem Äquivalent HgCl₂ oder einer Quelle für Na⁺, K⁺, Tl⁺ oder Ag in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, um ein Metal 1 derivat III zu bilden,

2) das Ketal 1 derivat III in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem Cyclohexylhalogenid der allgemeinen Formel IV:

(IV)

9O9846/JQ777

ORIGINAL

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(V)

3) das Zwischenprodukt V mit NH₃ in einem inerten Lösungs mittel aminiert, um ein Zwischenprodukt der Formel II¹ zu bi1 den :

(ID

und

4) das Zwischenprodukt II¹ mit einem Al kaiimetal1 alkoxid der Formel R0-alk, worin alk für Natrium oder Kalium steht und R die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem inerten

Lösungsmittel erhitzt, um das gewünschte Produkt der Formel I in Form der freien Base zu erhalten, und, gewünschten-; falls, in an sich bekannter Weise das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

909846/077?
Inspected

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Eine bevorzugte Äusführungsform der Erfindung umfaßt die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib:

(Ib)

worin R für C^-Cg-Alkyl steht, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Zwischenprodukt II' mit einem Al kai imetallal koxid der Formel RO-alk., worin alk für Natrium oder Kalium steht und R die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, bis das Produkt in Form der freien Base gebildet ISt₃ und, gewlinschtenfalls _s in an sich bekannter Weise das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Wie dem vorstehend aufgeführten allgemeinen Reaktionsschema zu entnehmen ist, umfaßt die Erfindung sämtliche Varianten des zuvor beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen Ib aus 2,6-Dichlorpurina bei denen die Zwischenprodukte V oder II' über eine katalytische Hydrierung der entsprechenden Cyclohexenyl-Zwischenprodukte hergestellt werden. So kann beispielsweise das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, daß man das Zwischenprodukt III herstellt, die Zwischenprodukte V und II herstellt, Verbindung II katalytisch zur Verbindung II¹ hydriert und dann aus der Verbindung II¹ die Verbindung Ib herstellt. Ein alternativer Weg ist III —> V —» V (durch kata-

009848/07^7
>.-_if- ,^ORIGINAL

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lytische Hydrierung) -=> II¹ —> Ib. Die zuvor bei der katalytischer) Hydrierung von Ia —> Ib beschriebenen Reaktionsbedingungen können auch bei den Umwandlungen von V —> V oder II —> ΙΓ angewendet werden.

Die Herstellung der 2,6-Dichlorpurinmetallderivate der allgemeinen Formel III kann nach in der Literatur bereits beschriebenen Methoden erfolgen.

So läßt sich das Silberderivat des 2,6-Dichlorpurins nach der allgemeinen Arbeitsweise in J. Am. Chem. Soc, 73^, 1650 (1951) herstellen, d.h. man löst das 2,6-Dichlorpurin in kochendem Wasser auf, macht die Lösung basisch (beispielsweise mit wäßrigem Ammoniak) und gibt eine wäßrige Lösung von ungefähr 1 Äquivalent eines Silbersalzes (beispielsweise AgNOo) zu, um das gewünschte 2,6-Dichlorpurin-Silbersalz zu bilden.

Das Natriumsalz des 2,6-Dichlorpurins kann nach der allgemeinen Arbeitsweise in Chem. Pharm. Bull., 2J5, 1811 (1977) hergestellt werden, d.h. man suspendiert das 2,6-Dichlorpurin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid und gibt ungefähr 1 Äquivalent eines Natriumsalzes, wie NaOH oder NaOCHo zu, um das gewünschte Salz in situ zu bilden.

Das Kaliumsalz des 2,6-Dichlorpurins kann nach der allgemeinen Arbeitsweise in J.Am.Chem.Soc., 8J^, 197 (1959) und J.Org.Chem., 81, 2310 (1963) hergestellt werden, d.h. man löst das 2,6-Di- ,

chlorpurin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid auf und gibt eine äquimolare Menge eines Kaiiumsalzes, wie KpCO₃ zu, um das gewünschte Metallsalz in situ zu bilden.

Das Thal!ium(I)Salz des 2,6-Dichlorpurins kann nach der allgemeinen Arbeitsweise in J. Org. Chem., 34^ 1170 (1969) hergestellt werden, d.h. durch Zugabe eines Thal!ium(I)Salzes, wie

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ORISlMAL MSPiQTEB

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Thallium (I) Äthoxid zu einer Lösung von 2,6-Dichlorpurin in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol.

