DE2443401A1 - Neue aliphatisch substituierte arylchalkogeno-kohlenwasserstoffderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

DR. ERLEND DINNE PATENTANWALT

28 BREMEN

UHLANDSTRASSE 25

Case 4-8993

Deutschland

Neue aliphatisch substituierte Arylchalkogeno-Kohlenwasserstoffderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen' Formel I

- Ph - X - alk - Y (I) ,

worin R₁ einen mono- oder bicyclischen cycloaliphatischen

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Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen 1,2-Alkenylenrest bedeutet und Y eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Der cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest R, kann bicyclisch sein ist jedoch vorzugsweise ein monocyclischer Rest,, Monocyclische Reste R, sind beispielsweise Cycloalkylreste oder Cycloalkenyl-, insbesondere 1-Cycloalkenylreste, vor allem solche mit 4 bis 12, vorzugsweise 5 bis 8, Ringgliedern, wie jeweils gegebenenfalls niederalkyliertes Cyclobutyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 2-, 3- oder 4-Cycloheptenyl, 2-, 3- oder 4-Cyclooctenyl, oder vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl oder insbesondere 1-Cyclobutenyl, 1-Cycloundecenyl oder 1-Cyclododecenyl oder 1-Cyclononenyl oder 1-Cyclodecenyl ©der vorzugsweise 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl oder 1-Cyclooctenyl. Bicyclische Reste R, enthalten vorzugsweise 5 bis 7 Ringgliedern, die 1 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 C-Atome gemeinsam haben. Beispielsweise seien 2- und 3-Bicyclo[4,4,0]decyl und -dec-2-enyl, 2-Bicycloi2,2,2]-octyl und -oct-2-enyl, 2-Bornyl, 2-Norbornyl, 2-Bornenyl und 2-

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Norbornenyl genannt.

Niederalkyl enthält z.B. 1 bis 7, vor allem 1 bis 4, C-Atome und ist z.B. geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl oder Pentyl oder vor allem η-, sek-. iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Aethyl oder speziell Methyl.

Der Phenylenrest Ph ist ein o-, m- oder insbesondere p-Phenylenrest und kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise niedere Alkyl- und Alkoxyreste, insbesondere die vorstehend genannten Niederalkyl- und von diesen abgeleitete Niederalkoxyreste , wie Methyl- und Methoxy, Halogenatome, wie Fluor ,Brom und vor allem Chlor, Nitro und Tr i fluorine thyl in Betracht.

Der 1,2-Alkenylenrest alk enthält z.B. 2 bis 14, vorzugsweise 3 bis 8 und vor allem 3 bis 6, C-Atome und ist •insbesondere ein einfach ungesättigter gegebenenfalls in höherer als der 2-Stellung verzweigt 1,2-Alkenylenrest, der vorzugsweise in 1-Stellung an den Rest Y gebunden ist, z.B. 1,2-Octenylen, 1,2-Heptenylen oder vor allem 1,2-Hexenylen, 1,2-Pentenylen, 1,2-(3-Methyl)-butenylen, 1,2-Butenylen oder speziell 1,2-Propenylen.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Y ist

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z.B. die Cyano-, Amidino-, oder Hydroxyaminocarbony!gruppe oder eine amidierte oder vorzugsweise veresterte Carboxylgruppe .

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere sol-

ehe, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkenole,, die bis zu 7 C-Atome enthalten und gerade- oder verzweigtkettig sein können, in .Frage, wie z.B. Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanole, Hexanole oder Heptanole, Cycloalkanole, die 4 bis 8 C-Atome, vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, im Ring enthalten und die durch Kiederalkyl substituiert sein kb'nnen, wie z.B. Cyclopentanol oder Cyclohexanol, Phenylniederalkanole, deren Phenylrest unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Tri fluorine thy 1 enthalten kann, und deren Niederalkanolteil die oben gegebene Bedeutung hat, z.B. Benzylalkohol oder 2-Phenyläthanol.

