DE2139541C3

DE2139541C3 -

Info

Publication number: DE2139541C3
Application number: DE2139541A
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Wissous Poignant; Georges Paris Remond; Michel Bagneux Vincent
Original assignee: SCIENCE-UNION ET CIE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE SURESNES (FRANKREICH) Ste
Current assignee: SCIENCE-UNION ET CIE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE SURESNES (FRANKREICH) Ste
Priority date: 1970-08-13
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1973-11-08
Also published as: AU459327B2; US3803203A; CH551362A; FR2102224A1; JPS5121980B1; DE2139541A1; IE35494B1; CA954526A; IE35494L; GB1329462A; BE771252A; FR2102224B1; DE2139541B2; AU3163771A; SU393826A3

Description

worin R₁ und , die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und einen n-Bromester der Formel III

Br-CH -CO-R
CH,

(III)

worin R einen Alkyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeute', in an sich bekannter Weise, der Reformatski-Reaktion unterwirft, das so erhaltene Hydroxyderivat der allgemeinen Formel IV

worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen ,₀ Bedeutungen besitzen, und einen .i-Bromester der Formel

Br — CH - CO — R

CH_{1 3};

worin R einen Alkyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise der Reformatski-Reaktion unterwirft, das so erhaltene Hydroxydei ivat der allgemeinen Formel OH

CH CO — R

OH

CH CO-R

worin R, R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise dehydratisiert, Verbindungen, in denen X einen Alkyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift, und die dabei erhaltenen freien Säuren irewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylcyclohexenderivate der allgemeinen Formel I

R₁

-CH- CO— X

CH₁

worin R. R₁ und R₂ die oben unter Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise, z. B. gemäß der von G. A. R. K ο η und K. S. N a rgund (J. Chem. Soc. 2461 [1932]) beschriebenen Methode, dehydratisiert. Verbindungen, in denen X einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift, und die dabei erhaltenen freien Säuren gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.

Die Ausgangs-Cyclohexanone der allgemeinen Formel II erhält man nach an sich bekannten Verfahren, z. B. gemäß den von F. G. B ο r d w e 11 und Coil.

(J. Amer. Chem. Soc. 89, 6704 [1967]) oder von E. C. H ο ^r η i η g und Coll. (J. Amer. Chem. Soc. 74, 173 [1952]) beschriebenen Verfahrensweisen.

Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I, worin X eine Hydroxylgruppe darstellt, können mit anorganischen Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie den Hydroxiden, den Carbonaten oder den Bicarbonaten von Natrium, Kalium odor Calcium, oder mit organischen Basen, wie primären Aminen, sekundären Aminen oder tertiären Aminen, wie Mono-, Di- oder Triäthylamiiien, mit Aikanolaminen und Dialkylaminoalkanolcii in Additionssalzc übergeführt werden.

Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Derivate enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, daher können diese Derivate nach an sich bekannten Ver-(I) fahrensweisen in die optischen Isomeren aufgespalten

werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden

wenn nicht anders angegeben - in einem Kapillarröhrchen bestimmt.

Beispiel I
tz-[4-Methyl-4-phenyl-cyclohexen-( 1 )-yl)]-

propionsäure-äthylester

Q, H,

\ S

CH₃

*/— C H — C O OC₂ H₅
CH,

Ein Drittel einer Lösung (a). die 16.3 g (0,09 Mol) ■ i-Brompropionsäure-äthylestcr. 16.9 g (0.09 Mol) l-Methyl-4-Phenyl-cyclonexanon und 50 ml wasserfreies Benzol enthält, wird zu 5.9 g (0.09 Mol) Zink-Pliii/chen ι ι Gegenwart einiger Kristalle Quecksilber(II)-chlorid und einem Jodkristall gegeben. Die Rel'ormatski-Reaktion wird durch gelindes Erwärmen in Clang gebracht, und der Rest der Lösung (a) wird tropfenweise zu der am Sieden gehaltenen Reaktionsmischung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man das Gemisch noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß und gießt dann die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung auf 77 g gestoßenes His und 49 ml Essigsäure. Die Benzolschicht wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocl icn über Calciumsulfat und dem Filtrieren wirJ. die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand m Vakuum destilliert. Man erhält 17,4 g einer Mischung der eis- und trans-Isomeien des a-(4-Methyl-4-phenyl-l-hydroxy-cyclohexyU-propionsäure-äthylestcis (Siedepunkt/0,02 mm Hg: 130 bis 134 C. Ausbeute: 67%).

