DE2052634A1 - Neue durch einen Steroidrest substi tuierte Derivate der Acrylsäure und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue durch einen Steroidrest substi tuierte Derivate der Acrylsäure und Ver fahren zu ihrer Herstellung

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DE2052634A1
DE2052634A1 DE19702052634 DE2052634A DE2052634A1 DE 2052634 A1 DE2052634 A1 DE 2052634A1 DE 19702052634 DE19702052634 DE 19702052634 DE 2052634 A DE2052634 A DE 2052634A DE 2052634 A1 DE2052634 A1 DE 2052634A1
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Description

Gase 5/487
Dr.So/wt
durch einen Steroidrest substituierte Derivate der Acrylsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
3ie Erfindung betrifft neue, durch einen 3ß-Tridigitoxosyl-Hßhydroxy-53-androstan-17ß-yl-Rest substixuierte Derivate der Acrylsäure der allgemeinen Formel 1
-0
sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten die Reste
R. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoff-,,ein Fluor- oder Chloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitril-
gru-ppe und
R, eine Hitrilgurppe, einen Carboxylrest oder einen Garbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Carbaralkoxyrest.
I/^e neuen Verbindungen können ausgehend von einem 3ß-Tridigitoxyl-17ß-formylandrostan der allgemeinen Formel II,
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oa
in der der Rest R1' ein Wasserstoffatom oder eine durch einen Acylrest oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und die Beste R1- Acylreste oder andere leicht abspaltbare Schutzgruppen darstellen,
durch PO-aktivierte Olefinierung der 17ß-Formylgruppe mit einem Phosphonoester der allgemeinen Formel III,
R4O
. p CH - R'
/ Ϊ 3
III,
in der der Rest Rp die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, R,1 die eingangs bei der Definition von R, erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme einer freien Carboxylgruppe besitzt und die Beste B, niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten» und nachträgliche Abspaltung der Acylreste beziehungsweise der betreffenden anderen abspaltbaren Schutzgruppen nach bekannten Methoden erhalten werden.
Als Schutzgruppen können neben Acetylresten und anderen niederen Acylresten die üblichen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, insbesondere Benzyl-, Carbobenzoxy-, Trimethylsilyl-, Texrahydropyramyl- oder Phosphonoacylreste verwendet werden.
Die Umsetzung der 17ß-Formyl-androstane der Formel II mit den Phosphonoestern der Formel III erfolgt in Gegenwart einer Baae, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalialkoholats, AlkaLJiydrids,
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Alkaliamids, Alkalihydroxide oder Alkalicarbonat "bei 2!empera- ' türen zwischen -40° und +5O0C; vorzugsweise "bei 0 - 2O0C. Zweckmäßig wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, vor*- zugsweise in einem aprotonischen LösungSTtiittel wie Dimethylglykoläther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt.
Die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen erfolgt nach den üblichen literaturbekannten Methoden. Die Acylreste bzw. Phosphonoacylreste werden durch milde alkalische oder saure Hydrolyse abgespalten, die Benzyl- und Carbobenzoxyreste mittels katalytischer Hydrierung die Trimethylsilyl- und Tetrahydropyranylreste mit verdünnten Säuren.
Soll eine Verbindung der Formel I erhalten werden, in der r-v eine freie Carboxylgruppe bedeutet, so muß die zunächst erhaltene Carbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Carbaralkoxyverbindung unter schärferen Bedingungen hydrolysiert werden, wie es zur Abspaltung der Acylreste erforderlich ist: Diese Hydrolyse muß dann mit wässriger Katronlauge bei Raumtemperatur oder mit Kaliumcarbonat im wässrigen Methanol bei dessen Siedetemperatur durchgeführt werden. Selbstverständlich kann die Abspaltung der Reste R1- sofern diese Acyl-oder Phosphonoacylgruppen bedeuten, gleichzeitig mit der Verseifung der veresterten Carboxylgruppe durchgeführt werden, wenn von vornherein die genannten schärferen Bedingungen, also Umsetzung mit wässriger Natronlauge bei Zimmertemperatur oder mit wässrigem- methanolischer Kaliumcarbonatlösung bei Rückflußtemperatur, angewandt werden.