Als esterbildende Alkohole kommen ferner solche der Formel HO-Q-Py, wobei Q einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung und Py einen Pyridylrest bedeutet und Alkylenreste Q niedere Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette, vorzugsweise solche mit insgesamt 1 bis 4 C-Atomen,

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wie 1,1- oder 2,2-Butyliden, 1,1-1sobutyliden, .1,3- oder 1,2-Propylen oder speziell Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder Methylen sind,.- in Betracht.

In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamoylgruppen) kann- das Amidstickstoffatom imsubstituiert, mono- oder di-substituiert sein, z.B. durch vorzugsweise niedere, z.B. höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Reste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie "Sauerstoffoder Schwefelatome, unterbrochen sein können.

Als Atnid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein können, sowie Phenylalkyl.

Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl,-Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere AIkenylreste, .wie z.B. Allyl" oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z.B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl mit 4 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise 5 oder 6 C-Atomen im Ring, wie z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Cycloalkylalkyl, insbesondere Cycloalkyl-

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niederalkyl, z.B. Cyclohexy!methyl, oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z.B. niedere Alkoxyalkyl- oder Alkylmercaptoalkylreste, wie z.B. 2-Methoxyäthylj 2-Aethoxyäthyl, 3-Methoxypropyl oder 2-Methylmercaptoäthyl, oder Oxa- oder Thiaalkylenreste, wie .3-Oxa- oder 3-Thiapentylen-(l,5) , l,5-Dimethyl~3-thiapentylen-(l,5), oder Phenylalkyl-, insbesondere Phenylniederalkylreste, die im Phenylteil unsubstituiert oder ein oder mehrfach .substituiert sein können, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl in Frage kommen, wie Benzyl oder 2-Phenyläthyl»

Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamoylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, oder Thiomorpholino-Gruppe."

Die neuen Substanzen besitzen wertvolle pharraako-

logische Eigenschaften, vor allem eine die Histaminfreisetzung hemmende Wirkung, wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,005 bis 0,050 mg/ml im Histaminliberationstest an Pe-

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ritonealzellsuspensionen der Pvatte durch [D-Ser ,Lys ' J-Λ-corticotropin—(l-19)-nonadekapeptidtetradecylcster-Hexa-

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acetat [R. Jaques und M. Brugger, Pharmacology _2_, 361-370, (1969); M. Brugger, HeIv. chim. acta 54, 1261-1274, (1971)3 zeigt. Ebenso zeigen sie eine Hemmwirkung auf anaphylaktische Reaktionen, wie sich z.B. in vitro in Dosen von 0,010 bis 0,030 mg/ml in der Schul'tz-Dale-Reaktion an der durch Ovalbumin ausgelösten Kontraktion eines DarmstUckes eines aktiv sensibilisierten Meerschweinchens zeigt. Ferner zeigen sie bei z.B. peroraler Verabreichung insbesondere hypolipidämische Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und vor allem des Triglyceridspiegels im Blut nach mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 2 bis 20 mg/kg pro die an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Die Serumlipide werden nach J. Folch et al [vgl. J.. Biol. Chem. 226, 497, (1951)] extrahiert und die Triglyceride nach G. Kessler und H. Lederer [vgl. Automation in der Analytischen Chemie (1965); Technicon GMBH, Frankfurt/ Main, p. 863-872], das Gesamtcholesterin nach W.D. Block et al [vgl. ibid., p. 970-971] auf dem Autoänalyser bestimmt.

• Die neuen Substanzen können daher als antiallergische Mittel sowie als hypolipidämische Mittel verwendet werden.

In erster Linie betrifft die Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R- einen Cycloalkyl- oder

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X-Cycloalkenylrest rait 4 bis 12, z.B. 5 bis 8, Ringgliedern bedeutet, Ph einen gegebenenfalls ein -oder mehrfach durch Alkyl- und/oder Alkoxyreste, z.B. niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste, Halogenatome, z.B; Fluor, Brom und/oder Chlor, oder die Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppe substituiertes ο-, m- oder vor allem p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CR₂=CH- bedeutet, worin R~ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen ist, und Y eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet.