Das ChIormercurisalζ des 2₉6-Dichlorpurins kann nach Methoden hergestellt werden, die bislang für andere Purine angewandt wurden, vgl. J. Org. Chem., 2j?, 954 bis 959 (1957). Das 2,6-Dichlorpurin wird zu ungefähr einem äquivalenten Gewichtsteil HgCl₂ in einem inerten wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem wäßrigen C. -Cg-Alkanol , z.B. 50 %-igem Äthanol, gegeben. Man gibt dann eine Base, beispiels-; weise eine wäßrige Lösung eines Al kaiimetal1hydroxids (bei- ; spielsweise NaOH, KOH) unter Rühren zu. Man verwendet eine ' ausreichende Menge Base, um eine bleibende, leicht gelbe Farbe hervorzurufen (die auf der Bildung von HgO beruht) was die Beendigung der Reaktionsstufe anzeigt. Das ChIormercurisalζ ist das bevorzugte Metallderivat zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren.

Das Metallderivat III wird mit einem 3-Halogencyclohexen, | vorzugsweise 3-Bromcyclohexen, oder einem Cyclohexylhalogenid ' umgesetzt, um das Zwischenprodukt V bzw. V zu bilden. Die Reaktionsbedingungen können im wesentlichen dieselben wie bei J der üblichen Nucleosidsynthese sein (vgl. z.B. J. Am. Chem. Soc, 81 , 197 bis 201 (1959)). Bei einer bevorzugten Ausführungsform j werden das 3-Halogencyclohexen oder das Cyclohexyl halogenid j vorzugsweise im Überschuß zur Verbindung III in einem inerten im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Benzol, Xylol, Toluol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wird zum Rückfluß erhitzt, um das Zwischenprodukt V bzw. V zu biIden .

Die Aminierung des auf diese Weise hergestellten Zwischenprodukts zum Ersatz des 6-Chlorsubstituenten durch eine 6-Aminogruppe kann nach üblichen Arbeitsweisen durchgeführt werden

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OBIGSNAL !WSP

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(vgl. beispielsweise Chem. Pharm. Bull., 23_, 759 bis 774 (1975)) Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt V bzw. V in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol) suspendiert, die Suspension wird mit Ammoniak· gas gesättigt (vorzugsweise bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei ~0°C) und die gesättigte Reaktionsmischung wird dann auf eine Temperatur zwischen etwas oberhalb Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums erhitzt. Bei dem am meisten bevorzugten Aminierungsverfahren erhitzt man eine Lösung des entsprechenden Zwischenprodukts in methanolischem Ammoniak im verschlossenen Rohr bei ungefähr 100⁰C. Wie zuvor bemerkt, sind die Verbindungen II und II¹ wirksame bronchodilatorische Mittel und gleichzeitig Zwischenprodukte zur Herstellung der 2-Alkoxyprodukte der allgemeinen Formel I.

Die Zwischenprodukte II bzw. II' können dann einer nucleophilen Substitutionsreaktion unterworfen v/erden, um den 2-Chlorsubstituenten in eine 2-Alkoxygruppe zu überführen. Diese Stufe kann nach der in der DE-OS 2 258 378 offenbarten allgemeinen Arbeitsweise durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt II bzw. II' mit einer Lösung eines Al kaiimetall(niedrig)alkoxids (RONa oder ROK, worin R für C.-Cg-Alkyl steht) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Dimethylformamid oder einem C.-Cg-Alkanol ) erhitzt. Wenn man als Lösungsmittel ein (niedrig)Alkanol verwendet, sollten sowohl das Alkenol, wie auch das in dieser Stufe eingesetzte Alkoxid denselben Substituenten "R" aufwei- ι sen. Obgleich die Temperatur der Reaktion nicht kritisch ist, ist es bevorzugt, die Substitution bei Rückflußtemperatur durchzuführen, um die Ausbeute zu maximieren und die Reaktionszeit zu minimieren. Am Ende der Reaktion wird ein gegebenenfalls vorliegender Überschuß an Base in der Reaktionsmischung mit Säure neutralisiert und das gewünschte Produkt in Form der freien Base wird isoliert, beispielsweise durch Eindampfen zur Trockne.