Lie auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der R, eine freie Carboxylgruppe bedeutet, können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Licyclohexylcarbodiimid in beliebige andere Acrylsäureester überführt werden.
Lie al3 Ausgangsstoffe verwendeten Phosphonoester der Formel III sind größtenteils literatürbekannt oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung
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BAD ORIGINAL
der Ausgangsstoffe der Formel II erfolgt ausgehend von Digoxin oder Digitoxin in der Weise, daß zunächst die freien Hydroxylgruppen durch eine der eingangs erwähnten Schutzgruppen geschützt werden,.anschließend der Cardenolidrest ozonolytisch zu dem ct-Ketol abgebaut wird (siehe beispielsweise K. Meyer und T.Reichstein, HeIy. Chem. Acta., 3Ό 1508 (1947)) ,dieses durch wilde Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid in das vicinale 20, 21-Diol überführt und letzteres durch Oxidation mit meta-Perjodsäure oder Natrium-perjodet zur 17 Formyl-Verbindung der Formel II gespalten wird.
Die neuen Acrylsäure-Derivate der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.' Insbesondere weisen sie am isolierten Meerschweinchenvorhof eine gegenüber den Herzglykosiden Digoxin und Digitoxin verstärkte positiv inotrope Wirkung auf. Als besonders wirksam haben sich die folgenden Verbindungen erwiesen:
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril;
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester;
3-(3ß-Tridigitoxosyl-Hß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluoracrylsäure-methylester;
3-(3ß-Tridigitoxosyl-Hß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-niethylacrylsäure-methylester.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
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Beispiel 1
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-™ethylester
In eine lösung von 1,58g (7,5η1 Mol) Diäthylphosphonoessigsäuremethylester in 30 ml absolutem Dimethylglykol trägt man "bei O0C portionsweise 840 mg (7,5m Mol) Kalium-tertiär-butylat ein. Man rührt die Suspension etwa 15 Minuten und fügt dann tropfenweise 3 g (3,42m Mol) 3,3-Iridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-17ßformyl-5ß-androstan (feste schaumige Masse R^-Wert: 0,48; Laufmittel: Essigester/Benzol (2:1), Kieselgel-Fertigplatten der Fa. Woelm, Eschwege) gelöst in 50 ml Dimethylglykol hinzu. Der Reaktionsansatz wird bei Raumtemperatur weitere 5 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 2,5 g Rohprodukt. Davon werden 300mg an Kieselgel (Essigester/Benzol a 4 ; 1) gereinigt. Man erhält 200mg des gewünschten Produktes.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel - Fertigplatten, Fa. Woel™, Eschwege
laufmittel: Essigester)
Schmelzbereich: 180 - 19O0C
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)-acrylsäure-methylester
2 g (2,14m Mol) S-Oß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-Sßandrostan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester, gelöst in 200ml Methanol werden mit einer Lösung von 1,49 g K2CO^.2H^ (8,56m Mol) in 8ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird mit 2 Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der organische Auszug wird mit Wasser gewaschen und über!Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgei (Benzol/Essigester =1:1 bis 1:3) chromatographiert. Ausbeute 900 mg (55 i> d. Th.);weißes Produkt.
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·· ο ■*■
* Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. V/oelw, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol = 9ij : 5) Schmelzpunkt: 242 - 245°C
Beispiel 2
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß·- andro3tan-17ß-yl)-acrylnitril
In eine Lösung von 1,14 g (6,4m Mol) Diäthylphosphcrcacetonitril in 10 ml Dimethylglykol trägt man unter Eiskühlung portionsweise 0,72 g (6,4m Mol) Kalium-tertiär-butylat ein. Man rührt etwa 15 Minuten und fügt dann tropfenweise 3 g (3,2ja Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraaeetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-^ß-foriayl-Sß-androstan, gelöst in 50 ml Dimethylglykol hinzu. Der Reaktionsansatz bleibt einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Verlauf der Umsetzung wird im Dünnschichtchromatogramm zeitlich verfolgt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und extrahiert die Reaktionslösung mehrmals mit Äther. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden mit Y/asser ausgewaschen, über NapSO, getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. 400 mg des erhaltenen Rohproduktes werden an Kieselgel (15 $ desaktiviert) mit Essigester/Benzol (4:1) chromatographiert. Man erhält 220 mg des gewünschten Produktes, das ab 85°C sintert.
