CH640534A5 - In 2- und 9-stellung substituierte 9h-adenine. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Purinderi-vate, welche als nicht-adrenergische Bronchodilatoren wirksam sind.

Theophyllin, welches normalerweise als Äthylendiamin-salz (Aminophyllin) oder Cholinsalz verabreicht wird, ist ein wirksamer und nützlicher nicht-adrenergischer Bronchodi-lator, welcher üblicherweise zur Behandlung von Bronchialasthma verwendet wird. Infolge seiner guten Löslichkeit stellte Aminophyllin während langer Jahre ein wirksames bronchodilatorisches Mittel bei oraler Verabreichung dar. Aminophyllin weist jedoch einige Nachteile auf, z.B. wurden Magenstörungen und cardiovaskuläre Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet, was die Suche nach neuen nicht-adrenergischen Bronchodilatoren mit grösserer Wirksamkeit und/oder verminderten Nebenwirkungen indizierte.

Neben den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aus der wissenschaftlichen und aus der Patent-Lite-ratur eine grosse Zahl von Purinderivaten bekannt. Illustrative Beispiele dafür sind die folgenden:

worin R2 und R3 unter anderem Wasserstoff und Ri unter ss anderem Niederalkoxy darstellen können. Diese Verbindungen sollen entzündungshemmende Wirkung aufweisen.

4. BE-PS 853 086 (Farmdoc 70719Y) beschreibt Verbindungen der Formel

X

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4

worin entweder X Alkoxy mit 1-6 C-Atomen oder -NHR, R Wasserstoff oder Niederalkyl, Y Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl oder Hydroxycycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, oder -AR1 darstellen; wobei A Methylen oder Äthylen, R' Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 C-Atomen bedeuten; Q Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl oder Hydroxycycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl oder AR1 darstellt; oder worin X Halogen oder Niederdialkylamino, Y Methyl,

Äthyl, Cyclopentyl, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl oder Benzyl darstellen. Diese Verbindungen sollen bei der Behandlung von Psoriasis wirksam sein.

5. DE-AS 2 610 985 (Farmdoc 70863Y) beschreibt Verbindungen der Formel

COX

worin Ri und R2 OH oder ONO2 oder zusammen Alkyliden, Aralkyliden mit 2-7 C-Atomen oder CR4R5 darstellen, worin R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 C-Atomen, Rs OR6 oder NR7R8 darstellen, wobei Ró Alkyl mit 1 -7 C-Atomen, R7 und Rs gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-7 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder zusammen eine Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen darstellen, worin eine CH2-Gruppe wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, worin R3 Alkyl oder Alkoxy mit 1-7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Wasserstoff darstellt, X ORo oder NR10R11 bedeutet, wobei R9 Alkyl mit 1-7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aralkyl darstellt, und Rio und Ri 1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit 1-7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, substituiertes Phenyl, Benzylamino, 2-Methylfuryl oder Adamantyl darstellen, oder worin eines von Rio und Ri 1 Wasserstoff und das andere eine Gruppe der Formel darstellt, worin n eine ganze Zahl von 2-16 bedeutet, oder worin Rio und Ru zusammen eine Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen darstellen, worin eine CH2-Gruppe durch ein Heteroatom ersetzt sein kann. Diese Verbindungen sollen zir-kulatorische, cardiale und metabolische Wirkung aufweisen.

6. Chem. Pharm. Bull., 23 (4), 759-774 (1975) beschreibt unter anderem Verbindungen der Formel

RO

OH* OH

worin R Niederalkyi darstellt. Diese Verbindungen sollen koronare vasodilatorische Wirkung aufweisen.

7. JA-Patentanmeldung 52-71492 (Farmdoc 53190Y) beschreibt Verbindungen der Formel worin Ri geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cylcoalkyl mit 5-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-11 C-Atomen oder Piperazinoäthyl der Formel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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-CHg-CHg-N

/

V

N-IU

y darstellt, worin R2 Aralkyl mit 7-11 C-Atomen, monosubsti-tuiertes Aralkyl, Cinnamyl oder Fluorenyl bedeutet, R3 geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cylcoalkyl mit 5-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-11 C-Atomen oder Piperazinoäthyl darstellt, jedoch unter Ausschluss von Verbindungen, bei denen Ri und R3 Methyl sind, bei denen Ri Methyl und R3 Äthyl sind oder bei denen Ri Cycloalkyl mit 5-10 C-Atomen und R3 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-10 C-Atomen oder Aralkyl mit 7-11 C-Atomen darstellen. Die Verbindungen sollen eine hemmende Wirkung bei Blutplättchenaggregation und eine koronare dilatierende Wirkung aufweisen.

8. Chem. Pharm. Bull., 25(7), 1811-1821 (1977) beschreibt die Herstellung von 2-Thioadenosin-Derivaten, u.a. eine Verbindung der Formel

der Behandlung von Asthma, inklusive Bronchialasthma, allergisches Asthma, Bronchitis, pulmonäres Emphysem und andere respiratorische Erkrankungen, welche von Broncho-spamsen begleitet sind. Die bevorzugten Verbindungen der s vorliegenden Erfindung erwiesen sich in pharmakologischen Testverfahren als besser wirksam als Aminophyllin, jedoch mit reduzierten cardiovaskulären und Zentralnervensystem-Nebenwirkungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbin-10 düngen der Formel

30

Diese Verbindung soll schwach wirksam sein als Inhibitor für Blutplättchenaggregation. Die Autoren stellen fest, dass die entsprechende Verbindung mit Ribose-Rest in 9-Stellung viel stärker wirksam war und schliessen daraus, dass der Ribosyl-Rest in 2-Thioadenosin-Derivaten entscheidend für die Inhibitorwirkung auf Blutplättchenaggregation ist und nicht durch einen anderen Substituenten ersetzt werden kann.