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Die Produkte der Formeln I₉ II bzw. II' in Form der freien Base können nach üblichen Methoden in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. So kann beispielsweise die freie Base in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst, mit ungefähr einem Gewichtsäquivalent einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zur Bildung des gewünschten Salzes umgesetzt und das Salz durch Lösungsmittelsausfal 1ung oder Lyophilisierung isoliert werden.

Die Erfindung ermöglicht "die Abnahme einer Bronchialkonstrik· tion bei Säugern, die unter diesem Zustand leiden. Hierzu verabreicht man an den Sauger eine wirksame bronchodilatorische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

(D

worin R für

steht und

für ■/ \ oder -/ \

steht, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- j salzes. Besonders zweckmäßig ist es, die zuvor als besonders ! bevorzugt bezeichneten 2-Alkoxyderivateder allgemeinen Formel I zu ⁱ verabreichen.

Die Erfindung schafft ein pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform, das zur Linderung von Bronchialkonstriktion bei Säugern geeignet ist. Das Mittel umfaßt als aktiven Bestandteil eine wirksame bronchodilatorische Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch

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verträglichen Säureadditionssalzes davon in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Bevorzugte Mittel sind diejenigen, bei denen es sich beim aktiven Bestandteil um eine Verbindung der allgemeinen Formel I handelt, die als besonders bevorzugt bezeichnet ist.

Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als individuelle therapeutische Mittel oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, werden jedoch ; im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht. [ Zu Beispielen für derartige Mittel gehören Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere, sowie wäßrige Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht;, sie können ; jedoch auch inhaliert oder injiziert werden.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und der pharmazeutische Träger bzw. das pharmazeutische Verdünnungsmittel hängen selbstj verständlich vom gewünschten Verabreichungsweg ab. So können ^; beispielsweise orale Mittel in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und übliche Exzipienten, wie Bindemittel (beispiels- j weise Sirup, Akazienextrakt, Gelatine, Sorbit, Tragant oder ! Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talgum, PoIyäthylenglykol oder Siliziumdioxid), Zerfallmittel (beispielsweise Stärke) oder Benetzungsmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparationen können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen Sirups, Elixiere und dergleichen vorliegen. Sie können aber auch als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Anwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder

INSPECTED

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Emulgatoren, enthalten. Zur parenteralen Verabreichung oder
zur Inhalation kann man Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen, beispielsweise als Aerosolspray zur
Inhalation, als wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel können an Säuger (einschließlich insbesondere des Menschen) in oralen Dosen in einer Menge : von ungefähr 0,1 bis 20 mg/kg/Tag aktiver Bestandteil verab- j reicht werden. Zur intravenösen Verabreichung an Menschen sind · Einzeldosen von ungefähr 0,02 bis 5 mg/kg/Dosis an aktivem
Bestandteil brauchbar. Geeignete Humandosen für eine Aerosolverabreichung liegen im Bereich von ungefähr 0,1 bis 20 mg/Dosis an aktivem Bestandteil. Diese Werte dienen lediglich zur Erläuterung und selbstverständlich wird der Arzt letztlich die
für einen gegebenen Patient geeignetste Dosis auf der Basis
von Faktoren, wie Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und j spezielles zu verabreichendes Mittel, bestimmen.

Es wurden repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen im i Vergleich zum Aminophyllin untersucht, um die in vitro und
in vivo bronchodilatorische Wirksamkeit und die in vivo
hypotensive Wirksamkeit (ein Maß für kardiovaskuläre Neben- '

Wirkungen) zu bestimmen.

In vitro bronchodilatorische Wirksamkeit

Nach der von A. Akcasu in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122,
201 (1959) beschriebenen Methode wurden Meerschweinchen-Tracheaketten hergestellt. Das Ansprechen auf jede Testverbindung | wurde nach der Methode von Magnus aufgezeichnet und als Prozent^ des mit 0,1 mcg/ml Isoproterenol vor jedem Experiment erhaltenen maximalen Ansprechens ausgedrückt. Die bronchodilatorische |

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" INSPECTEB

SY-1556

Wirksamkeit (in vitro) des Aminophyl1 ins und der Testverbindungen ist in der nachstehenden Tabelle I als ECgg-Wert (Konzentration ; in meg/ml, die zu einer Relaxation führt, welche 50 % des maxij malen Ansprechens auf 0,1 mcg/ml Isoproterenol entspricht) ausgedrückt.