Vor allem betrifft die Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, einen Cycloalkyl- oder 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern bedeutet, Ph gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Alkoxy, wie Methyl oder Methoxy, oder Halogen,Jwie Chlor, substituiertes o-, m- oder insbesondere p-Phenylen.bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CRi=CH- bedeutet, worin R^ Niederalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und Y die Amidinogruppe, die Hydroxyaminogruppe, die Cyanogruppe, eine amidierte oder insbesondere veresterte Carboxylgruppe oder insbesondere die freie Carboxylgruppe bedeutet.

.Ganz besonders betrifft die Erfindung diejenigen -Verbindungen der Formel I₁ .worin- R..· einen Cycloalkyl- oder l-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern bedeutet, Ph

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gegebenenfalls einfach, insbesondere in o-Stellung zu R, durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CRVj=CH- bedeutet, worin R" Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, und Y eine gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters mit bis zu 8 C-Atomen substituierte Carbamoylgruppe, die Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch ein niederes Alkanol, Cycloalkanol oder Phenylalkanol veresterte vor allem aber freie Carboxylgruppe bedeutet.

In allerester Linie betrifft die Erfindung diejeni-

• -

gen Verbindungen der Formel I, worin R, 1-Cyclooctenyl, Cyclooctyl, 1-Cycloheptenyl, Cycloheptyl, 1-Cyclohexenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclopentenyl oder Cyclopentyl bedeutet, Ph gegebenenfalls in o-Stellung zu R, einfach durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CRVI¹ =CH bedeutet, worin RVj¹ Methyl, Aethyl oder Propyl ist, und Y eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol, wie Aethanol veresterte vor allem aber freie Carboxylgruppe bedeutet.

Speziell betrifft die Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R. 1-Cyclooctenyl, 1-Cycloheptehyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, Ph p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel

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)=CH- oder -C(D-C₃H₇)=CH- bedeutet und Y eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen veresterte vor allem aber die freie Carboxylgruppe bedeutet, namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I, z.B. fl-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-crotonsäureäthylester, fl-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-crotonsäure, fl- [ρ- (1-Cyclooctenyl)*-phenoxy 1-crotonsäureäthylester, ß-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-crotonsäure, fl-[ρ-(1-Cyclooctenyl) - phenyl thio] —cro tons ä'ureäthyl ester, cis-ß-[p~ (1-Cyclohexenyl)-phenoxy!-crotonsäure und trans-ß-[p-(l-Cyclohexenyl)-crotonsäure.

. Die neuen Verbindungen, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Vorzugsweise stellt man die neuen Verbindungen der Formel I so her, dass man eine Verbindung der Formel II

R₁-Ph- X¹ (II) ,

worin R^ und Ph obenerwähnte Bedeutung haben und X¹ für eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III

alk· - Y (III) ,

worin alk' ein dem 1,2-Alkenylrest alk entsprechender 2-Z-Alkenyl-(l)-rest oder Alkinyl-(1)-rest ist, alk und Y die

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oben genannten Bedeutungen haben und Z für eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, wobei ein ß-Hydroxy-alken der Formel III auch in Form des tautomeren ß-Oxo-alkans vorliegen kann, umsetzt.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe Z ist insbesondere eine mit einer starken Säure, wie einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff- oder vor allem Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, z.B. einer Sulfonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe . Ist die Hydroxygruppe der Säurekomponente Y funktionell abgewandelt, z.B. verestert oder amidiert, so kann man das Phenol bzw. Thiophenol der Formel II vorzugsweise als Salz, insbesondere Metallsalz, vor allem Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalz, einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht z.B. darin, dass man einen geeigneten ß-ChloralkencarbonsHureester oder Alkincarbonsäureester der Formel III mit dem Natriumsalz eines Phenols bzw. Thiophenols der Formel II umsetzt. Die Umsetzung kann in Üblicher Weise erfolgen, insbesondere in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel,

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und/oder bei erhöhter Temperatur, und/oder in Gegenwart einer starken Base, z.B. einem Alkanolat, vor allem Alkalialkanolat, wie Natrium- oder Kaliumalkanolat, z.B. Natriumäthanolat oder -methanolat , oder ausgehend von einer Alkincarbonsäure der Formel III oder einem Ester oder dem Nitril derselben auch in Gegenwart einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure, oder einer anderen Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure, oder einer Lewis-Säure, z.B. von Bortrifluorid.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, wobei Y für eine gegebenenfalls abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. eine freie, amidierte oder veresterte Carboxylgruppe, die Cyano-, Amidino- oder die Hydroxyaminocarbonylgruppe, steht, die Reste Y ineinander umwandeln.