Über 2,9-disubstituierte Adenin-Derivate mit Alkoxy-Sub-stituent in 2-Stellung und Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe in 9-Stellung konnte nichts gefunden werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Purin-Derivate, welche bronchiale Konstriktion, wie sie durch Histamin oder andere Substanzen verursacht wird, in wirksamer Weise hemmen können. Die Verbindungen gehören zu der nicht-adrenergischen Klasse von Bronchodilatoren und sind nützlich für Verabreichung an Mensch und Säugetier bei

3

20

sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen und Ri

■O

oder o

darstellen.

Der hier verwendete Ausdruck «pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz» steht für Salze, wie sie mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche, sowie mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Pivalinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxal-35 säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und ähnliche, gebildet werden. Irgendeine nicht-toxische Säure, welche mit den vorliegenden Verbindungen ein Salz bildet, ist geeignet. Die Salze werden in herkömmlicher Weise hergestellt.

Die genannten Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen sind 40 gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste. Besonders bevorzugt werden Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen. Beispiele für Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und ähnliche.

45 Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R C2H5-, n-C3H?- oder n-C4H<)- darstellt. Solche Verbindungen weisen bei in vitro- und in vivo-Tests für bronchodilatorische Aktivität eine überragende Wirkung gegenüber Aminophyllin auf. Ebenfalls zeigen sie reduzierte so cardiovaskuläre und Zentralnervensystem-Nebenwirkungen bei direktem Vergleich mit Aminophyllin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls neue Verbindungen der Formeln und

Cl

640534

6

welche nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren leicht latorische Wirkung auf.

in Verbindungen der Formel I übergeführt werden können. Die Verbindungen der Formel I können nach dem fol-

Die Verbindungen II und II' und pharmazeutisch verwend- genden Reaktionsschema hergestellt werden:

bare Säureadditionssalze davon weisen ebenfalls bronchodi-

JW

II

Cl

Cl^N-

Lla

M

III

kataly tische Hydrierung katalytische. Hydrierung '

katalytische, Hydrierung

M = Na, K, Tl, Ag oder HgCl o-

X = Cl, Br, I

cA

V

NHa

II»

¥2

1 r y

RO

7

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Die Verbindungen der Formel I, worin Ri 2-Cyclohexenyl darstellt, können aus 2,6-Dichlorpurin, einer bekannten Verbindung, in der Weise hergestellt werden, dass

1) 2,6-Dichlorpurin mit ca. einem Äquivalent von HgCh oder einer Quelle von Na+, K+, Tl+ oder Ag+ (d.h. einem Salz, welches dissoziiert zur Bildung des gewünschten Ions) in einem inerten Lösungsmittel zu einem Metallderivat der Formel

Cl umgesetzt wird, worin M HgCl, Na, K, T1 oder Ag darstellt; worauf

2) das Metallderivat III in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem 3-Halo-gencyclohexen der Formel worin X Chlor, Brom oder Jod darstellt, zu einem Zwischenprodukt der Formel

Cl umgesetzt wird, worauf

3) das Zwischenprodukt V mit NH3 in einem inerten Lösungsmittel zum Zwischenprodukt der Formel aminiert wird, und worauf schliesslich

4) das Zwischenprodukt II mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alk Natrium oder Kalium darstellt, in einem inerten Lösungsmittel durch Erhitzen zur 5 gewünschten freien Base der Formel I umgesetzt wird, und worauf gegebenenfalls dieses Produkt in herkömmlicher Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon übergeführt wird.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbin-

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz davon, besteht 30 darin, dass das Zwischenprodukt II mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alk Natrium oder Kalium darstellt, in einem inerten Lösungsmittel durch Erhitzen in die freie Base des gewünschten Produkts übergeführt wird, worauf dieses Produkt gegebenenfalls in herkömmlicher 35 Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.

Verbindungen der Formel I, worin Ri Cyclohexyl darstellt, können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Produkte hergestellt werden, bei denen Ri Cyclohexenyl dar-40 stellt, können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Produkte hergestellt werden, bei denen Rs Cyclohexenyl darstellt. So kann z.B. eine Verbindung der Formel L in einem geeigneten nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Wasser, wässriges Methanol, wäss-45 riges Äthanol) gelöst werden und dann unter Verwendung eines herkömmlichen Hydrierungskatalysators hydriert werden. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Palladiumschwarz, Pd-BaS04, Pd-C, Pt02, Ru-C, Rh-C, Raney-Nickel, CuCrO, RhCl[P(C6H5>]3 und RuCl[P(C6H5>]3. Ein so bevorzugter Katalysator ist Palladium-auf-Aktivkohle. Obwohl Temperatur und Druck bei dieser Hydrierung nicht kritisch sind, wurden doch die besten Ergebnisse bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur erreicht.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen 55 der Formel I, worin Ri Cyclohexyl darstellt, besteht darin, dass

