DE2052634A1 - Neue durch einen Steroidrest substi tuierte Derivate der Acrylsäure und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue durch einen Steroidrest substi tuierte Derivate der Acrylsäure und Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Gase 5/487
Dr.So/wt
Dr.So/wt
durch einen Steroidrest substituierte Derivate der Acrylsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
3ie Erfindung betrifft neue, durch einen 3ß-Tridigitoxosyl-Hßhydroxy-53-androstan-17ß-yl-Rest
substixuierte Derivate der Acrylsäure der allgemeinen Formel 1
-0
sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten die Reste
R. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-,,ein Fluor- oder Chloratom, einen Alkyl-
oder Alkoxyrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitril-
gru-ppe und
R, eine Hitrilgurppe, einen Carboxylrest oder einen Garbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Carbaralkoxyrest.
R, eine Hitrilgurppe, einen Carboxylrest oder einen Garbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Carbaralkoxyrest.
I/^e neuen Verbindungen können ausgehend von einem 3ß-Tridigitoxyl-17ß-formylandrostan
der allgemeinen Formel II,
20981 9/ 1040
oa
in der der Rest R1' ein Wasserstoffatom oder eine durch einen
Acylrest oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und die Beste R1- Acylreste oder andere
leicht abspaltbare Schutzgruppen darstellen,
durch PO-aktivierte Olefinierung der 17ß-Formylgruppe mit einem
Phosphonoester der allgemeinen Formel III,
R4O
. p CH - R'
/ Ϊ 3
III,
in der der Rest Rp die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist,
R,1 die eingangs bei der Definition von R, erwähnten Bedeutungen
mit Ausnahme einer freien Carboxylgruppe besitzt und die Beste B, niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten» und
nachträgliche Abspaltung der Acylreste beziehungsweise der betreffenden
anderen abspaltbaren Schutzgruppen nach bekannten Methoden erhalten werden.
Als Schutzgruppen können neben Acetylresten und anderen niederen
Acylresten die üblichen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, insbesondere Benzyl-, Carbobenzoxy-, Trimethylsilyl-, Texrahydropyramyl-
oder Phosphonoacylreste verwendet werden.
Die Umsetzung der 17ß-Formyl-androstane der Formel II mit den
Phosphonoestern der Formel III erfolgt in Gegenwart einer Baae,
beispielsweise in Gegenwart eines Alkalialkoholats, AlkaLJiydrids,
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Alkaliamids, Alkalihydroxide oder Alkalicarbonat "bei 2!empera- '
türen zwischen -40° und +5O0C; vorzugsweise "bei 0 - 2O0C. Zweckmäßig
wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, vor*-
zugsweise in einem aprotonischen LösungSTtiittel wie Dimethylglykoläther,
Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid
durchgeführt.
Die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen
erfolgt nach den üblichen literaturbekannten Methoden. Die Acylreste bzw. Phosphonoacylreste werden durch milde alkalische
oder saure Hydrolyse abgespalten, die Benzyl- und Carbobenzoxyreste
mittels katalytischer Hydrierung die Trimethylsilyl-
und Tetrahydropyranylreste mit verdünnten Säuren.
Soll eine Verbindung der Formel I erhalten werden, in der r-v
eine freie Carboxylgruppe bedeutet, so muß die zunächst erhaltene Carbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Carbaralkoxyverbindung unter
schärferen Bedingungen hydrolysiert werden, wie es zur Abspaltung der Acylreste erforderlich ist: Diese Hydrolyse muß dann
mit wässriger Katronlauge bei Raumtemperatur oder mit Kaliumcarbonat
im wässrigen Methanol bei dessen Siedetemperatur durchgeführt werden. Selbstverständlich kann die Abspaltung der Reste
R1- sofern diese Acyl-oder Phosphonoacylgruppen bedeuten, gleichzeitig
mit der Verseifung der veresterten Carboxylgruppe durchgeführt werden, wenn von vornherein die genannten schärferen Bedingungen,
also Umsetzung mit wässriger Natronlauge bei Zimmertemperatur oder mit wässrigem- methanolischer Kaliumcarbonatlösung
bei Rückflußtemperatur, angewandt werden.