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege Laufmittel: Essigester/Benzol (2:1))
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-
acrylnitril ; ■ .
2,8 g (2.92m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß~acetoxy-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril, gelöst in 250 ml Methanol werde» mit einer Lösung von 2,55 g Kaliumcarbonat.2H2O (14,6m Mol) in 15 ml Wasser versetzt und über Nach bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Methanol wird im Vakuum zum größeren Teil abgezogen und das Restvolumen mit Wasser verdünnt und mit Chloroform vier bis sechsmal ausgeschüttelt. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum zur
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Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (15 $ desaktiviert) erhält man 730 -mg (33 <fo d. Th.) der gewünschten Verbindung.
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa.YToeIw, Eschwege
Laufmittel:
Schmelzbereich.: A6 1300C sintern.
BeisOiel 3
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-isopropylester
Analog Beispiel 1 a erhält -man aus 3 g (3,42 m. Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan durch Kondensation mit 1,79 g (7,5™ Mol) Diäthylphosphonoessigsäureisopropylester in Gegenwart von 840mg (7,5τη Mol) Kalium-tert.-"butylat den entsprechenden Acrylsäure-isopropylester, Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester =3: 1 "bis 2:1)
Rf-Wert: 0,55 .(Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Benzol = 2 : 1) Schmelzbereich: 115 - 1300C
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-isopropylester
Analog Beispiel 1 b erhält man durch Verseifung von 3,2 g (3,33™ Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-isopropylester mit 2,32 g K2CO3.2HgO (13,32m Mol) in 250 ml wässrigem Methanol die obenbezeichnete Verbindung. Reinigung an Kieselgel (Chloroform/Aceton =4:1 bis 2 : 1). Ausbeute 730 mg (27,6 $ d. Th.), weiße Kristalle. Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =95 : 5) Schmelzpunkt: 225 - 2280C
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Beispiel 4
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-Tnethyl-acrylsäure-TTiethylester ι
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3»42τη Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-^ß-forroyl-Sß-androstan durch. Olefinierung mit 1,68 g (7,5™ Mol) Diäthylphosphono-2-methylessigsäure-methylester in Gegenwart von 840mg (7,5™ Mol) Kaliumtertiär-butylat den entsprechenden 2-Methyl-acrylsäure-methylester. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essjgester =3:1 bis 1:1)
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester)
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5a-ajidrostan-17ß-yl)--2-methyl-acrylsäure-methylester
Erhalten gemäß Beispiel 1 t> durch Verseifung von 3,2 g (3,37m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-methyl-acrylsäure-TTiethylester mit 2,35 g (13,48m Mol) KpCO, in 250 ml wässrigem Methanol. Chromatographische Säulenreinigung an Kieselgel (CHC1,/Aceton =4:1 bis 2 : 1). Ausbeute 780mg (29,6 % d. Th.), weiße Kristalle. Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,,
Laufmittel: Essigester/Äthanol = 95 : 5) Schmelzpunkt: 235 - 2370C
Beispiel 5
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ßyl)-2-fluor-acrylsäure-methylester :
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3,42 τη Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan durch Olefinierung mit 1,72 g (7,5m Mol) Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure-methylester in Gegenwart von 840mg (7,5m Mol) Kaliumtert.-butylat nach mehrtägigem Stehen den entsprechenden 2-Pluor-
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acrylsäure-methylester, Reinigung durch. Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester =4:1 bis 3:1) Ausbeute 1,2 g (45,3 fo d. Th.)