In vivo bronchodiiatorische und hypotensive Wirksamkeit

Die in vivo bronchodilatorische Wirksamkeit des Aminophyllins und der Testverbindungen wurde durch das Ansteigen des intratrachealen Drucks (ITP) beim Meerschweinchen gemäß einer Modi- . fikation der von James in J. Pharm. Pharmac. 2ϊ_, 379 (1969) beschriebenen Methode bestimmt. Die Trachea von betäubten Meerschweinchen wurde kanüliert und die ITP wurde unter künstlicher Belüftung auf einem Polygraph aufgezeichnet. Während des Experiments wurde auch der Arterienblutdruck (ABP; Bestimmung der hypotensiven Wirksamkeit) gemessen. Es wurden für intravenöse und für intraduodenale Verabreichung Werte erhalten. In der Tabelle I sind die in vivo bronchodilatorische Wirksamkeit (ITP) jeder Verbindung als EDrn-Wert (Dosis in mg/kg, die zu einer 50 %-igen Abnahme des intratrachealen Drucks führt) und die hypotensive Wirksamkeit (ABP) als ED„_n-Wert (Dosis in mg/kg» bei der der Arterienblutdruck um 20 % verringert wird) aufgeführt.

Abstand zwischen bronchodilatorischen und kardiovaskulären

Wirkungen j

! Um den Abstand der wünschenswerten bronchodilatorischen Wirk- ■ samkeit von der unerwünschten kardiovaskulären (hypotensiven) Wirksamkeit bei den Testverbindungen zu ermitteln, wurde das j Verhältnis hypotensive ED^/bronchodi latorische ED₅₀ berechnet \ und in Tabelle I angegeben. Die Verbindungen mit den größten ABP/ITP-Verhältnissen besitzen den größten Abstand zwischen dem kardiovaskulären Nebeneffekt und der bronchodilatorischen Wirksamkeit.

909846/077?

Verbindung

C₂H₅O n-C₃H₇0 n-C₄H_g0 ISO-C₄H₉O

^C2^H5° n-C₃H₇0 H-C₄H₉O ISO-C₄H₉O

Cl
Aminophyllin

	Pharmakoic	TABELLE I	tergebni	sse	intraduodenal	ABP/ITP	ι ro
		)gische Tes	in vivo		ABP, ED₅₀ (mg/kg)		—' O cn cn —» cn ro
						15
in vitro	ITP, ED™ (mg/kg)⁵⁰	intravenös	ABP/ITP	ITP, ED_5n (mg/kg)⁵⁰	18	5,9
ITP, EC₅₀ (mg/kg)^bü	0,37	ABP, ED₅₀ (mg/kg)	6,8		8,3
0,18	0,37	2,5	12	1,2
0,026	0,0030	4,4	1467	1,4
0,025	>3	4,4	-			19
0,31	>3	>3	-		12	2,0	I
1,8	>3	>3	-		2,4		ro
1,4	0,33	>3	12	0,62			I
0,088	0,34	4,0	5,9	1,2
0,027	0_s65	2,0	>4,8
0,045	>3	>3	-			16
0₅41	>3 >3	2,4			9,5
0,59 >3	0,15	>3 2,7	17			KJ CD
0,12	. 0,58	2,5	2	5,9		OO NJ
16,6	1,18				CO

M/20 127 SY-1556

ITC = Wirksamkeit bei der isolierten Tracheakette ABP = Wirksamkeit hinsichtlich der Senkung des Arterien-

blutdrucks
ITP = Wirksamkeit beim intratrachealen Drucktest.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-propoxy-9H-adenin

A. HgCl-SaIz des 2,6-Dichlorpurins

Cl

Zu einer gerührten Lösung von 7,38 g (27,2 mMol) HgCl₂ in 100 ml 50 %-igem Äthanol gibt man 5,15 g (27,2 mMol) 2,6-Dichlorpurin. Nach 5 Minuten gibt man 10 %-ige NaOH

9 ö,98£,6/07 7 7

OBlGiNAL INSPECTED

M/20 127 - 31 - ^y I 826 j

SY-1556

(^-1O ml) zur Lösung, bis keine weitere Farbreaktion (gelb aufgrund des HgO) mehr auftritt. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang und filtriert den Niederschlag ab, wäscht nacheinander mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther und trocknet, wobei man 6,91 g (Ausbeute 64 %) des Titelsalzes erhält,