1) 2,6-Dichlorpurin mit ca. einem Äquivalent von HgCh oder einer Quelle von Na+, K+, Tl+ oder Ag+ in einem inerten so Lösungsmittel zum Metallderivat III umgesetzt wird; worauf

2) das Metallderivat III in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem Cyclo-hexylhalogenid der Formel

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8

worin X Chlor, Brom oder Jod darstellt, zum Zwischenprodukt der Formel

V'

kondensiert wird; worauf

3) das Zwischenprodukt V' mit NEb in einem inerten Lösungsmittel durch Aminierung zum Zwischenprodukt der Formel

II'

umgesetzt wird; und worauf schliesslich

4) das Zwischenprodukt II' mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alle Natrium oder Kalium darstellt, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt wird, wobei die freie Base des Produkts der Formel I erhalten wird, worauf gegebenenfalls dieses Produkt in herkömmlicher Weise in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz davon, besteht darin, dass das Zwischenprodukt II' mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alk Natrium oder Kalium s darstellt, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt wird, wobei die freie Base des gewünschten Produkts gebildet wird, worauf gegebenenfalls dieses Produkt in herkömmlicher Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon übergeführt wird.

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Aus dem obenstehenden Reaktionsschema sind alle Varianten des beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen Ib aus 2,6-Dichlorpurin ersichtlich, worin eines der Zwischenprodukte V' oder II' durch katalytische 15 Hydrierung des entsprechenden Cyclohexenyl-Zwischenpro-dukts hergestellt wird. Das Verfahren kann deshalb z.B. darin bestehen, dass Zwischenprodukt III hergestellt wird, worauf Zwischenprodukte V und II hergestellt werden, dass dann II katalytisch zu II' hydriert wird, und dass schliesslich Ib aus 20 II' hergestellt wird. Ein alternativer Verfahrensweg wäre der folgende:

III—V—V' (durch katalytische Hydrierung)—II'—Ib. Die für die katalytische Hydrierung von Ia—Ib genannten Reak-25 tionsbedingungen können ebenfalls für die Umwandlungen von V—V' oder II—II' verwendet werden.

Die Herstellung von 2,6-Dichlorpurin-Metallderivate der Formel III kann nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren erfolgen.

30 Das Silberderivat von 2,6-Dichlorpurin kann nach dem allgemeinen Verfahren, beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 73, 1650 (1951), erhalten werden, d.h. das 2,6-Dichlorpurin wird in kochendem Wasser gelöst, die Lösung wird z.B. mit wäss-rigem Ammoniak basisch gemacht, und eine wässrige Lösung 35 von ca. einem Äquivalent eines Silbersalzes (z.B. AgNOs) wird zur Bildung des gewünschten 2,6-Dichlorpurin-Silber-salzes zugegeben.

Das Natriumsalz von 2,6-Dichlorpurin kann nach dem allgemeinen Verfahren, beschrieben in Chem. Pharm. Bull., 25, 40 1811 (1977), erhalten werden, d.h. das 2,6-Dichlorpurin wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, suspendiert, und ca. ein Äquivalent eines Natriumsalzes, wie NaOH oder NaOCH3, wird zur Bildung des gewünschten Salzes in situ zugegeben.

45 Das Kaliumsalz von 2,6-Dichlorpurin kann nach dem allgemeinen Verfahren aus J. Am. Chem. Soc., 81,197 (1959) und J. Org. Chem., 81,2310 (1963) erhalten werden, d.h. 2,6-Dichlorpurin wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, gelöst, und ein so äquimolarer Anteil eines Kaliumsalzes, wie K2CO3 wird zur Bildung des gewünschten Metallsalzes in situ zugegeben.

Das Thallium(I)salz von 2,6-Dichlorpurin kann nach dem allgemeinen Verfahren aus J. Org. Chem., 34,1170 (1969) hergestellt werden, d.h. durch Zugabe eines Thal-55 lium(I)salzes, wie Thallium(I)äthoxid, zu einer Lösung von 2,6-Dichlorpurin in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol.

Das Chlorquecksilbersalz von 2,6-Dichlorpurin kann nach Verfahren, wie sie bisher für andere Purine Verwendung 60 fanden, z.B. nach J. Org. Chem., 22,954-959 (1957), erhalten werden. Das 2,6-Dichlorpurin wird zu ca. einem Äquivalentgewicht von HgCh in einem inerten wässrigen oder wässrigen organischen Lösungsmittel gegeben, z.B. einem wässrigen Alkanol mit 1-6 C-Atomen, wie 50% Äthanol. Eine Base, wie 65 eine wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids (z.B. NaOH, KOH), wird dann unter Umrühren zugegeben. Diese Basenzugabe erfolgt so lange, bis eine bleibende blassgelbe Farbe bleibt (HgO-Bildung), welche das Zeichen für die

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beendigte Reaktion darstellt. Das Chlorquecksilbersalz ist das bevorzugte Metallderivat im vorliegenden Verfahren.

Das Metallderivat III wird mit einem 3-Halogencyclo-hexen, vorzugsweise 3-Bromcyclohexen, oder einem Cyclo-hexylhalogenid zum entsprechenden Zwischenprodukt V s oder V' durch Kondensation umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie für herkömmliche Nucleosid-Synthese (siehe z.B. J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201,1959). In einer bevorzugten Ausführungsform wird das 3-Halogencyclohexen oder Cyclohexylhalogenid vor- io zugsweise im Überschuss zu der Verbindung III in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Xylol,

Toluol), gegeben, und das Reaktionsgemisch wird zur Bildung der Zwischenprodukte V oder V' auf Rückflusstempe- is ratur erhitzt.