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. V/oelm, Eschwege, : Laufmittel: Essigester/Benzol =2:1)
Schmelzbereich: 100 - 11O0C
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluoracrylsäure-methylester
Analog Beispiel 1 b erhält man durch Verseifung von 1,0 g (1,29m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester mit 0,9 g K2CO5.2H2O (5,i6m Mol) in 125 ml Methanol und 10 ml H2O die obenbezeichnete Verbindung. Ausbeute 430 mg (43 5» d. Th.). Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/lthanol =95 : 5) Schmelzpunkt: 183 - 1860C
Beispiel 6
a) 3ß-(Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ßyl)-acrylnitril
Analog Beispiel 2 a erhält man aus 3 g (3,42m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraaeetat-14ß-hydroxy-17ß~formyl-5ß-androstan durch Olefinierung mit 1,33 g (7,5m Mol) Diäthylphosphonoacetonitril in Gegenwart von 840mg Kalium-tert.-butylat (7»5™ Mol)das entsprechende 17ß-Acrylnitril, Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel, amorphe Substanz.
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =* 95 : 5) Schmelzbereich: amorph
b) 3ß-(Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)-acrylnitril
Analog Beispiel 2 b erhält man durch Verseifung von 3,1 g (3,44τη Mol) 3ß-(Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-
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- ίο -
17ß-yl)-acrylnitril mit 2,39 g (I3,76m Mol) K2CO3.2Hg 0 in 250 ml Methanol und 10 ml H^O die obenbezeichnete Verbindung. Ausbeute 850 wg (33,7 °/o d. Th.), weiße Kristalle. Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol = 95 : 5) .Schmelzpunkt: 215 - 2170C
Beispiel 7
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß-
androstan-17ß-yl)-2-f luo,r-acrylsäure--methylester _____
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 2,4 g (2,56m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan (weißer Schaum; Rf-Wert: 0,6; Laufmittel: Essigest er/B<enzol (2 ί 1), Kieselgel-Pertigplatt.en der Pa. Yfoelm, Eschwege) durch Olefinierung mit 1,17 g (5%12τη Mol) Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure-methylester in Gegenwart von 575 mg (5,12m Mol) · Kalium-tert.-butylat der entsprechenden 2—Pluor-acrylsäure-methylester. Reinigung über Kieselgel (Benzol/lssigester =3 : 1)· Ausbeute 800 mg (31 f<> d. Th.) ;
Rf-Wert : 0,50 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
iaufmittel: Essigester/Benzol = 2 : 1) Schmelzbereich: amorph .
b) 3-(3ß-Tridigitoxoxyl~12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methyle3ter
Erhalten gemäß Beispiel 1 b durch Verseifung von 750 mg (0,74m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraaoetat-12ß-acetoxy~14ß-hydroxy-5ßandrostan-17ß-yl)-2'-fluor-acrylsäure-»ethylester mit 645mg (3,70m Mol) K2CO3.2H2O in 65 ml Methanol und1,6 ml H2O. Reinigung an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 2,7 : 1). Ausbeute 250 mg (42 $> d. Th...), amorph. .
Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege Laufmittel: Essigester/ltnanol = 9:1)
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- 11 Beispiel 8
a) 3-(3ß-Tridi^itoxosyl-xeträacetat--12ß-acetoxy-14ß--hydroxy-5ß androstan-17ß-yl)-2-rluor-acrylsäure-äthylester
Analog Beispiel 1 a erhält ^an aus 3,37 g (3,6m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-jaydroxy-ITß-for^yl-Sß-androstan durch Olefinierung mit 1,75 g (7,23™ Mol) Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure-äthylester in Gegenwart von 0,81 g (7,23m Mol) Kalium-tert.-butylat der entsprechnden 2-i1luor-acrylsäure-äthylester. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester = 3 : 1). Ausbeute 1,0 g (27 f° d.Th.) Rf-Wert: 0,'5Q (Kieseigel-Fertigplatten, Pa. Woel™, Eschv/ege,
Lauf^ittel: Essigester/Benzol =2:1) Schmelzbereich: amorph
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-
2-fluor-acrylsäure-äthylester
Erhalten gemäß Beispiel 1 b durch Verseifung von 900 mg (0,87τη Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tötraacetat-12ß-aeetoxy-14ß-hydroxy-5ß-androstan-T7ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-äthylester mit 765 mg (4,4-m Mol) K2CO3.2H?0 in 75 ml Äthanol und 5 ml H2O. Reinigung an Kieselgel (Chloroform/Aceton - 3 ' 1). Ausbeute: 350 mg (49 $' d. Th.), amorph
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel-Pertigplatten, la. Y/oelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =9:1)
Beispiel 9
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ßanάros;tan-17ß-,yl·)-2-methoxy-acr.ylsäure-meth:7lester
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3»2τη Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-^ß-formyl-Sß-androstan durch Olefinierung mit 1,54 g (6,4m. Mol) Diäthylphosphono-2-rnethoxy-essigGäure-methylester in Gegenwart von 0,72 g (6,4m Mol) Kaliura-tert.-butylat den entsprechenden 2-Methoxy-acrylsäure-methylester. Reinigung an Kieselgel (Benzol/Essigester =
. 209819/1040
2,2 : 1) Ausbeute 1,3 g (40 ^ d. Th.), amorph. Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel-Fertigplätten, Fa. ,Wo.elm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Benzol =2:1)
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fflethoxy-acrylBäure-™ethyi ester :
Erhalten gemäß Beispiel 1 b durch Verseifung von 1,17 g (1,14m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-methoxy-acrylsäure-methyiester mit 0,99 mg (5,72m Mol) K2CO5.2H2O in 100 nil Methanol und 2,5 ml H2O. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 1,8 : 1). Ausbeute 550 mg (59 ^d.Th.), amorph Rf-Wertι 0,25 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/A'thanol = 9 : 1)
Beispiel 10
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14ß-hydroxy-5ß~ androstan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester ; ■
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 1 g (1,07m Mol) 3ß-Tridigitoxpsyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-.^ß-fornyl-Sß-androstan durch Olefinierung mit 0,23 mg (1,12m' Mol) Diäthylphosphonoessigsäure-methylester in Gegenwart von 0,12 g (1,12m Mol) Kaliumtert.-butylant der entsprechenden Acrylsäure-methylester.· Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester = 4:1).. Ausbeute 470 mg (44,5 $ d. Th.). amorph. Rf-Wert: 0t62 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester)
b) 3-(3ß-Trigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester ■
Erhalten analog Beispiel 1 b durch Verseifung von 900 mg (0,9m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-Hß-hydro::y-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-methylester mit 750 mg (4,5m Mol) K2CO5.2H2O in 75 ml Methanol und 2,5ml H2O* Reinigung an Kiesel-
209819/1040
gel (Benzol/Essigester =1 : 3). Ausbeute 210 mg (30 i° d. Th.), amorph.
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Benzol/Essigester -1:3)
Beispiel 11
a) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-, 17ß-yl)-acrylsäure-n-butylester
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3 g (3,42m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-14ß~hydroxy-17ß-formyl-5ß-androstan durch Olefinierung mit 1,89 g (7,5m Mol) Diäthylphosphono-essigsäure- ' n-butylester in Gegenwart von 0,84 g (7 »5m Mol) Kaiium-tert,-butylat der entsprechenden Acrylsäure-n-butylester. Reinigung an Kieselgel (Benzol/Essigester =3 : 1). Ausbeute 1,85 g (55 ^ d.Th.).
Rf-Wert; 0,56 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Lauf mittel:- Benzol/Essigester =1:2) Schmelzpunkt: 173 - 175°C '
b) 3~(3ß~Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)acrylsäure-n-butylester
Erhalten analog Beispiel 1 b durch Verseifung von 2,6 g (2,66m |
Mol) 3-(3ß-rridigitoxosyl-tefcraacetat-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäure-n-butylester mit 1,85 g (10,64) Κ200,.2Η20 in 250 ml Methanol und 10 ml V7asser. Auf trennung des Substanzgemisches an Kieselgel (Chloroform/Aceton =3,5 ί 1 "bis 2:1). Ausbeute: 0,5 g (23 1» d. Th.).