B. 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2 ,6-dichlorpurin

Cl

Eine Mischung von 6,91 g (16,3 mMol) des Produkts von Stufe _: A und 6,91 g "Celite" (Diatomeenerde) in Benzol wird azeotrop eingedampft, um Feuchtigkeit zu entfernen. Zur erhaltenen Mischung gibt man 100 ml trockenes Xylol und 4 ml (339 mMol) 3-Bromcyclohexen. Man hält die Mischung 2,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Der Filterkuchen wird mit einer kleinen Menge CHCIo gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Benzol und wäscht die Lösung mit einer 20 %-igen KJ-Lösung (3mal), sowie einer wäßrigen NaCl-Lösung (einmal) und trocknet dann mit NagSO^. Das ₍ Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. Hierbei erhält man 3,87 g (88 %) des oben näher bezeichneten Zwischenprodukts mit Schmelzpunkt 133 bis 135°C.

909846/0777

ORIGINAL INSPECTED

ί Π/20 127 SY-1556

IR (KBr): 2930, 1590, 1565, 1405, 1355, 1315, 1210, 875, 835 cm

max

NMR (CDCl₃): S 2,00 (6H., m), 5,60 (IH, m) , 6,00 (2H, m) , 8,11 (1H, s).

Analyse	für	^C11	H₁₀N₄I	3	H	20	N	26	Cl
			C	3	,75	20	,82	25	,35
ber. :		49	,09		,48		,34		,54
gef. :		48	,54

C. 2-Ch1or-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin

Man perlt Ammoniakgas in eine Mischung aus 2,8 g (10,3 mMol ) 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2,6-dichlorpurin in 50 ml CH₃OH bei 0⁰C ein, bis kein Gas mehr absorbiert wird. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden auf 100⁰C in einem verschlossenen Rohr, kühlt dann ab und konzentriert. Hierbei werden Kristalle abgeschieden, die abfiltriert werden. Man erhält 2,39 g der Titel verbindung. Eine zweite Kristallfraktion (112 mg) wird aus dem Filtrat durch chromatographische Trennung über Silikagel erhalten. Gesamtausbeute 2,50 g (96 t) Produkt

0/0777

M/20 127 - 33 -

SY-I556

mit Schmelzpunkt 195 bis 197°C.

IR (KBr): 3120, 1640, 1590, 1320, 1300, 1225, 1190, 920 cm"¹.

UV:^^Me0H 266 nm {£ 14600). max

NMR (CDCl₃): if 0,89 (1H, m) , 1,26 (1H, m) , 2,00 (4H, m) ,

5,30 (1H, m), 6,00 (2H, m) , 8,11 (1H, s). i

D. 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-propoxy-9H-adenin

Eine Lösung von 2,4 g (9,2 mMol) 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-

9H-adenin in 60 ml 1N Natrium-n-propoxid in n-Propanol j wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Man gießt die Reaktionsmischung in Eis/Wasser, das eine ausreichende Menge Essigsäure enthält, um das überschüssige Alkoxid zu neutralisieren. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand unter Rühren in CHCl₃. Die CHC1₃-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO* getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man 2,35 g (90 %) des Titelprodukts mit Schmelzpunkt 157 bis 159°C.

IR (KBr): 3450, 3110, 1630, 1585, 1470, 1390, 1335 cm"¹.

UV: ^Ü!?^H 266 nm (£ 13200). rna χ

NMR (CDCl₃): ei 1 ,03 (3H, t, 7Hz), 1,80 (8H, m), 4,15 (2H, t, J=7Hz), 5,03 (2H-, m), 5,88 (1H, m) , 6,56 (2H, m), 7,4 (1H, s).

909846/077?

ORIGINAL INSPECTED

M/20 127 SY-1556

Beispiel 9-Cyclohexyl-Z-n-propoxy-gH-adenin

Eine Lösung von 2,21 g (7,8 mMol) 9-(2-Cyc1ohexenyl)-2-npropoxy-9H-adenin in 30 ml 90 %-igem Äthanol wird über Nacht mit 250 mg 10 % Pd-C hydriert und dann filtriert. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird aus Kthylacetat/n-Hexan kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,85 g (76 %) Produkt mit Schmelzpunkt 148 bis 150⁰C.

IR (KBr): 3510, 2930, 1670, 1640, 1595, 1405 cm

-1

MeOH max

252 nm (£ 8360), 269 nm (£ 13200).