Die Aminierung dieser Zwischenprodukte zur Substitution des 6-Chlor-Substituenten mit einer 6-Aminogruppe kann in herkömmlicher Weise erfolgen (siehe z.B. Chem. Pharm.

Bull., 23,759-774,1975). In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt V oder V' in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Äthanol) suspendiert, die Suspension wird mit Ammoniakgas gesättigt (vorzugsweise bei reduzierter Temperatur, ca. 0°C), und das gesättigte Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur wenig oberhalb Zimmertemperatur bis Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhitzt. Ein am meisten bevorzugtes Aminierungs-verfahren besteht im Erhitzen einer Lösung des entsprechenden Zwischenprodukts in methanolischem Ammoniak in verschlossenem Rohr auf ca. 100°C. Wie oben erwähnt sind die Verbindungen II und II' wirksame bronchodilato-rische Mittel sowie Zwischenprodukte bei der Herstellung von 2-Alkoxy-Produkten der Formel I.

RO

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen und Ri

■Oo<iet o

20

25

Das Zwischenprodukt II oder II' kann dann zur Konver- 35 sion des 2-Chlor-Substituenten in eine 2-Alkoxygruppe einer nucleophilen Substitutionsreaktion unterworfen werden.

Dieser Verfahrensschritt kann erfolgen, wie in DE-AS 2 258 378 beschrieben. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt II oder II' mit einer Lösung eines Alkalime- 40 tall(nieder)alkoxids (RONa oder ROK, worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet), in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Dimethylformamid oder Alkanol mit 1-6 C-Atomen) erhitzt. Wenn ein Alkanol als Lösungsmittel verwendet wird, sollten sowohl Alkanol als verwendetes 45 Alkoxid den gleichen Substituenten R haben. Obschon die Temperatur zur Durchführung der Reaktion nicht kritisch ist, erfolgt doch die Substitutionsreaktion bei Rückflusstemperatur, wodurch die Ausbeute bei minimaler Reaktionszeit maximiert wird. Nach Beendigung der Reaktion wird vor- so handene überschüssige Base im Reaktionsgemisch mit einer Säure neutralisiert und das gewünschte Produkt als freie Base z.B. durch Einengen zur Trockene erhalten.

Produkte der Formel I, II oder II' in Form einer freien 55 Base können anschliessend in herkömmlicher Weise in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden. So kann z.B. die freie Base in einem inerten Lösungsmittel gelöst werden, mit ca. einem Äquivalent einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zum gewünschten Salz 60 umgesetzt werden, worauf das Salz durch Ausfällen oder Lyophilisieren isoliert wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können zur Reduktion der bronchialen Konstriktion bei 65 Mensch und Säugetiere verwendet werden, indem ein bron-chodilatorisch wirksamer Anteil einer Verbindung der Formel darstellt, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon, verabreicht wird. Am meisten bevorzugt werden dabei die 2-Alkoxy-Derivate der Formel I.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in pahrmazeutischen Gemischen in Einheitsdosisform, welche geeignet sind für die Behandlung von bronchialer Konstriktion bei Mensch und Säugetier. Die Gemische enthalten als aktive Komponente einen bronchodi-latorisch wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon, zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel. Die bevorzugten Gemische sind diejenigen, bei denen die aktive Komponente eine Verbindung der Formel I ist, wie sie im letzten Abschnitt als besonders bevorzugt erwähnt wurde.

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder als allein wirksame Mittel oder in Form von Gemischen mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in Form von pharmazeutischen Gemischen verwendet. Beispiele für solche Gemische sind Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, Aerosol-Sprays, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, sie können jedoch auch durch Inhalation oder Injektion verabreicht werden.

Die Art des pharmazeutischen Gemischs und die verwendeten Trägerstoffe und Verdünnungsmittel sind natürlich abhängig von der Verabreichungsart. Orale Gemische können z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können herkömmliche Zusätze, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth oder Polyvi-nylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Kieselsäure), Disintegratoren (z.B. Stärke) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren, etc. vorliegen, oder sie können als trockenes Produkt zur Mischung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Trägerstoff unmittelbar vor Verabreichung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze, wie suspendierende Mittel, Aromastoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für parenterale Verabreichung oder Inhalation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden, z.B. Aerosol-Sprays für Inhalation, wässrige Lösungen für intravenöse

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10

Injektion oder ölige Suspensionen für intramuskuläre Injektion.

Die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutische Gemische, enthaltend die genannten Verbindungen, können bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen in oralen Dosen von 0,1-20 mg/kg/Tag der aktiven Komponente verabreicht werden. Bei intravenöser Verabreichung beim Menschen können Einzeldosen von 0,02-5 mg/kg/Dosis der aktiven Komponente eingesetzt werden. Geeignete Dosen für Aerosol-Verabreichung beim Menschen liegen im Bereich von 0,1-20 mg/Dosis der aktiven Komponente. Diese angegebenen Werte haben nur illustrativen Charakter, und der behandelnde Arzt wird die jeweilige Dosis je nach Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und verwendetem Wirkstoff bei Behandlung eines bestimmten Patienten wählen.