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel-Fertigplatten, Fa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/Äthanol =95 : 5) Schmelzbereich: I90 - 203°C
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Beispiel 12
a) 3-(3ß-TrAdigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetcxy-14ß-hydroxy-5.ßandrostan-17ß-yl)-2-chlor-aci-ylsäure-äthylester __
Analog Beispiel 1 a erhält man aus 3,3 g (3,52m Mol) 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-^ß-acetoxy-Hß-hydroxy-Hß-forwyl-Sß-anäro·- stan durch Olefinierung mit 3,11 g (12m Mol)''Diathylphosphono-,'.· 2-chlor-essigsäure-äthylester in Gegenwart von 1,35 g (12,Oa Mol) Kalium-tert.-butylat den entsprechenden 2*-Chlor-acrylsäure-äthyl~ ester. Reinigung an Kieselgel (Benzol/Essigester =3 5 1). Aus- |; beute 1,0 g (27 1° d. Th.), amorph.
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel-Fertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,.
Laufwitteis· Essigester/Benzol = 2 : 1)
b) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-r12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-chlor-acrylsäure-äthylester ; . -
; Erhalten analog Beispiel 1 b durch Verseifung von 900 mg (0,86m Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-tetraacetat-12ß-acetoxy-14"ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-chlor-acrylsäure-äthylester mit 0,72 g
(4,32m Mol) K2CO,.2H2O in 70 ml Äthanol und 5 ml Wasser, Reinigung an Kieselgel (Chl'oroform/Aceton » 3 : 1). Ausbeute 350 mg ^ (49 $> d. Th.), amorph. "
Ψ Rf-Werts 0,30 (Kieselgel-Pertigplatten, Pa. Woelm, Eschwege,
Laufmittel: Essigester/A'thanol = 9 j 1) . :
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BAQ
—■15 -
Zur pharmazeutischen Anwendung können die erf induig sgemäß hergestellten Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen 0,125 1^g und 2.00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben.
A) Tabletten
1 Tablette enxhält
yl)-acrylnitril Milchzucker Kartoffelstärke Gelatine
Magnesiumstearat
Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß
0,25
85,75
30,00 mg 3,00 mg 1,00 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren;
Die Y/irksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 ^igen wäßrigen lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 ^τη. Trocknung bei 40° C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 120 ng
Stempel: 7 rom flach mit Teilkerbe.
E) Drgees
1 Drageekern enthält:
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-
yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester 0,25 mg
Milchzucker 32,25 mg
Maisstärke 15,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg
Magnesiumstearat ' 0,50
209819/10 40
50,00 mg
BAD ORiGINAL
Her stellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie wit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 $igen wäßrigen Lösung des Polyvinylipyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 400C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiujnstearat gemischt.und anschließend zu Drageekernen verpreßt.
Kergewicht: 50 mg
Stempel: 5™m gewölbt '
Die so hergestellten Drageekerne1 werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zukker und Talkum besteht. Die feritgen Dragees werden mit Hilfe· von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg
C) Dragees " -
1 Drageekern enthält: '
3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester 0,125 mg
Milchzucker 32,375 mg
Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellungsverfahren: . -- , , '-:. . ■ ,
Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben.
D) Tropfen ,
Zusammensetzung:
100ml Tropflösung enthalten:
3-(3ß-T.ridigitoxosyl-Hß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl}-2-methyl-acrylsäure-Tnethylester . 0,0125 g
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1 Reimer) ad. 0,3 2052634 g
Saccharin-Natrium 0,1 g
Sorbinsäure 30,0 g
Äthanol 1,0 s
Herrenliköressenz (Haar™. & 100,0 g
Dest. Wasser
Herstellungsverfahren:
Man mischt die. Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz"'in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und. filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E) Ampullen .
1 Ampulle enthält:
3-(3ß-Tridigitoxosyl~12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-
yl)-acrylnitril 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600
Weinsäure- 150,0 mg
Dest. Wasser ad 3»0 ml
Herstellungsverfahren:
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit de- '% stilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3TnI-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C. . ...