NMR (CDCl₃): S 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,80 (12H, m), 4,20 (2H,

t, J=7Hz), 4,35 (1H, m), 6,02 (2H, s), 7,55 (1H,s)

Analyse für

ber.: gef.:

61,07 61,07

7,69
7,89

25,43 25,48

909846/0777

ORIGINAL INSPECTED

ι Μ/20 127 ■ SY-1556

Beispiel 3

9-(2-Cyc1ohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin

C₂H₅O

Eine Mischung von 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin (310 mg 1,24 niMol) und eine Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol (0,25 bis 1N,~10 ml) wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphä zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eis/Wasser gegossen, mit 1 N HCl neutralisiert und mit Äthylacetat (20 ml extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über
Na„S0« und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rüc stand wird auf Silikagel chromatographiert (7 g Silikagel,
mit 1 % CH₃(WCHCl₃ eluiert). Hierbei erhält man das Titelprodukt in 92 %-iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 67 bis 72°C.

IR (KBr): 3320, 2940, 1640, 1595, 1465, 1410, 1385, 1340 cm"¹.

UV:

EtOH max

254 nm {€ 8400), 269 nm (C 12600).

NMR (CDCl₃): ^1,44 (3H, t, J=7Hz), 2,00 (6H, m), 4,45 (2H, q,
J=7Hz), 5,20 (1H, m), 5,95 (2H, m), 6,16 (2H, s) 7,62 (1H, s).

909846/0777

ORIGINAL IMSPECTED

M/20 127 SY-1556

B_e_ i s ρ i e 1 4_

9-(2-Cyclohexenyl)- 2-n-butoxy-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch eine äquivalente Menge an Natrium-n-butoxid in n-Butanol ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt (als hygroskopisches Pulver) in einer Ausbeute von 40 %.

IR (KBr): 3310, 3160, 2930, 1640, 1595, 1410, 1345 cm

_{s 270 nm} (£. 11500).

"¹

_uv. ^EtOH

IHaX

NMR (CDCl₃): X1 ,80 (13H, m), 4,23 (2H, t, J = 7Hz), 5,02 (1H, m), 5,84 (2H, m), 6,06 (2H₁ s), 7,58 (IH, s).

909846/0777
ORIGINAL INSPECTED

M/20 127 SY-1556

Beispiel 5

9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-pentyloxy-9H-adenin

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch j eine äquivalente Menge an Natrium-n-pentyloxid in n-Pentanol ! ersetzt. Man erhält das Titel produkt (in Form eines hygroskopi-; sehen Pulvers) in einer Ausbeute von 48 %.

IR (deutlich): 3500, 3320, 2970, 1635, 1590, 1500, 1465, 1400,
1335 cm"¹.

UV:^"?^H 253 nm (S 8400), 269 nm (£ 12500). I

max ι

NMR (CDCl₃): <fi ,80 (15H, m), 4,25 (2H, t, J=6,5Hz), 5,0 7 (1H, ^; m), 5,89 (2H, m), 6,08 (2H, s), 7,56 (1H, s). j

9Ö984S/077?

ORIGINAL INSPECTED

M/20 127 SY-1556

Beispiel 6

9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-hexy1 oxy-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Aus· nähme, daß das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch eine äquivalente Menge an Natrium-n-hexyloxid in n-Hexanol ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt (in Form eines hygroskopischen Pulvers) in einer Ausbeute von 26 %.

IR (deutlich): 3500, 3320, 1635, 1590, 1460, 1395, 1340 cm 252 nm (£ 6900), 268 nm (£ 10200).

EtOH max

NMR (CDCl₃): Si,50 (17H, m), 4,25 (2H, t, J=6Hz, 5,08 (1H, m), 5,86 (2H, m), 6,01 (2H, s), 7,60 (1H, s).

909846/0777

ORl(SlNAL INSPECTED

M/20 127 SY-1556

Beispiel 7

9-(2-Cyclohexenyl)-2-isobutoxy-9H-adenin

IT")

Mar? wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch eine äquivalente Menge Natriumisobutoxid in Isobutanol ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 66 %-iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 132 bis 135°C. '

IR (deutlich): 3025, 1630, 1590, 1460, 1395, 1375, 1350 cm"¹. _uv.^EtOH _{253 nm} ^ ₈₆₀₀)_s 269 nm (£ 13000).

filcl X

NMR (CDCl₃): öO,98 (6H, d, J=6,5Hz), 1,90 (7H, m) , 3,96 (2H, d, J=6,5Hz), 5,02 (1H, m), 5,83 (2H, m), 6,18 (2H,s)L 7,50 (1H, s).