Lie auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der R, eine freie Carboxylgruppe bedeutet, können gewünschtenfalls
durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Licyclohexylcarbodiimid in beliebige andere Acrylsäureester
überführt werden.
Lie al3 Ausgangsstoffe verwendeten Phosphonoester der Formel III
sind größtenteils literatürbekannt oder können nach in der Literatur
beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung
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BAD ORIGINAL
der Ausgangsstoffe der Formel II erfolgt ausgehend von Digoxin
oder Digitoxin in der Weise, daß zunächst die freien Hydroxylgruppen durch eine der eingangs erwähnten Schutzgruppen geschützt
werden,.anschließend der Cardenolidrest ozonolytisch zu dem
ct-Ketol abgebaut wird (siehe beispielsweise K. Meyer und T.Reichstein,
HeIy. Chem. Acta., 3Ό 1508 (1947)) ,dieses durch wilde
Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid in das vicinale 20, 21-Diol überführt und letzteres durch Oxidation
mit meta-Perjodsäure oder Natrium-perjodet zur 17 Formyl-Verbindung
der Formel II gespalten wird.
Die neuen Acrylsäure-Derivate der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.' Insbesondere weisen sie am isolierten
Meerschweinchenvorhof eine gegenüber den Herzglykosiden Digoxin und Digitoxin verstärkte positiv inotrope Wirkung auf.
Als besonders wirksam haben sich die folgenden Verbindungen erwiesen:
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril;
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester;
3-(3ß-Tridigitoxosyl-Hß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluoracrylsäure-methylester;
3-(3ß-Tridigitoxosyl-Hß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-niethylacrylsäure-methylester.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
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a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-™ethylester
In eine lösung von 1,58g (7,5η1 Mol) Diäthylphosphonoessigsäuremethylester
in 30 ml absolutem Dimethylglykol trägt man "bei O0C
portionsweise 840 mg (7,5m Mol) Kalium-tertiär-butylat ein. Man
rührt die Suspension etwa 15 Minuten und fügt dann tropfenweise 3 g (3,42m Mol) 3,3-Iridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-17ßformyl-5ß-androstan
(feste schaumige Masse R^-Wert: 0,48; Laufmittel: Essigester/Benzol (2:1), Kieselgel-Fertigplatten der
Fa. Woelm, Eschwege) gelöst in 50 ml Dimethylglykol hinzu. Der
Reaktionsansatz wird bei Raumtemperatur weitere 5 Stunden gerührt.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die vereinigten
organischen Auszüge werden mit Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Nach dem Einengen im Vakuum erhält
man 2,5 g Rohprodukt. Davon werden 300mg an Kieselgel (Essigester/Benzol a 4 ; 1) gereinigt. Man erhält 200mg des gewünschten
Produktes.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel - Fertigplatten, Fa. Woel™, Eschwege
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel - Fertigplatten, Fa. Woel™, Eschwege
laufmittel: Essigester)
Schmelzbereich: 180 - 19O0C
Schmelzbereich: 180 - 19O0C
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)-acrylsäure-methylester
2 g (2,14m Mol) S-Oß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-Sßandrostan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester,
gelöst in 200ml Methanol werden mit einer Lösung von 1,49 g K2CO^.2H^ (8,56m Mol) in
8ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird mit 2 Liter gesättigter Kochsalzlösung
verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der organische Auszug wird mit Wasser gewaschen und über!Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgei (Benzol/Essigester =1:1 bis 1:3) chromatographiert. Ausbeute
900 mg (55 i> d. Th.);weißes Produkt.
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·· ο ■*■
* Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. V/oelw, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol = 9ij : 5)
Schmelzpunkt: 242 - 245°C
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß·-
andro3tan-17ß-yl)-acrylnitril
In eine Lösung von 1,14 g (6,4m Mol) Diäthylphosphcrcacetonitril
in 10 ml Dimethylglykol trägt man unter Eiskühlung portionsweise
0,72 g (6,4m Mol) Kalium-tertiär-butylat ein. Man rührt etwa
15 Minuten und fügt dann tropfenweise 3 g (3,2ja Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraaeetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-^ß-foriayl-Sß-androstan,
gelöst in 50 ml Dimethylglykol hinzu. Der Reaktionsansatz bleibt einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Verlauf
der Umsetzung wird im Dünnschichtchromatogramm zeitlich verfolgt.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und extrahiert die Reaktionslösung mehrmals mit Äther. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden mit Y/asser ausgewaschen, über NapSO, getrocknet
und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
400 mg des erhaltenen Rohproduktes werden an Kieselgel (15 $
desaktiviert) mit Essigester/Benzol (4:1) chromatographiert. Man erhält 220 mg des gewünschten Produktes, das ab 85°C sintert.