Repräsentative Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden mit Aminophyllin verglichen, um die in vitro- und in vivo-bronchodilatorische Wirkung und in vivo-hypotensive Wirkung (ein Mass für die cardiovaskuläre Nebenwirkung) zu bestimmen.

In vitro-bronchodilatorische Aktivität

Tracheal-Ketten des Meerschweinchens wurden nach dem von A. Akcasu in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122,201 (1959) beschriebenen Verfahren vorbereitet. Die Reaktion auf die einzelnen Testverbindungen wurde nach der Magnus-Methode registriert und als Prozentsatz der maximalen Reaktion ausgedrückt, welche mit 0,1 ug/ml Isoproterenol vorgängig zu jedem Experiment erreicht wurde. Die bronchodi-latorische Wirkung (in vitro) von Aminophyllin und von den Testverbindungen ist in nachfolgender Tabelle 1 als ECso-Wert wiedergegeben (Konzentration in ug/ml, welche eine

10

20

25

Relaxation bewirkte, welche 50% der maximalen Reaktion auf 0,1 ug/ml Isoproterenol betrug).

In vivo-bronchodilatorische und hypotensive Aktivität

Die in vivo-bronchodilatorische Aktivität von Aminophyllin und von den Testverbindungen wurde mit Hilfe der Vergrösserung des intratrachealen Drucks (ITP) beim Meerschweinchen nach einer Modifikation der Methode von James in J. Pharm. Pharmac., 21,379 (1969) bestimmt. Die Trachea von anästhesierten Meerschweinchen wurde kanü-liert und der ITP unter künstlicher Ventilation auf einem Polygraph aufgezeichnet. Der arterielle Blutdruck (ABP, Mass für die hypotensive Wirkung) wurde ebenfalls während des Experiments gemessen. Es wurden Werte sowohl für intravenöse als auch für intraduodenale Verabreichung ermittelt. Die Tabelle 1 stellt die in vivo-bronchodilatorische Wirkung (ITP) jeder Verbindung in Form eines EDso-Werts dar (Dosis in mg/kg, welche eine 50%ige Abnahme des intratrachealen Drucks hervorrief) und die hypotensive Aktivität (ABP) ebenfalls in Form eines EDao-Werts (Dosis in mg/kg, bei welcher der arterielle Blutdruck um 20% reduziert war).

Trennung von bronchodilatorischer und cardiovaskulärer Wirkung

Um die Trennung von erwünschter bronchodilatorischer Wirkung vom unerwünschten cardiovaskulären (hypoten-siven) Effekt in den Testverbindungen auszudrücken, wurde der Quotient aus hypotensiver EDao/bronchodilatorischer ED50 berechnet und ebenfalls in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Verbindungen mit grösstem ABP/ITP-Quotient zeigen die beste Trennung von cardiovaskulären Nebenwirkungen von erwünschter bronchodilatorischer Aktivität.

Tabelle 1

Ergebnisse pharmakologischer Tests

In vivo

Verbindung R2

In vitro ITC, ECso (Ug/ml)

Intravenös

ITP, ED so ABP, EDso ITP, ED50

(mg/kg) (mg/kg) ABP/ITP (mg/kg)

Intraduodenal ABP, EDso ABP/ (mg/kg) ITP

C2H5O

n-CsH^O

n-GiHsO

ÌSO-C4H9O

n-CïHuO

O •O

o o

-o

0,18

0,026

0,025

0,31

0,37

0,37

0,0030

2,5

4,4

4,4

12 1,2

1467 1,4

18

8,3

15

5,9

>3

>3

>3

>3

11

640534

Tabelle 1 (Fortsetzung)

In vivo

Verbindung R:

In vitro

ITC, ECso (Hg/m!)

ITP, ED s (mg/kg)

ABP, EDso (mg/kg)

Intravenös

ABP/ITP

ITP, EDso (mg/kg)

Intraduodenal ABP, EDso ABP/ (mg/kg) ITP

n-CóHuO

CîHSO

n-CjH:0

n-CiHoO

iso-C)H<>0

n-CsHnO

n-CsHuO

Cl

1,4

0,088

>3

>3

0,33

■O

■o -o ■o

0,027 0,34

4,0

2,0

12 0,62 12

5,9 1,2

2,4

19

2,0

0,045

0,41

0,59

0,65

>3

>4,8

> 3

>3

>3

>3

2,4

>3

o

0,12

Aminophyllin _( \ 16,6

"n\J

0,15

0,58

2,7

2,5

1,18

17

5,9

9,5 16

ITC = Aktivität in der isolierten Tracheal-Kette ITP = Aktivität im Intratracheal-Druck-Test ABP = den arteriellen Blutdruck senkende Wirkung

Beispiel 1

9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-propoxy-9H-adenin n-C^H^O

NE,

1 0

N"

Nv

.N/

Zu einer gerührten Lösung von 7,38 g (27,2 mMol) HgCh in 100 ml 50% Äthanol wurden 5,15 g (27,2 mMol) 2,6-Dichlorpurin gegeben. Nach 5 min wurden ca. 10 ml 10% 4s NaOH zu der Lösung gegeben, bis keine Farbreaktion mehr auftrat (gelb infolge HgO). Das Gemisch wurde während 30 min gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 6,91 g (64% Ausbeute) des gewünschten so Salzes erhalten wurden.