909846/0777

ORIGINAL INSPECTED

M/20 127 SY-1556

Beispiel

2 - Ά t ho χ y -9 -_c_ycj_o_he xy 1 - 9 H- ad en i_n

Eine Mischung von 9-(2-Cyclohexenyl)~2-äthoxy-9H-adenin (0₅5 mMol) und 10 % Pal 1adium-auf-Aktivkohle (35 mg) in Äthanol (6 ml) wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird lyophi1isiert, wobei man das Titelprodukt in 40 £-iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 134 bis 136°C erhält.

IR (KBr): 3280, 2995, 1705, 1615, 1525, 1415, 1310, 1010 cn

UV:

ma χ

NMR (CDCl₃):

6800), 269 nm (£ 10200).

[ 1,44 (3H, t, J = 7Hz), 2,00 (10H, m), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 4,50 (1H, m), 8,07 (1H₅ s), 8,60 (2H, s)

909846/0777 ORIGINAL INSPECTED

M/20 127 SY-1556

Beispiel 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

IR (KBr): 3300, 2930, 1660, 1640, 1590, 1405, 1345 cm 253 nm (C 7600), 269 nm (£ 11500).

-1

max

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H- j adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-butoxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 47 %-iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 138 bis 141°C.

NMR (CDCl₃): <h,50 (17H, m), 4,30 (IH, m), 4,31 (2H, t, J=6Hz), 6,40 (2H, s), 7,67 (1H, s).

9 0 9 8 il/0 7 7 7 ORDINAL I

M/20 127 - 42 -

SY-1556

Beispiel 10

2-n-Pentyloxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort eingesetzte 9-(2-Cycl ohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyi)-2-n-pentyloxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 90 %-iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 64 bis
68°C.

IR (deutlich): 3500, 3320, 1635, 1590, 1460, 1395, 1340,

1325, 1265 cm"¹.

^{253 nm (£ 10900)}' ^{269 nm}

1 ,50 (19H, m), 4,20 (

J=6,5Hz), 6,25 (2H, s), 7,56 (1H, s).

NMR (CDCl₃): £ 1 ,50 (19H, m), 4,20 (1H, m), 4,26 (2H, t,

909846/0777

ORiGINiAL IHSPEGTiIO

M/20 127 SY-1556

Beispiel 11_

2^n-Hexyloxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

flan wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-hexyloxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titel produkt·in 90 %-iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 57 bis 60⁰C.

IR (deutlich): 3500, 1635, 1595, 1500, 1465, 1420, 1400 cm

UV:

EtQH max

253 nm (C 7200), 270 nm [C 10900).

NMR (CDCl₃): cfi,5 (21H, m) , 4,25 (2H, t, J = 6,5Hz), 4,40 (1H, m), 6,07 (2H, s), 7,54 (IH, s).

90 9-8 46/0777

!NSPECTED

M/20 127 SY-1556

Beispiel 12

2-Isobutoxy-9-cyc1ohexy1-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)-2-isobutoxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 60 %-iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 123 bis 134°C.

IR (deutlich): 3320, 3160, 2940, 1635, 1590, 1395, 1375 cm"¹.

UV:

EtOH max

253 nm (£ 7000), 269 nm (£ 11000).

NMR (CDCl₃): cf 1 ,05 (6H, d, J = 6,5Hz), 1,90 (11H, m) , 4,05 (2H, d, J=6,5Hz), 4,24 (1H, m), 6,14 (2H, s), 7,55 (1H, s).

909846/0777

M/20 127
SY-1556

Beispiel 13 9-(2-Cyc1ohexeny1)-2-methoxy-9H-adenin

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 3 wiederholt, wobei man das Natriumäthoxid in Äthanol durch eine äquivalente Menge an : Natriummethoxid in Methanol ersetzt, so erhält man das Titel- J produkt.

Beispiel

909846/Θ777

INSPECTED

M/20 127
SY-1556

- 46 -

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 8 wiederholt, wobei man anstelle des dort verwendeten 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenins eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)-2-methoxy-9H-adenin einsetzt, erhält man das Titel produkt.