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege Laufmittel:
Essigester/Benzol (2:1))
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-
acrylnitril
;
■ .
2,8 g (2.92m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß~acetoxy-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril,
gelöst in 250 ml Methanol werde» mit einer Lösung von 2,55 g Kaliumcarbonat.2H2O
(14,6m Mol) in 15 ml Wasser versetzt und über Nach bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Methanol wird im Vakuum zum größeren Teil abgezogen und das Restvolumen mit Wasser verdünnt und
mit Chloroform vier bis sechsmal ausgeschüttelt. Nach Trocknung
der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum zur
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Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (15 $
desaktiviert) erhält man 730 -mg (33 <fo d. Th.) der gewünschten
Verbindung.
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa.YToeIw, Eschwege
Laufmittel:
Schmelzbereich.: A6 1300C sintern.
Schmelzbereich.: A6 1300C sintern.
BeisOiel 3
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-isopropylester
Analog Beispiel 1 a erhält -man aus 3 g (3,42 m. Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan
durch Kondensation mit 1,79 g (7,5™ Mol) Diäthylphosphonoessigsäureisopropylester
in Gegenwart von 840mg (7,5τη Mol) Kalium-tert.-"butylat
den entsprechenden Acrylsäure-isopropylester, Reinigung
durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester =3: 1 "bis 2:1)
Rf-Wert: 0,55 .(Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Rf-Wert: 0,55 .(Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Benzol = 2 : 1) Schmelzbereich: 115 - 1300C
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-isopropylester
Analog Beispiel 1 b erhält man durch Verseifung von 3,2 g (3,33™
Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-isopropylester
mit 2,32 g K2CO3.2HgO (13,32m
Mol) in 250 ml wässrigem Methanol die obenbezeichnete Verbindung.
Reinigung an Kieselgel (Chloroform/Aceton =4:1 bis 2 : 1). Ausbeute 730 mg (27,6 $ d. Th.), weiße Kristalle.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =95 : 5)
Schmelzpunkt: 225 - 2280C
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a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-Tnethyl-acrylsäure-TTiethylester
ι
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3»42τη Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-^ß-forroyl-Sß-androstan
durch. Olefinierung mit 1,68 g (7,5™ Mol) Diäthylphosphono-2-methylessigsäure-methylester
in Gegenwart von 840mg (7,5™ Mol) Kaliumtertiär-butylat
den entsprechenden 2-Methyl-acrylsäure-methylester.
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essjgester
=3:1 bis 1:1)
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester)
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5a-ajidrostan-17ß-yl)--2-methyl-acrylsäure-methylester
Erhalten gemäß Beispiel 1 t>
durch Verseifung von 3,2 g (3,37m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-methyl-acrylsäure-TTiethylester
mit 2,35 g (13,48m Mol) KpCO, in 250 ml wässrigem Methanol. Chromatographische Säulenreinigung
an Kieselgel (CHC1,/Aceton =4:1 bis 2 : 1). Ausbeute 780mg (29,6 % d. Th.), weiße Kristalle.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,,
Laufmittel: Essigester/Äthanol = 95 : 5) Schmelzpunkt: 235 - 2370C
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ßyl)-2-fluor-acrylsäure-methylester :
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3,42 τη Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan
durch Olefinierung mit 1,72 g (7,5m Mol) Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure-methylester
in Gegenwart von 840mg (7,5m Mol) Kaliumtert.-butylat
nach mehrtägigem Stehen den entsprechenden 2-Pluor-
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acrylsäure-methylester, Reinigung durch. Chromatographie an Kieselgel
(Benzol/Essigester =4:1 bis 3:1) Ausbeute 1,2 g (45,3 fo d. Th.)