Funktionell abgewandelte, z.B. veresterte und araidierte Carboxylgruppen, Cyano-, Amidino- und Hydroxyarainocarbonylgruppen, können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxyl-

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gruppen übergeführt werden, Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse der Carbamoylgruppe Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in amidierte Carboxylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzen, z.B. mit Phosphorpentoxyd.

Unsubstituierte Carbamoylgruppen lassen sich in Üblicher Weise in Cyanogruppen überführen, z.B. durch Dehydratisieren, vorzugsweise mit Phosphorpentoxyd.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in Üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem ent-

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sprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, Viie. einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, vie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig.ver-

♦ esterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid

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durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie .Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamoylgruppen übergeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen in-Üblicher Weise, z.B. durch Umesterung, d.h. Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie einer starken Base, z.B. eines entsprechenden Metallalkoholates, z.B. Alkalimetallalkoholates/ oder eines Alkalimetallhydroxides oder in Gegenwart eines anderen Umesterungskatalysators, wie eines der genannten sauren Mittel, in andere

ι
veresterte Carboxylgruppen überführen.

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Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls ' gleichzeitig oder nacheinander· und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. · . ;

Die genannten Reaktionen werden in üblicher .Weise in An- oder Abwesenheit von VerdUnnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter,' gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss "durchgeführt?.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, z.B. solche, in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor-allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkali· metallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-,.Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den SaI-

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ssen lassen sich freie Säuren in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, E.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze Überfuhrt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen Überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer.Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sirin- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs-

formen des Verfahrens,nach denen man von einer auf irgendeiner. Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt oder das Verfahren auf irgendeiner' Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Gemisch, von Stereoisomeren,

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z.B. als geometrische, d.h. cis-trans-Isomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Racematgemische vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren, z.B. geometrischen oder diastereomeren reinen Isomeren (z.B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

- Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Urnkristallisation aus einem optisch aktiven Lö- · sung,stnittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure.-mit einer mit der racemisehen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt v?erden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Basen sind z.B. (-)-Brucin, (+)-Chinidin, ·(-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietyl~

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arain, (+)- und (-)-Ephcdrin, (+)- und (-)-l-Phenyl-athylamin ©der deren N-mono- oder dialkylierte Derivate. Vorteilhaft •isoliert man den wirksameren der.beiden Antipoden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach-an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin X¹ die Mercaptogruppe ist, kann man z.B. herstellen, indem man ein geeignetes cyclisches Keton mit einer aus einem Dihalogenbenzol, z.B. Dibrombenzolj hergestellten Halogenphenyl-Verbindung umsetzt und Wasser abspaltet. Aus dem erhaltenen durch einem 1-ungesättigten mono- oder bicyclischen Kohlenwasserstoff rest R, substituierten Phenylhalogenid wird wiederum, z.B. mit Magnesium₉ eine Grignard-Verbindung hergestellt, die mit Schwefel behandelt wird und nach üblicher Aufarbeitung und erforderlichenfall Hydrierung des Restes R^ das gewünschte Thiophenol liefert.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können 2.B. sur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch

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νerwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung»eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche, den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose,.Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. KieselerdCj Talk, Stearinsäure oder Salze davon, vie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z-.B. Magnesiumaluminiumsilikat-, Stärken, wie Mais-, Weizen", Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Katriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/ oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel·, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster. Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder. Kilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvefmittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die,

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wenn erwünscht, weitere pharmakolo.gisch wertvolle Stoffe enthalten, können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, . hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele .dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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• Beispiel 1 .