Man rührt eine Mischung, die 17,4 g (0.00 Mol) des obengenannten Esters. 55 ml Benzol und 10,6 g (0,075 Mol) Phosphorsäureanhydrid enthält, 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Dekantieren wird die Bcnzolschichl unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11.2g fi-[4-Methyl-4-phcnyl-cyclohcxen-(l)-yl]-propionsäure-äthylester (Siedepunkt/0.005 mm Hg: 117 bis 119 C, Ausbeute: 68.8%).

Beispiel 2
/i-[4-Phenyl-cyclohexen-( I )-yl]-propionsäure

Q₁H₅

-CH COOH

CH,

Man erhitzt eine Lösung von 0,0413 Mol <i-(4-Phenyl-cyclohexen-l-ylj-propionsäure-äthylcster, hergestellt gemäß Beispiel 1, in 45,4 ml einer 1 n-Natriumhydroxidlösung und 160 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in destilliertem Wasser gelöst, und die unverseifbaren Produkte werden mit n-Pcntan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird bis zu einem pH-Wert von 2,5 mit Hilfe von Sn-Chlorwasscrstoffsäure angesäuert und die ausgefällte Säure in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält die gewünschte (t-[4-Phenyl-cyclohexcn-(l )-yl]-propionsäure in einer Ausbeute von 90%. Fp. 90 bis 9 Γ'C.

Beispiele 3 und 4

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:

3. ii-[4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 116 bis 118 C, erhalten in einer Ausbeute \ on 40%. aus ri-[4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l )-yl]-propionsäure-äthylester, Siedepunkt 0.05 mm Hg: 180 bis 200'¹C, den man in einer Ausbeute von 43% aus dem rohen «-(4-o-Fluorphenyl-4-cyano-l-hydroxycyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhielt, den man seinerseits mit einer Ausbeute· von 80.5% aus 4 - ο - Fluorphenyl - 4 - cyano - cyclohexanon und «-Brompropionsäure-äthylester herstellte.

4. a-[A- (3,4 - Methylendioxyphenyl) - 4 - methylcyclohexen - (1) - yl] - propionsäure, Schmelzpunkt (K ο f I e r) 9(FC, hergestellt mit einer Ausbeute von 84,5% ausgehend von dem <i-[4-(3.4-Methyldioxyphenyl) - 4 - methyl - eyclohexen - (1) - y 1) - propionsäureäthylester, Siedepunkt 0,05 mm Hg: 175 C. den man seinerseits mit einer Ausbeute von 75% ausgehend von dem rohen «-(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-methyl-1 -hydroxy-cyclohexyli-pr^pionsäure-äthylester erhalten hatte, den man mit einer Ausbeute von 99%. ausgehend von 4-(3,4-Metliylendioxyphenyl)-4-methylcyclohexanon und ii-Brompropionsäure-äthylester erhielt.

5. α - [4 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure, Schmelzpunkt (K ο f 1 e r) 130 C". hergestellt in einer Ausbeute von 3,6% aus a-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure-äthylester, Siedepunkt 0,04 mm Hg: 170 bis 180⁰C, den man mit einer Ausbeute von 63% aus dem rohen a-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-hydroxy-cyclohexyl)-propions?Hre-äthylester erhielt, den man seinerseits in einer Ausbeute von 100%, ausgehend von 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-cyclohexanon und a-Brompropionsäure-äthylester, erhielt.