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. V/oelm, Eschwege,
: Laufmittel: Essigester/Benzol =2:1)
Schmelzbereich: 100 - 11O0C
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluoracrylsäure-methylester
Analog Beispiel 1 b erhält man durch Verseifung von 1,0 g (1,29m
Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester
mit 0,9 g K2CO5.2H2O
(5,i6m Mol) in 125 ml Methanol und 10 ml H2O die obenbezeichnete
Verbindung. Ausbeute 430 mg (43 5» d. Th.).
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/lthanol =95 : 5) Schmelzpunkt: 183 - 1860C
a) 3ß-(Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ßyl)-acrylnitril
Analog Beispiel 2 a erhält man aus 3 g (3,42m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraaeetat-14ß-hydroxy-17ß~formyl-5ß-androstan
durch Olefinierung mit 1,33 g (7,5m Mol) Diäthylphosphonoacetonitril in Gegenwart von 840mg Kalium-tert.-butylat (7»5™ Mol)das entsprechende
17ß-Acrylnitril, Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel, amorphe Substanz.
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =* 95 : 5)
Schmelzbereich: amorph
b) 3ß-(Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)-acrylnitril
Analog Beispiel 2 b erhält man durch Verseifung von 3,1 g (3,44τη
Mol) 3ß-(Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-
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- ίο -
17ß-yl)-acrylnitril mit 2,39 g (I3,76m Mol) K2CO3.2Hg 0 in 250 ml
Methanol und 10 ml H^O die obenbezeichnete Verbindung. Ausbeute
850 wg (33,7 °/o d. Th.), weiße Kristalle.
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol = 95 : 5) .Schmelzpunkt: 215 - 2170C
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß-
androstan-17ß-yl)-2-f luo,r-acrylsäure--methylester _____
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 2,4 g (2,56m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan
(weißer Schaum; Rf-Wert: 0,6; Laufmittel: Essigest er/B<enzol
(2 ί 1), Kieselgel-Pertigplatt.en der Pa. Yfoelm, Eschwege)
durch Olefinierung mit 1,17 g (5%12τη Mol) Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure-methylester
in Gegenwart von 575 mg (5,12m Mol) · Kalium-tert.-butylat der entsprechenden 2—Pluor-acrylsäure-methylester.
Reinigung über Kieselgel (Benzol/lssigester =3 : 1)· Ausbeute 800 mg (31 f<>
d. Th.) ;
Rf-Wert : 0,50 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Rf-Wert : 0,50 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
iaufmittel: Essigester/Benzol = 2 : 1)
Schmelzbereich: amorph .
b) 3-(3ß-Tridigitoxoxyl~12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methyle3ter
Erhalten gemäß Beispiel 1 b durch Verseifung von 750 mg (0,74m
Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraaoetat-12ß-acetoxy~14ß-hydroxy-5ßandrostan-17ß-yl)-2'-fluor-acrylsäure-»ethylester
mit 645mg (3,70m Mol) K2CO3.2H2O in 65 ml Methanol und1,6 ml H2O. Reinigung an
Kieselgel (Chloroform/Aceton = 2,7 : 1). Ausbeute 250 mg (42 $>
d. Th...), amorph. .
Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege
Laufmittel: Essigester/ltnanol = 9:1)
201819/1040
- 11 Beispiel 8
a) 3-(3ß-Tridi^itoxosyl-xeträacetat--12ß-acetoxy-14ß--hydroxy-5ß
androstan-17ß-yl)-2-rluor-acrylsäure-äthylester
Analog Beispiel 1 a erhält ^an aus 3,37 g (3,6m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-jaydroxy-ITß-for^yl-Sß-androstan
durch Olefinierung mit 1,75 g (7,23™ Mol) Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure-äthylester
in Gegenwart von 0,81 g (7,23m Mol) Kalium-tert.-butylat der entsprechnden 2-i1luor-acrylsäure-äthylester.
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester = 3 : 1). Ausbeute 1,0 g (27 f° d.Th.)
Rf-Wert: 0,'5Q (Kieseigel-Fertigplatten, Pa. Woel™, Eschv/ege,
Lauf^ittel: Essigester/Benzol =2:1) Schmelzbereich: amorph
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-
2-fluor-acrylsäure-äthylester
Erhalten gemäß Beispiel 1 b durch Verseifung von 900 mg (0,87τη
Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tötraacetat-12ß-aeetoxy-14ß-hydroxy-5ß-androstan-T7ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-äthylester
mit 765 mg
(4,4-m Mol) K2CO3.2H?0 in 75 ml Äthanol und 5 ml H2O. Reinigung
an Kieselgel (Chloroform/Aceton - 3 ' 1).