Zu einer Lösung von 17,4 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol in 500 ml wasserfreiem Aceton fügt man unter Rühren 100 g wasserfreies Kaliumcarbonat und anschliessend tropfenweise 16 g ß-Chlorcrotonsäureäthylester hinzu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung 12 Stunden unter Wasseraus chluss zum Rückfluss, filtriert heiss vom unlöslichem Rückstand ab und wäscht gründlich mit heissem Aceton nach. Das FiItrat wird im .Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand zwischen 200 ml Methylenchlorid und 2-mal 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an der 30-fachen Menge Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel liefert den chromatographisch reinen ß-[p-(l-Cyelohexenyl)-phenoxyl-crotonsäureäthylester.

Beispiel 2

Eine Lösung von 27 g ß-lp-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy1-

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crotonsäureäthylester in 100 ml Aethanol und 100 ml Dioxan wird mit 60 ml konzentrierter Natronlauge versetzt und 120 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man die Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur auf ein Volumen von ca. 50 ml ein und verteilt den Eindampfrlickstand zwischen 500 ml Wasser und 100 ml Aether. Die wässrige Phase wird bei 0° mit konzentrierter Salzsäure auf P =2 angesäuerte Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Wasser-Methanol erhält man so die reine ß-[p-(l-Cyclohexenyl)»phenoxy 1-erοtonsäure vom F.> 170 (Zers.)

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben er hält man ausgehend von p-(l-Cycloctenyl)-phenol und ß-Chlor crotonsäureäthylester den ß-[p-(l-Cycloctenyl)-phenoxy]-crotonsäureäthylester,IR-Spektrum: γ_CQ = 1720 cm"

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Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von ß-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-crotonsäureäthylester durch Verseifung mit Natronlauge die ß-lp-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy!-crotonsäure vom F. 157° Zers. (aus Aether-Petroläther).

Beispiel 5

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält:-man ausgehend von 6,8 g p-(l-Cyclooctenyl)-thiophenol und 7,0 g ß-Chlorcrotonsäureäthylester -den oeligen ß-[p-(l-Cyclooctenyl) -phenylthiol-crotonsäureäthylester.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Zu 43 g mit Jod aktivierten Magnesiumspänen, Uberschichtet mit wenig abs. Aether, tropft man langsam 354 g 1,4-Dibrombenzol in 500 ml abs. Aether unter Wasserausschluss und Rühren. Nach beendeter Zugabe wird noch während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann versetzt man die Reak-

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tionslösung tropfenweise mit 189 g Cyclooctanon in 100 ml abs. Aether. Anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerUhrt. Die Reaktionsmischuhg wird bei 0 mit Eis und gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Aether extrahiert. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand erhitzt man am Hochvakuum auf 100 , bis kein Wasser mehr abgespalten wird.. Der Rückstand wird im 'Vakuum destilliert. Die bei 120-130%),2 mm siedende Fraktion enthält das rohe p-(l-Cyclooctenyl)-brombenzol, das zur weiteren Reinigung mit Chloroform durch die 5-fache Menge Silicagel filtriert und nochmals destilliert wird. Das so bei 113-116°/0,08 mm siedende p-(l-Cyclooctenyl)-brombenzol ist von genügender Reinheit für die weitere Synthese.

Zu 2,64 g mit Jod aktivierten Magnesiumspänen, Uberschichtet mit wenig abs. Aether, tropft man langsam unter Rühren in einer StickstoffatmosphSre 26,5 g p-(l-Cyclooctenyl)-brombenzol in 100 ml abs. Aether und 50 ml abs. Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird während einer Stunde unter Rückfluss weitergekocht. Die Reaktionslösung wird auf 5° gekühlt und portionenweise mit 3,04 g Schwefel versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur weitergerUhrt. Die Reaktionsmischung wird bei 0° unter Rühren mit 2-n. SaIz-

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säure (100 ml) zersetzt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase extrahiert man anschliessend unter Stickstoff bei 0° fünfmal mit je 80 ml 2-n. Natronlauge. Die wässrige Phase wird unter Eisklihlung mit konz. Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet Über Natriumsulfat und dampft im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne ein. Im Eindampfrückstand erhält man das rohe p-(l-Cyclooctenyl)-thiophenol, das ohne weitere Reinigung dirket weiter verarbeitet wird.