Beispiel

15

2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin (alternative Arbeitsweise)

A. 9-Cyclohexyl-9H-2,6-dichlorpur in

909846/0777

ORIGINAL INSPECTED

2S18261

M/20 127 SY-1556

- 47 -

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 1B das dort verwendete 3-Bromcyclohexen durch eine äquivalente Gewichts menge an Cyclohexylbromid, so erhält man das vorstehend genannte Zwischenprodukt.

B. 2-ChI or-9-cyclohexyl-9H-aden in

Bei Wiederholung der Arbeitsweise des Beispiels 1C unter Ersatz des dort verwendeten 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2 ,6-dichlorpurins durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-Cyclohexyl-9H-2,6-dichlorpurin erhält man das oben näher bezeichnete Zwischenprodukt.

2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 4 das dort verwendete 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin,! so erhält man das Titelprodukt.

909848/0777

I SY-1556

Beispiel 16

2-η-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin (alternative Arbeitsweise)

A. 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin

Eine Mischung von 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin (252 mg; 1,0 mMol) in Äthanol wird mit 10 % Palladium-auf-Aktivkohle (93 mg) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, wobei man 139 mg (55 %) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 206 bis 209⁰C erhält.

IR (KBr): 3360, 3150, 2905, 1645, 1595, 1570, 1540 cm"¹. 267 nm (£ 15300).

! NMR (CDCl₃): ei 1 ,80 (10H, m) , 4,47 (1H, m) , 6,23 (2H, s),

7,82 (1H, s).

B. 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 4 wiederholt, wobei das dort verwendete 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin ersetzt ist, so erhält man das Titelprodukt.

Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus

2,6-Dichlorpurin.

909846/07?? Hb INSPECTED

M/20 127 - 49 - ^918261

SY-1556

Beispiel 17 Hydrochloridsalz des 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenins

Gibtmanein stochiometrisches Äquivalent an HCl zu einer methanol! sehen Lösung von 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin, so erhält man das Titelsalz.

21/V.

909846/0777

Claims

M/20 127
SY-1556

Patentansprüche \J Purinderivate der allqemeinen Formel I:

" Λ

(D

RO

worin R für C.-Cg-Alkyl steht und R„ die Bedeutungen ■/ \ oder ■/ y

besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für C₂H₅-, n-C₃H₇- oder n-C»Hg- steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:

RO

(Ia)

worin R für Cj-Cg-Alkyl steht₂ sovifie deren pharmazeutisci verträgliche Säureadditionssalze.

ORIGINAL INSPEGTgO
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R für CH₃-, C_?H,--, n-C₃Hy-, n-C^Hg-, 1SO-C₄H₉-, n-CgH^- oder n-C₆H₁₃- steht,
5. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R für C₂H₅-, n-C,H₇- oder n-C₄Hg- steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib:

(Ib)

worin R für C^-Cg-Alkyl steht, sowie deren pharmazeutisch vertrag!iche Säureadditionssalze.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R für CH₃-, C₂H₅-, n-C₃Hy-, n-C^Hg-, iso-C.Hg-, n-CgH^- oder n-C_gH₁₃- steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R für C₂H₅-, n-C₃Hy- oder n-C,Hg- steht.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III:

(III)

_9 0 9S 46/(87 7 7 ORIGINAL INSPECTED

M/20 127 SY-1556

worin M für Na, K, Tl, Al oder HqCl steht, mit einer Verbindunq der Formeln

X oder

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt,

die so erhaltene Verbindung mit Ammoniak umsetzt und schließlich das erhaltene Zwischenprodukt der Formeln II bzw. II¹:

oder

(H)

(ir)

durch Reaktion mit einem Metallalkoxid RO-Me, worin R die in Anspruch 1 anqegebene Bedeutung besitzt und Me für Na oder K steht, in das Endprodukt überführt.
10. Verbinduna der Formel II:

909846/077?

(II)

INSPECTED

M/20 127 SY-1556

sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditi ons sal ze.
11. Verbindunq der Formel II¹:

(II¹)

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
12. Pharmazeutisches Mittel, brauchbar zur Behandlung bronchialer Konstriktion, enthaltend eine bronchodi1atorisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
13. Mittel nach Anspruch 12, worin der aktive Bestandteil der nachstehenden allgemeinen Formel entspricht:

worin R für
oder

n-C,H₇- oder n-C,H_Q- steht und R₁ für steht, sowie deren pharmazeutisch ver-

träoliche Säureadditionssalze.

909846/0777