B. 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2,6-dichlorpurin Cl

55

A. HgCl-Salz von 2,6-Dichlorpurin

Cl

«o Cl'"^N'

65

640534

12

Ein Gemisch von 6,91 g (16,3 mMol) des Produkts aus Schritt A und 6,91 g «Celite» (Diatomeenerde) in Benzol wurde zur Entfernung von Feuchtigkeit azeotrop eingeengt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 100 ml trockenes Xylol und 4 ml (339 mMol) 3-Bromcyclohexen gegeben. Das Gemisch wurde während 2,5 h unter Umrühren rückflussiert, abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einem kleinen Anteil CHCb gewaschen. Filtrat und Waschlösung wurden dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde mit 20% KI-Lösung (3mal) und wässriger NaCl (lmal) gewaschen und über Na2SÜ4 getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei 3,87 g (88%) des gewünschten Zwischenprodukts erhalten wurden.

Smp. 133-135°C

IR(KBr): 2930, 1590,1565, 1405, 1355,1315,1210, 875, 835 cm-1

UV: Àmae°H 276 nm (e 9500)

NMR (CDCb): 5 2,00(6H,m), 5,60(1 H,m), 6,00(2H,m), 8,ll(lH,s).

Analyse für C11H10N4CI2:

Ber.: C 49,09; H 3,75; N 20,82; Cl 26,35 Gef.: C 48,54; H 3,48; N 20,34; Cl 25,54.

C. 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin

Ammoniakgas wurde in ein Gemisch von 2,8 g (10,3

mMol) 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2,6-dichlorpurin in 50 ml CH3OH bei 0°C durchgeleitet, bis kein Gas mehr absorbiert wurde. Das Gemisch wurde dann während 4 h in verschlossenem Rohr auf 100°C erhitzt, abgekühlt und eingeengt, wobei Kristalle ausgeschieden wurden, die nach Abfiltrieren 2,39 g der gewünschten Erfindung ergaben. Aus dem Filtrat konnten durch chromatographische Auftrennung auf Silicagel weitere 112 mg der gewünschten Verbindung erhalten werden. Totale Ausbeute: 2,50 g, 96%.

Smp. 195-197°C

IR(KBr): 3120, 1640,1590,1320,1300, 1225,1190,920 cm-' UV: C=X0H 266 nm (e 14 600)

NMR (CDCb): Ô 0,89(1 H,m), 1,26(1 H,m), 2,00(4H,m), 5,30(lH,m), 6,00(2H,m), 8,1 l(lH,s).

D. 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-propoxy-9H-adenin Eine Lösung von 2,4 g (9,2 mMol) 2-Chlor-9-(2-cyclo-hexenyl)-9H-adenin in 60 ml IN Natrium-n-propoxid in n-Propanol wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eis/Wasser gegossen, enthaltend genügend Essigsäure, um überschüssiges Alkoxid zu neutralisieren. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand in CHCh unter Umrühren gelöst, und die CHCb- Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,35 g (90%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.

Smp. 157-159°C

IR(KBr): 3450,3110,1630, 1585,1470,1390,1335 cm-'

UV: >^xOH 266 nm (s 13 200)

NMR (CDCb): 8 l,03(3H,t,7Hz), l,80(8H,m),

4,15(2H,t,J=7Hz), 5,03(2H,m), 5,88(1 H,m), 6,56(2H,m),

7,4(1 H,s).

Beispiel 2

9-Cyclohexyl-2-n-propoxy-9H-adenin

Eine Lösung von 2,21 g (7,8 mMol) 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-propoxy-9H-adenin in 30 ml 90% Äthanol wurde über Nacht mit 250 mg 10% Pd-C hydriert und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene kristalline Rückstand aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 1,85 g (76%).

Smp. 148-150°C

IR(KBr): 3510,2930,1670,1640,1595,1405 cm-'

UV: ;C?H 252 nm (£ 8360), 269 nm (e 13 200) NMR(CDCb):5 l,03(3H,t,J=7Hz), l,80(12H,m), 4,20(2H,t,J=7Hz), 4,35(lH,m), 6,02(2H,s), 7,55(lH,s).

Analyse für C14H21N5O:

Ber.: C 61,07; H 7,69; N 25,43

Gef.: C 61,07; H 7,89; N 25,48.

Beispiel 3

9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin KHg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

640534

Ein Gemisch von 310 mg ( 1,24 mMol) 2-Chlor-9-(2-cyclo-hexenyl)-9H-adenin mit ca. 10 ml einer Lösung von Natrium-äthoxid in Äthanol (0,25-lN) wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eis/Wasser gegossen, mit 1N HCl neutralisiert und mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (7 g Silicagel, Elution mit 1% CH3OH-CHCI3), wobei die gewünschte Verbindung in 92% Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Natriumäthoxid in Äthanol-Lösung Natrium-n-pentyloxid in n-Pentanol in einem äquivalenten Anteil verwendet wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung als hygroskopisches 5 Pulver in 48% Ausbeute.

IR(rein): 3500,3320,2970,1635,1590,1500,1465,1400, 1335 cm-1

UV: ?4°H 253 nm (e8400), 269 nm (e 12 500)

10 NMR (CDCb): l,80(15H,m), 4,25(2H,t,J=6,5Hz), 5,07(lH,m), 5,89(2H,m), 6,08(2H,s), 7,56(lH,s).

Smp. 67-72°C.