Ausbeute: 350 mg (49 $' d. Th.), amorph
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel-Pertigplatten, la. Y/oelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =9:1)
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ßanάros;tan-17ß-,yl·)-2-methoxy-acr.ylsäure-meth:7lester
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3»2τη Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan
durch Olefinierung mit 1,54 g (6,4m. Mol) Diäthylphosphono-2-rnethoxy-essigGäure-methylester
in Gegenwart von 0,72 g (6,4m Mol) Kaliura-tert.-butylat den entsprechenden 2-Methoxy-acrylsäure-methylester.
Reinigung an Kieselgel (Benzol/Essigester =
. 209819/1040
2,2 : 1) Ausbeute 1,3 g (40 ^ d. Th.), amorph.
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel-Fertigplätten, Fa. ,Wo.elm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Benzol =2:1)
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fflethoxy-acrylBäure-™ethyi ester :
Erhalten gemäß Beispiel 1 b durch Verseifung von 1,17 g (1,14m
Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-methoxy-acrylsäure-methyiester
mit 0,99 mg (5,72m Mol) K2CO5.2H2O in 100 nil Methanol und 2,5 ml H2O. Reinigung
durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton =
1,8 : 1). Ausbeute 550 mg (59 ^d.Th.), amorph
Rf-Wertι 0,25 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/A'thanol = 9 : 1)
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß~
androstan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester ; ■
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 1 g (1,07m Mol) 3ß-Tridigitoxpsyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-.^ß-fornyl-Sß-androstan
durch Olefinierung mit 0,23 mg (1,12m' Mol) Diäthylphosphonoessigsäure-methylester
in Gegenwart von 0,12 g (1,12m Mol) Kaliumtert.-butylant
der entsprechenden Acrylsäure-methylester.· Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester = 4:1)..
Ausbeute 470 mg (44,5 $ d. Th.). amorph.
Rf-Wert: 0t62 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester)
b) 3-(3ß-Trigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester
■
Erhalten analog Beispiel 1 b durch Verseifung von 900 mg (0,9m
Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-Hß-hydro::y-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester
mit 750 mg (4,5m Mol) K2CO5.2H2O in 75 ml Methanol und 2,5ml H2O* Reinigung an Kiesel-
209819/1040
gel (Benzol/Essigester =1 : 3). Ausbeute 210 mg (30 i° d. Th.),
amorph.
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Benzol/Essigester -1:3)
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-,
17ß-yl)-acrylsäure-n-butylester
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3,42m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß~hydroxy-17ß-formyl-5ß-androstan
durch Olefinierung mit 1,89 g (7,5m Mol) Diäthylphosphono-essigsäure- '
n-butylester in Gegenwart von 0,84 g (7 »5m Mol) Kaiium-tert,-butylat
der entsprechenden Acrylsäure-n-butylester. Reinigung
an Kieselgel (Benzol/Essigester =3 : 1). Ausbeute 1,85 g (55 ^
d.Th.).
Rf-Wert; 0,56 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Rf-Wert; 0,56 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Lauf mittel:- Benzol/Essigester =1:2)
Schmelzpunkt: 173 - 175°C '
b) 3~(3ß~Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)acrylsäure-n-butylester
Erhalten analog Beispiel 1 b durch Verseifung von 2,6 g (2,66m |
Mol) 3-(3ß-rridigitoxosyl-tefcraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-n-butylester
mit 1,85 g (10,64) Κ200,.2Η20
in 250 ml Methanol und 10 ml V7asser. Auf trennung des Substanzgemisches
an Kieselgel (Chloroform/Aceton =3,5 ί 1 "bis 2:1).
Ausbeute: 0,5 g (23 1» d. Th.).