, Beispiel 6

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man durch Verseifen von 6,5 g des ß-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenylthiol-crotonsäureäthylesters und fraktionierte Kristallisation des Rohproduktes aus Aether-Petroläther die beiden geometrischen Isomeren des. ß-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenylthio]-crotonsäure vom F. 184-186° bzw. vom F. 95-97° wobei es sich bei dem erstgenannten vermutlich um das cis-

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2443A01

Isomere und bei dem letztgenannten vermutlich um das transisomere handelt.

Beispiel 7

Tabletten enthaltend 10 mg Wirkstoff können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

ft-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy!-crotonsäure	10/0 mg
Weizenstärke	29,5 mg
Milchzucker	50,0 mg
Kolloidale Kieselsäure	5,0 mg
Talk	5,0 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg

100,0 mg

Herstellung

Die fl-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-crotonsäure x^ird mit einem Teil der WeizenstMrke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fa-

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" ²⁷ " 2AA3A01

chen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch.ein Sieb*getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst.

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Claims (33)

DR. ERLEND DINNiPatentansprüche ^ITeT E^ ~ UHLANDSTRASSE

1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel I

R₁ - Ph - X - alk - Y (I) ,

worin R, einen mono- oder bicyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen 1,2-Alkenylenrest bedeutet und Y eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung der Formel II

R₁-Ph-X¹ (II) ,

vorin R-. und Ph obenerwähnte Bedeutung haben und X¹ fUr eine freie Hydroxy- oder· Mercaptogruppe steht,.mit einer Verbindung der Formel III

alk¹ - Y (III) ,

worin alk' ein dem 1,2-Alkenylrest alk entsprechender 2-Z-Alkenyl-(l)-rest oder Alkinyl-(1)-rest ist, alk und Y die oben genannten Bedeutungen haben und Z für eine gegebenen-

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falls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, wobei ein ß-Hydroxy-alken der Formel III auch in Form des tautomeren ß-Oxo-alkans vorliegen kann, umsetzt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, umwandelt oder abspaltet und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch bzw. Racematgemisch in die Isomeren bzw. Racemate auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R» einen Cycloalkyl- oder 1-Cycloalkenylrest mit 4 bis 12, Ringgliedern bedeutet, Ph einen gegebenenfalls ein -oder mehr-

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fach durch Alkyl- und/oder Alkoxyreste, Halogenatome, oder die Trifluorinethyl- und/oder Nitrogruppe substituiertes Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CR₂=CH- bedeutet, worin R„ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen ist, und Y eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, herstellt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Cycloalkyl- oder 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern bedeutet, Ph gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Alkoxy, oder Halogen, substituiertes Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CRI=CH- bedeutet, worin R' Niederalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und Y die Amidinogruppe, die Hydroxyaminogruppe, die Cyanogruppe, eine amidierte oder veresterte Carboxylgruppe oder die freie Carboxylgruppe bedeutet, herstellt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, einen Cycloalkyl- oder 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern bedeutet, Ph gegebenenfalls einfach durch Methyl,

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Methoxy oder Chlor substituiertes p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel
-CR^=CH- bedeutet, worin R" Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, und Y eine gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters mit bis zu 8 C-Atomen substituierte Carbamoylgruppe, die Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls
durch ein niederes Alkanol, Cycloalkanol oder Phenylalkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet, herstellt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, 1-Cyclooctenyl, Cyclooctyl, 1-Cycloheptenyl, Cycloheptyl, 1-Cyclohexenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclopentenyl oder Cyplopentyl bedeutet,Ph gegebenenfalls in o-Stellung zu R^ einfach durch Methyl,
Methoxy oder. Chlor substituiertes p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel
-CR¹^=CH bedeutet, worin R"' Methyl, Aethyl oder Propyl ist, und Y eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet, herstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, 1-Cyclooctenyl, 1-Cycloheptenyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet,

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Ph p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -C(CH₃)=CH- oder -CCn-C₃H₇)-CH-bedeutet und Y eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe bedeutet, herstellt .