6. (,!-[^-p-FluorphenNl-cyclohexen-ill-yrj-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofi er) 110 bis 112° C. hergestellt in einer Ausbeute von 64%, ausgehend von ti-^-p-Fluorphenyl-cyclohexen-l 1 )-yl]-propionsäureäthylester, Siedepunkt: 190 bis 200⁰C, den man seinerseits in einer Ausbeute von 48%, ausgehend von «-(4-p-Fluorphenyl-l-hydroxy-cyclohexyl)-propionsäure-äthylester, erhielt, den man wiederum mit einer

Ausbeute von 98% aus ^-p-Fluorphenyl-cyclohexanon und (z-Brompropionsäure-äthylester herstellte.

7. c-[4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure, Schmelzpunkt (Kofier) 116 bis 118°C, erhalten in einer Ausbeute von 40%, aus α-[4-0-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(I)-yl)-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 180 bis 200⁰C, den man in einer Ausbeute von 43% aus dem rohen «-(4-o-Fluorphenyl-4-cyan-l-hydroxycyelohexyl)-propionsäure-äthylester erhielt, den man seinerseits in einer Ausbeute von 80,5% aus 4-o-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexanon und o-Brompropionsäure-äthylesler herstellte.

8. u-[4-p-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure, Schmelzpunkt (K of ler) 85°C, hergestellt in einer Ausbeute von 34% ausgehend von f/-[4-p-Fluorphenyl-4-cyan-cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure-äthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 170 bis 190⁰C, den man seinerseits in einer Ausbeute von

64%, ausgehend von </-(4-p-Fluorphenyl-4-cyan-l-hydroxy - cyclohexyl) - propionsäure - äthylester. Siedepunkt 0.05 mm Hg: 200°C erhielt, den man seinerseits in einer Ausbeute von 50,5% aus 4-p-Fluorphenyl-4 - cyan - cyclohexanon und </ - Brompropionsäureäthylester herstellte.

9. «-O-PhenyM-cyan-cyclohexen-OJ-yO-propionsäure. Schmelzpunkt (K ο f 1 e r) 90 bis 92° C, hergestellt in einer Ausbeute von 35%, ausgehend von «i-^-Phi-nyM-cyan-cyclohexen-OJ-yO-propionsäureäthylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 180 bis 190⁰C den man in einer Ausbeute von 38%, ausgehend von dem rohen α-[4-Phenyl-4-cyan-1 - hydroxy-cyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man in einer Ausbeute von 97.5%, ausgehenden von 4-Phenyl-4-cyan-cyclohexaaon und «-Brompropionsäure-äthylester hergestellt hatte.

10. κ - [4 - ο - Trifluormethylphenyl - 4 - cyan - cyclohexen-(l)-yl]-propionsäure. Schmelzpunkt (K ο Π e r) 110 bis 112° C, hergestellt in einer Ausbeute von 34% aus a - [4 - ο - Trifluormethylphenyl - 4 - cyan - cyclohexen -(I)- yl] - propionsäure - äthyle ter, Siedepunkt 0.05 mm Hg: 180 bis 200C, der in einer Ausbeute von 53% aus dem rohen <i-(4-o-Trifluormethylphenyl-4-cyan-1 -hydroxy-cyclohexy l)-propionsäure-äthylester erhalten wurde, der mit einer Ausbeute von 94% aus 4-o-Trifluormethylphenyl-4-cyano-cyclohexanon und n-Brompropionsäure-äthylester hergestellt wurde.