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =95 : 5)
Schmelzbereich: I90 - 203°C
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Beispiel 12
a) 3-(3ß-TrAdigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetcxy-14ß-hydroxy-5.ßandrostan-17ß-yl)-2-chlor-aci-ylsäure-äthylester
__
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3,3 g (3,52m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-Hß-forwyl-Sß-anäro·-
stan durch Olefinierung mit 3,11 g (12m Mol)''Diathylphosphono-,'.·
2-chlor-essigsäure-äthylester in Gegenwart von 1,35 g (12,Oa Mol)
Kalium-tert.-butylat den entsprechenden 2*-Chlor-acrylsäure-äthyl~
ester. Reinigung an Kieselgel (Benzol/Essigester =3 5 1). Aus- |; beute 1,0 g (27 1° d. Th.), amorph.
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,.
Laufwitteis· Essigester/Benzol = 2 : 1)
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-r12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-chlor-acrylsäure-äthylester
; . -
; Erhalten analog Beispiel 1 b durch Verseifung von 900 mg (0,86m
Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14"ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-chlor-acrylsäure-äthylester
mit 0,72 g
(4,32m Mol) K2CO,.2H2O in 70 ml Äthanol und 5 ml Wasser, Reinigung an Kieselgel (Chl'oroform/Aceton » 3 : 1). Ausbeute 350 mg ^ (49 $> d. Th.), amorph. "
(4,32m Mol) K2CO,.2H2O in 70 ml Äthanol und 5 ml Wasser, Reinigung an Kieselgel (Chl'oroform/Aceton » 3 : 1). Ausbeute 350 mg ^ (49 $> d. Th.), amorph. "
Ψ Rf-Werts 0,30 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/A'thanol = 9 j 1) . :
209819/104 0
BAQ
—■15 -
Zur pharmazeutischen Anwendung können die erf induig sgemäß hergestellten
Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen
0,125 1^g und 2.00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische
Zubereitungsformen angegeben.
A) Tabletten
1 Tablette enxhält
yl)-acrylnitril Milchzucker
Kartoffelstärke Gelatine
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß
0,25
85,75
30,00 mg 3,00 mg 1,00 mg
30,00 mg 3,00 mg 1,00 mg
120,00 mg
Die Y/irksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker
intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen
Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 ^igen wäßrigen lösung der Gelatine durch Sieb
1,5 ^τη. Trocknung bei 40° C. Das getrocknete Granulat wird
nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat
vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 120 ng
Stempel: 7 rom flach mit Teilkerbe.
Stempel: 7 rom flach mit Teilkerbe.
E) Drgees
1 Drageekern enthält:
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-
yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester 0,25 mg
Milchzucker 32,25 mg
Maisstärke 15,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg
Magnesiumstearat ' 0,50
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50,00 mg
BAD ORiGINAL
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie wit
der Maisstärke gemischt und mit einer 15 $igen wäßrigen Lösung des Polyvinylipyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei
400C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben,
mit Magnesiujnstearat gemischt.und anschließend zu Drageekernen
verpreßt.
Kergewicht: 50 mg
Kergewicht: 50 mg
Stempel: 5™m gewölbt '
Die so hergestellten Drageekerne1 werden nach bekanntem Verfahren
mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zukker und Talkum besteht. Die feritgen Dragees werden mit Hilfe·
von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg
Drageegewicht: 85 mg
C) Dragees " -
1 Drageekern enthält: '
3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester
0,125 mg
Milchzucker 32,375 mg
Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellungsverfahren: . -- , , '-:. . ■ ,
Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben.
D) Tropfen ,
Zusammensetzung:
100ml Tropflösung enthalten:
3-(3ß-T.ridigitoxosyl-Hß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl}-2-methyl-acrylsäure-Tnethylester
. 0,0125 g
209819/1040
1 | Reimer) | ad. | 0,3 | 2052634 | g | |
Saccharin-Natrium | 0,1 | g | ||||
Sorbinsäure | 30,0 | g | ||||
Äthanol | 1,0 | s | ||||
Herrenliköressenz (Haar™. | & | 100,0 | g | |||
Dest. Wasser | ||||||
Herstellungsverfahren: | ||||||
Man mischt die. Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz"'in
Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und. filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E) Ampullen .
1 Ampulle enthält:
3-(3ß-Tridigitoxosyl~12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-
yl)-acrylnitril 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600
Weinsäure- 150,0 mg
Dest. Wasser ad 3»0 ml
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol
und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit de- '% stilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert
keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3TnI-Ampullen unter Stickstoffbegasung
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C. . ...