F) Suppositorien '
1 Zäpfchen enthält:
3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, Hß-dihydroxy-5ß-androstan-17ßyl)-2-fluor-acrylsäure-jnethylester 0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg ·
Zäpfchenmasse (z.B. V/itepsol W 45) 1 695^00 mg
1 700,0 mg
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Herstellungsverfahren;
■ Die Verreibung der Y/irksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisatore in die geschmolzene und 'auf 400G abgekühlte Zäpfchenm.asße eingerührt. Man-kühlt au-f- 570C ab und gießt in leicht vorgekühlt.e Formen. ■■ ■ < : ■ ' .
G) Supposjtoi-len .
1 Zäpfchen enthält: '
3-(3fi-Tridigitoxosyl-14fi-hydroxy-5^-androstan-17fi-yl)- jVr- ' 2-fluor-acrylsäure-methylester 0,125 mg
ψ Milchzucker · ..·" . 4.^875 mg .- :,,
Zapfchenmasse :(z.B. V/itepsol Y/ 45) 1'"&'§§,0 mg■"*·.".'''.■'
;>> 1 700,0 mg
Herste 1 lungsverfähr^-n; ■ ' '- . ■■■■ · '■ ' ■. ■■· '/'■· "-Die Herstellung ef-fölg:t wie-oben" unter P)- angegeiDen.
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■■■■■.■ BA°

Claims (11)

a τ ent -a-η Sprüche s s^ =i zx =a χ: — ϊυ πα ca ss
1. Neue, durch einen 3ß-Tridigitozosyl-14ß-h-ydroxy-5ß-androstan.-17ß-yl-Hest substituierte Derivate der Acrylsäure der allgemeinen Formel I
I,
in der
R1 ein Y/asserstoffatoi-n oder "eine Hydroxylgruppe, Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratoro, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Hitrilgruppe und
R, eine Nitrilgruppe, einen Carboxylrest oder einen Carbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Carbaralkoxyrest bedeuten.
2. 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-diliydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril.
3. 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäure-methylester.
4. 3-(3ß-Tridigitoxosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluoracrylsäure-methylester.
5. 3-(3ß-TridigitOxosyl-14ß-hydroxy-5a-androstan-17ß-yl)-2-methyl acrylsäure-methylester.
6. Vorfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Acrylsäure der im Anspruch 1 v/iedergegebenen Formel I, dadurch gekenn-
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- 20 -
zeichnet, daI3 ,ein ;5ß-Tridigitoxosyl-17ß-formyl-androstan der allgemeinen Forme;! II
in der der Rest R., ' ein Wasserst of fato-m oder eine "durch, einen Acylrest oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe ge-• schützte Hydroxylgruppe und die Beste R1- Aoylreste oder andere leicht abspaltbare Schutzgruppen darstellen mit einem Phosphohoester der allgemeinen Formel III
R. 0 0
4t
P CK- R'
V R2
in der der Rest Rg die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, R,1 die oben bei der Definition von R, erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme einer freien Carboxylgruppe besitzt und die Reste R.
niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutenf in Gegenwart einer Base umges-etzt wird und anschließend die Acylreste bzisr. die anderen leicht abspaltbaren Schutzgruppen nach bekannten Methoden abgespalten werden.
7. Verfahren nach Anspruch έ dadurch gekennzeichnet, daß die" bei der Definition der Reste R^' und Rj- angeführten Schutzgruppen Acetyl-, Benzyl-, Carbobenzoxy-, Triraethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoacylreste sind.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß aiö Base ein Alkalialkoholat, Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat verwendet wird..
2 09 8 19·/10 AO
9. Verfahren nach den Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung "bei Temperaturen zwischen -40° und +500C, vorzugsweise zwischen 0° und 200C erfolgt.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 6-9» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, Vorzugs- ■ weise in einem aprοtonischen Lösungsmittel erfolgt.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß nach beendeter Reaktion die Acylrest und Phosphonoacylreste durch milde alkalische oder saure Hydrolyse,
die Benzyl- und Carbobenzoxyreste mittels katalytischer Hydrierung, die Trimethylsilyl- und Tetrahydropyranylreste mittels verdünnter Säure abgespalten werden.
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