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die ß-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-crotonsäure herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den ß-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenylthio]-n-crotonsäureäthylester herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die ß-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy] crotonsäure herstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die eis- oder trans-ß-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenylthio]-crotonsäure herstellt.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel I

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R₁ - Ph - X - alk - Y (I) ,

worin R₁ einen· mono- oder bicyclischen cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen 1,2-Alkenylenrest bedeutet und Y eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet»

13. Verbindungen der Formel I, worin R, einen Cycloalkyl oder 1-Cycloalkenylrest mit A bis 12, Ringgliedern bedeutet, Ph einen gegebenenfalls ein -oder mehrfach durch Alkyl- und/ oder Alkoxyreste, Halogenatome, oder die Trifluormethyl- und/ oder Nitrogruppe substituiertes Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thicgruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CR₂-CH- bedeutet, worin R„ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen ist, und Y eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet.

14. Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Cycloalkyl- oder 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern bedeutet, Ph gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Alkoxy, oder Halogen, substituiertes Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder

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" ³⁴ " 2U3401

Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CRp=CH-bedeutet, worin R^ Niederalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und

Y die Amidinogruppe, die Hydroxyaminogruppe, die Cyanogruppe, eine amidierte oder veresterte Carboxylgruppe oder die freie Carboxylgruppe bedeutet.

15. Verbindungen der Formel I, worin R, einen Cycloalkyl- oder 1-Cyeloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern bedeutet, Ph gegebenenfalls einfach durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CRI-J=CH- bedeutet, worin R" Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, und

Y eine gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit bis zu 8 C-Atomen substituierte Carbamoylgruppe, die Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch ein niederes Alkanol, Cycloalkanol oder Phenylalkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

16. Verbindungen der Formel I, worin R- l-Cyclooctenyl, Cyclooctyl, 1-Cycloheptenyl, Cycloheptyl, 1-Cyclohexenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclopentenyl oder Cyclopentyl bedeutet, Ph gegebenenfalls in o-Stellung zu R, einfach durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes p-Phenylen bedeutet, X die

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Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -CR¹^=CH bedeutet, worin R~' Methyl, Aethyl oder Propyl ist, und Y eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

17. Verbindungen der Formel I, worin R.. 1-Cyclooctenyl, 1-Cycloheptenyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, Ph p-Phenylen bedeutet, X die Oxy- oder Thiogruppe bedeutet, alk einen Rest der Formel -C(CH₃)=CH- oder -CCn-C₃H₇)=CH- bedeutet und Y eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

18. ß-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy)-crotonsüureäthylester.

19. ß-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy!-crotonsäure.

20. ß-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-erοtonsäureäthylester.

21. ß-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy 1-crotonsäure.

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22. ß- [ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenylthio]-n-crotonsäureäthylester.

23. cis-ß-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenylthio]-crotonsä'ure.

24. trans-ß-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenylthioJ-crotonsäure.

25. Die in einem der Ansprüche 12-24 beanspruchten Verbindungen in Form der Isomerengemische.

26. Die in einem der Ansprüche 12-15 beanspruchten Verbindungen in Form der Racematgemische.

27. Die in einem der Ansprüche 12-22 beanspruchten Verbindungen in Form der reinen Isomeren.

28 Die in einem der Ansprüche 12-17 beanspruchten Verbindungen in Form der Racemate.

29. Die in einem der Ansprüche 12-17 beanspruchten Verbindungen in Form der reinen optischen Antipoden.

30. Die in einem der Ansprüche 12-17, 19, 21 und 23-29

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spruchten Verbindungen in Form der freien Verbindungen.

31. Die in einem der Ansprüche 12-17, 19, 21 und 23-29
beanspruchten Verbindungen in Form ihrer Salze.

32. Die in einem der Ansprüche 12-17, 19, 21 und 23-29 beanspruchten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze. "»

33. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in
einem der Ansprüche 12-30 und 32 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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ORIGINAL INSPECTED