F) Suppositorien '
1 Zäpfchen enthält:
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ßyl)-2-fluor-acrylsäure-jnethylester
0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg ·
Zäpfchenmasse (z.B. V/itepsol W 45) 1 695^00 mg
1 700,0 mg
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Herstellungsverfahren;
■ Die Verreibung der Y/irksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe
eines Eintauchhomogenisatore in die geschmolzene und 'auf
400G abgekühlte Zäpfchenm.asße eingerührt. Man-kühlt au-f- 570C
ab und gießt in leicht vorgekühlt.e Formen. ■■ ■ <
: ■ ' .
G) Supposjtoi-len .
1 Zäpfchen enthält: '
3-(3fi-Tridigitoxosyl-14fi-hydroxy-5^-androstan-17fi-yl)- jVr- '
2-fluor-acrylsäure-methylester 0,125 mg
ψ Milchzucker · ..·" . 4.^875 mg .- :,,
Zapfchenmasse :(z.B. V/itepsol Y/ 45) 1'"&'§§,0 mg■"*·.".'''.■'
;>> 1 700,0 mg
Herste 1 lungsverfähr^-n; ■ ' '- . ■■■■ · '■ ' ■. ■■· '/'■· "-Die
Herstellung ef-fölg:t wie-oben" unter P)- angegeiDen.
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■■■■■.■ BA°
Claims (11)
1. Neue, durch einen 3ß-Tridigitozosyl-14ß-h-ydroxy-5ß-androstan.-17ß-yl-Hest
substituierte Derivate der Acrylsäure der allgemeinen
Formel I
I,
in der
R1 ein Y/asserstoffatoi-n oder "eine Hydroxylgruppe,
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratoro, einen Alkyl- oder
Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Hitrilgruppe
und
R, eine Nitrilgruppe, einen Carboxylrest oder einen Carbalkoxy-,
Carbaryloxy- oder Carbaralkoxyrest bedeuten.
2. 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-diliydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril.
3. 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester.
4. 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluoracrylsäure-methylester.
5. 3-(3ß-TridigitOxosyl-14ß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-methyl
acrylsäure-methylester.
6. Vorfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Acrylsäure
der im Anspruch 1 v/iedergegebenen Formel I, dadurch gekenn-
209819/10A0
- 20 -
zeichnet, daI3 ,ein ;5ß-Tridigitoxosyl-17ß-formyl-androstan der
allgemeinen Forme;! II
in der der Rest R., ' ein Wasserst of fato-m oder eine "durch, einen
Acylrest oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe ge-• schützte Hydroxylgruppe und die Beste R1- Aoylreste oder andere
leicht abspaltbare Schutzgruppen darstellen mit einem Phosphohoester
der allgemeinen Formel III
R. 0 0
4t
P CK- R'
V R2
in der der Rest Rg die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist,
R,1 die oben bei der Definition von R, erwähnten Bedeutungen mit
Ausnahme einer freien Carboxylgruppe besitzt und die Reste R.
niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutenf in
Gegenwart einer Base umges-etzt wird und anschließend die Acylreste
bzisr. die anderen leicht abspaltbaren Schutzgruppen nach
bekannten Methoden abgespalten werden.
7. Verfahren nach Anspruch έ dadurch gekennzeichnet, daß die"
bei der Definition der Reste R^' und Rj- angeführten Schutzgruppen
Acetyl-, Benzyl-, Carbobenzoxy-, Triraethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoacylreste sind.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß aiö Base ein Alkalialkoholat, Alkalihydrid, Alkaliamid,
Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat verwendet wird..
2 09 8 19·/10 AO
9. Verfahren nach den Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung "bei Temperaturen zwischen -40° und +500C,
vorzugsweise zwischen 0° und 200C erfolgt.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 6-9» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, Vorzugs- ■
weise in einem aprοtonischen Lösungsmittel erfolgt.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet,
daß nach beendeter Reaktion die Acylrest und Phosphonoacylreste durch milde alkalische oder saure Hydrolyse,
die Benzyl- und Carbobenzoxyreste mittels katalytischer Hydrierung,
die Trimethylsilyl- und Tetrahydropyranylreste mittels
verdünnter Säure abgespalten werden.
109819/1040
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