IR(KBr): 3320,2940, 1640,1595,1465,1410,1385,1340 cm-'. UV: J££h 254 nm (e 8400), 269 nm (el2 600)

NMR (CDCb): l,44(3H,t,J=7Hz), 2,00(6H,m), 4,45(2H,q,J=7Hz), 5,20(lH,m), 5,95(2H,m), 6,16(2H,s), 7,62(1 H,s).

Beispiel 4

9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-butoxy-9H-adenin n-cltHgo/^

Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Natriumäthoxid in Äthanol ein äquivalenter Anteil von Natrium-n-butoxid in n-Butanol verwendet wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung in Form eines hygroskopischen Pulvers in 40% Ausbeute.

Beispiel 6

9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-hexyloxy-9H-adenin

15

n"C6H13°'^H-

25

30

Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Natriumäthoxid in Äthanol-Lösung ein äquivalenter Anteil von Natrium-n-hexyloxid in n-Hexanol eingesetzt wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung in Form eines 35 hygroskopischen Pulvers in 26% Ausbeute.

IR(rein): 3500,3320, 1635,1590,1460,1395,1340"'

UV: ;C\0H 252 nm (e 6900), 268 nm (s 10 200)

NMR (CDCb): l,50(17H,m), 4,25(2H,t,J=6Hz), 5,08(lH,m), 40 5,86(2H,m), 6,01(2H,s), 7,60(lH,s).

Beispiel 7

9-(2-Cyclohexenyl)-2-isobutoxy-9H-adenin

IR(KBr): 3310,3160,2930,1640,1595,1410,1345 cm-' UV: 254 nm (e 8300), 270 nm (s 11 500)

NMR (CDCb): l,80(13H,m),4,23(2H,t,J=7Hz), 5,02(lH,m), 5,84(2H,m), 6,06(2H,s), 7,58(lH,s).

Beispiel 5

9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-pentyloxy-9H-adenin

45

n-C5Hi;L0

lso-CjjHgO

60

65

Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Natriumäthoxid in Äthanol-Lösung ein äquivalenter Anteil von Natrium-isobutoxid in Isobutanol eingesetzt wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung in 66% Ausbeute.

Smp. 132-135°C

IR(rein): 3025,1630,1590,1460, 1395,1375, 1350 cm-' UV: ^'a°H 253 nm (e 8600), 269 nm (e 13 000)

640 534

14

NMR (CDCb): 0,98 (6H,d,J=6,5Hz), l,90(7H,m), 3,96(2H,d,J=6,5Hz), 5,02(1 H,m), 5,83(2H,m), 6,18(2H,s), 7,50(1 H,s).

Beispiel 8 2-Äthoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

C2H5°

Beispiel 10 2-n-Pentyloxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

10

n-CgHuO

15

20

Ein Gemisch von 0,5 mMol 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin und 35 mg 10% Palladium-auf-Aktivkohle in 6 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde lyophilisiert, wobei die gewünschte Verbindung in 40% Ausbeute erhalten wurde.

Smp. 134-136°C

IR(KBr): 3280,2995,1705,1615,1525,1415,1310,1010 cm"1 UV: 253 nm (e 6800), 269 nm (e 10 200)

NMR (CDCb): l,44(3H,t,J=7Hz), 2,00(10H,m), 4,45(2H,q,J=7Hz), 4,50(1 H,m), 8,07(1 H,s), 8,60(2H,s).

Beispiel 9 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 25 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin ein äquivalenter Gewichtsteil von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-pentyloxy-9H-adenin eingesetzt wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung in 90% Ausbeute.

30 Smp. 64-68°C

IR(rein): 3500,3320, 1635, 1590,1460, 1395,1340,1325, 1265 cm-1

UV: A,*°H 253 nm (e 10 900), 269 nm (e 16 800) NMR (CDCb): l,50(19H,m), 4,20(1 H,m), 4,26(2H, 35 t,J=6,5Hz), 6,25(2H,s), 7,56(1 H,s).

Beispiel 11 2-n-Hexyloxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

40

45

n"c6Hl3°

50

Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des verwendeten 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenins ein äquivalenter Gewichtsteil von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-butoxy- 60 9H-adenin eingesetzt wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung in 47% Ausbeute.

Smp. 138-141°C

IR(KBr): 3300,2930, 1660, 1640,1590,1405,1345 cm"1 es UV: ?4°XH 253 nm (s 7600), 269 nm (e 11 500)

NMR (CDCb): l,50(17H,m), 4,30(1 H,m), 4,31(2H,t,J=6Hz), 6,40(2H,s), 7,67(1 H,s).

Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin ein äquivalenter Gewichtsteil von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-hexyloxy-9H-adenin eingesetzt wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung in 90% Ausbeute.

Smp. 57-60°C

IR(rein): 3500,1635, 1595, 1500,1465,1420,1400 cm-1 UV: 娡XH 253 nm (s 7200), 270 nm (e 10 900)

NMR (CDCb): l,5(21H,m), 4,25(2H,t,J=6,5Hz), 4,40(1 H,m), 6,07(2H,s), 7,54(1 H,s).

640 534

Beispiel 12 2-Isobutoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-methoxy-9H-adenin anstelle von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin erhielt man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 15

2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin (alternatives Verfahren)

iso-CjjHgO

10

1^2

O'

n-C^H^O N

N

Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin ein äquivalenter Gewichtsteil von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-isobutoxy-9H-adenin eingesetzt wurde. Man erhielt die gewünschte Verbindung in 60% Ausbeute.