11. H-[A- (3,4 - Methylendioxyphenyl) - 4 - methylcyclohexen - (1) - yl] - propionsäure. Schmelzpunkt (K ο f I e r) 90'C, hergestellt in einer Ausbeute von 84,5%. ausgehend von dem u-[4-(3,4~Methylendioxypheny 1) - 4 - methyl - cyclohexen - (1) - yI ] - propionsäureathylester, Siedepunkt/0,05 mm Hg: 175°C den man seinerseits in einer Ausbeute von 75%, ausgehend von dem rohen <i-(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-methylcyclohexyl)-propionsäure-äthylester erhalten hatte, den man in einer Ausbeute von 99%, ausgehend von 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-methyl-cycIohexanon und a-Brompropionsäure-äthylester erhielt.

Die erfindungsgemäßen Derivate und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondeie antiinflammatorische, thrombolytische und, oder fibrinolytische Wirksamkeiten.

Die Toxizität dieser Derivate ist gering. Diu DL₅₀ bei der Maus liegt zwischen 500 und mehr als 1000 mg' kg bei der oralen Verabreichung.

Die antiinflamt: atorische Wiι kung wurde nach dem Verfahren von CA. Winter und Coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 3, 544, 1962) an dem durch Carraghenin an der Rattenpfote hervorgerufenen ödem untersucht. Es zeigte sich, daß die neuen Derivate, niit einer Dosis von -+Ο bis 80 mg/kg auf oralem Wege verabreicht, dieses inflammatorische ödem um 6 bis 70% vermindern. Die gleiche Aktivität wurde auch an dem durch ultraviolette Strahlen hervorgerufenen Erythem gezeigt, das bei einer oralen Verabreichung von 50 bis 75 mg/kg der neuen Derivate zu 30 bis 60% inhibiert wurde.

Die thrombolytische Aktivität wurde in vitro nach dem Verfahren von von K a u i 1 a (Thromb. Diath. Maem. 5, 489, 1961) an dem Standard-B'.utkuchen untersucht. Dabei wurde beobachtet, daß die neuen Derivate die Lyse des Blutkuchens bei einer molaren Konzentration von 0,01 bis 0.007, entsprechend Konzentrationen zwischen 12,93 und 1,32 mg/ml, hervorrufen. Es wurde ebenfalls beobachtet, daß die neuen Derivate fibrinolytische Eigenschaften besitzen, die bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg auf oralem Wege verabreicht die Lysezeit der Euglobuline 30 bis 180 Minuten nach der Verabreichung um 5 bis 20% vermindern.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer antiinflamrruUorischen Wirksamkeit der aus der belgischen Patentschrift 740 469 bekannten a-(4-Cyciohe.xyl-cyclohexen-[l]-yI)-propionsäure überlegen, wie die nachstehend angegebenen Vergleichsversuchsergebnisse zeigen:

Verhinoung \on
Beispiel

.,, , I Carrageen

per os Maus ; -

_per(); -

1300
1250
1100
1150
1200

40 40 40 40 40

Carrageen
'!■-Hemmung

58%

62%
74%
67%
55%

ri-(4-Cyclohexylcyclohexen-[l]-yl)-
propionsäure
(bekannt aus der
belgischen Patentschrift 740 469)

Die gerings Toxizität und die oben beschriebenen phai makologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate in der Therapie insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Entzündungszuständen der Polyarthritis, der Rheumatismen und von thromboembolischen Krankhenszuständen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, vermischt mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Starke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.

Die pharmatzeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verwendet werden, derart, daß sie auf oralem, rektalen oder parentcraien Wege in Dosen von 50 bis 500 mg ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Neue Phenylcyclohexenderivate der allge.neinen Formel

R,

)— CH-CO-X
CH₃

worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Meth\Irest oder eine Cyangruppe. R₂ einen unsubstituierten oder durch ein Fluoratom, durch eine Trifluormeihylgruppe oder durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenyirest und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn X eine Hydroxylgruppe darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, aaß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel

R₁

worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Cyangruppe. R₂ einen unsubstituierten oder durch ein Fluoratom, durch eine Trifluormethylgruppe oder durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenyirest und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn X eine Hydroxylgruppe darstellt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man. indem man ein Cyclohexanon der Formel II

^Ri.

V Vo (ID