Smp. 123-134°C

IR(rein): 3320,3160,2940, 1635, 1590, 1395,1375 cm"1 UV: /,^'H 253 nm (e 7000), 269 nm (e 11 000)

NMR (CDCb): l,05(6H,d,J=6,5Hz), 1,90(1 lH,m), 4,05(2H,d,J=6,5Hz), 4,24(1 H,m), 6,14(2H,s), 7,55(lH,s).

25

A. 9-Cyclohexyl-9H-2,6-dichlorpurin

Cl

3»

Beispiel 13

9-(2-Cyclohexenyl)-2-methoxy-9H-adenin

35

cr^N

40

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Natriummethoxid in Methanol anstelle von Natriumäthoxid in Äthanol, erhielt man die genannte Verbindung.

Beispiel 14 2-Methoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

KHg

CH^O

50

> Wenn in Beispiel 1B das darin verwendete 3-Bromcyclo-hexen durch einen äquivalenten Gewichtsteil von Cyclohexyl-bromid ersetzt wurde, erhielt man die genannte Verbindung.

B. 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin

NI^

Bei Wiederholung von Beispiel IC, wobei jedoch anstelle von 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2,6-dichlorpurin ein äquiva

640534

16

lenter Gewichtsteil von 9-Cyclohexyl-9H-2,6-dichlorpurin eingesetzt wurde, erhielt man die gewünschte Verbindung.

C. 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung eines äquivalenten Gewichtsteils von 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin anstelle von 2-Chlor-9-(2-cyclohe-xenyl)-9H-adenin erhielt man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 16

2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin (alternatives Verfahren)

A. 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin

Ein Gemisch von 252 mg (1,0 mMol) 2-Chlor-9-(2-cyclohe-xenyl)-9H-adenin (hergestellt aus 2,6-Dichlorpurin nach dem Verfahren von Beispiel 1) in Äthanol wurde mit 93 mg 10% Palladium-auf-Aktivkohle bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde auf

Silicagel chromatographiert, wobei 139 mg (55%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

Smp. 206-209°C s IR(KBr): 3360,3150,2905,1645,1595,1570,1540 cm"1 UV: A-max'0" 267 nm (e 15 300)

NMR (CDCb): Ô 1,80(10H,m), 4,47( 1 H,m), 6,23(2H,s), 7,82(1 H,s).

io B. 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung eines äquivalenten Gewichtsteils von 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin anstelle von 2-Chlor-9-(2-cyclohe-xenyl)-9H-adenin erhielt man die genannte Verbindung.

15

Beispiel 17

Hydrochlorid von 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin Die Zugabe eines stöchiometrischen Äquivalenten von HCl zu einer methanolischen Lösung von 2-n-Butoxy-9-20 cyclohexyl-9H-adenin ergab das genannte Salz.

B

Claims (3)

640534

1. J. Am. Chem. soc., 81, 197-201 (1959) beschreibt die Synthese von Verbindungen der Formel worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen und Ri

O °der "O

darstellen, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon.

24. Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 23, enthaltend als aktive Komponente eine Verbindung der Formel worin R Cyclohexyl oder 2-Cyclohexenyl darstellt. Die Verls bindungen wurden als wirksame Krebsmittel hergestellt.

1. Verbindung der Formel

R

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen und Ri

-O ocier "O

darstellen, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

2. US-PS 3 917 837 beschreibt die Verwendung der Verbindung

Rcr^

R,

— OH

als entzündungshemmendes Mittel.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R C2H5-, n-C3H7-oder n-C<tH9- darstellt.

3. Verbindung der Formel

(Ia)

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 1.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R -C2H5-, n-C3H7- oder n-C4H?- darstellt.

5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R CH3- darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R C2H5- darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R n-C3H7- darstellt.

8. Verbindung nach Anspruch 3, worin R n-GtH<>- darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 3, worin R ÌSO-C4H9- darstellt.

10. Verbindung nach Anspruch 3, worin R n-CsH 11- darstellt.

11. Verbindung nach Anspruch 3, worin R n-CóHn- darstellt.

12. Verbindung der Formel worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen darstellt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 1.

13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R C2H5-, n-C3H7- oder n-C-tHi- darstellt.

14. Verbindung nach Anspruch 12, worin RCH3-darstellt.

15. Verbindung nach Anspruch 12, worin R C2H5- darstellt.

16. Verbindung nach Anspruch 12, worin R n-C3H7- darstellt.

17. Verbindung nach Anspruch 12, worin R n-C4H<)- darstellt.

18. Verbindung nach Anspruch 12, worin R ÌS0-C4H9-darstellt.

19. Verbindung nach Anspruch 12, worin R n-CsH 11- darstellt.

20. Verbindung nach Anspruch 12, worin R n-CöHn- darstellt.

21. Verbindung der Formel oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

22. Verbindung der Formel KHg jljO

oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

23. Ein pharmazeutisches Gemisch, geeignet für die Behandlung von Bronchial-Konstriktion, enthaltend einen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel zusammen mit einem bronchodilatorisch wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

640 534

NHg

RO

w

-N

(I)

2

PATENTANSPRÜCHE

3. US-PS 3 930 005 beschreibt Verbindungen der Formel worin R C2H5-, n-C3H?~ oder n-C<tH9- und Ri

O oäer o darstellen, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.