DE1493967C

DE1493967C - Substituierte Flavonderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493967C
Application number: DE19631493967
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl.-Chem. Dr.; Irmscher Klaus DipL-Chem. Dr.; 6100 Darmstadt; Halpaap Herbert Dipl.-Chem. Dr. 6104 Jugenheim; Vöge Hans-Otto Dr. 6105 Ober-Ramstadt Krämer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1963-10-05
Filing date: 1963-10-05
Publication date: 1973-09-06

Description

OCH₃

(I)

CH,

OCH,

CH,

(IV)

in der R₁ eine Hydroxygruppe oder den Rest COOH

— OCH₉CON

bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavonderivaten der allgemeinen Formel I

(I)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt oder ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat einer solchen Verbindung nach an sich bekannten Methoden cyclisiert und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Hydroxygruppe bedeutet, diese Gruppe durch Behandeln mit Chlor- oder Bromessigsäurepyrrolidid in den Rest

— OCH₂CON

CH,

in der R₁ eine Hydroxygruppe oder den Rest

OCH₂CON

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Flavanon der allgemeinen Formel II

überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.

4. Arzneimittel, enthaltend 1 bis 500 mg einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Trägerund Zusatzstoffen.

OCH₃

(Π)

Die Erfindung betrifft substituierte Flavonderivate der allgemeinen Formel Γ

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Dehydrierungsmethoden in der 2,3-Stellung dehydriert oder daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Keton der allgemeinen Formel III

OH R

45

OCH₃

CH₃

in der R₁ eine Hydroxygruppe oder den Rest

— OCH₇CON

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R₂ eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine gegebenenfalls substituierte NH₂-Gruppe bedeutet und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, in an sich bekannter Weise cyclisiert und, falls das erhaltene Produkt eine bedeutet.
Diese Flavonderivate besitzen sehr wertvolle phar-

makologische, insbesondere cholesterinspiegelsenkende, Eigenschaften. ·.■·..

Die cholesterinspiegelsenkende Wirkung wurde an

Ratten nach der von C ο u η s e 11 und Mitarbeitern im J. med. pharm. Chem., Bd.<5, S. 720 ff. und 1224 ff.

(1962), beschriebenen Methode ermittelt. So ergab eine orale Gabe von 25. mg/kg folgende Senkungen

des Cholesterinspiegels im Serum:

S-Methyi-o-hydroxy^'-methoxy-

flavon 28%

3-Methyl-4'-methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid 9%.

it
;r
η

Is
η
t,
:r

Demgegenüber zeigte die bekannte Verbindung 2 - ρ - Chlorphenoxy - 2 - methyl - propionsäure - äthylester (vgl. britische Patentschrift 860 303) in der höheren Dosierung von 50 mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen nur eine Cholesterinspiegelsenkung von 8%. Gegenüber anderen bekannten Cholesterinspiegelsenkern wie 20,25-Diazacholesterin, 22,25 - Diazacholesterin, 25 - Azacholesterin, 3/9 - Diäthylaminoäthoxy-5-androsten-17-on, l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-I -(p-tolyl)-2-(p-chlorphenyl)-äthanol und trans-l,4-Bis-(2-chlor-benzylaminomethyl)-cyclohexan zeichnen sich die erfin-. dungsgemäß erhaltenen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung keine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin bzw. 7-Dehydrocholesterin in den Sterinen des Serums auftritt und somit der Gesamtgehalt an Sterinen im Serum sinkt. Die substituierten Flavonderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Flavanon der allgemeinen Formel II

•r
I
1. ■r

η η f. b η

OCH₃

(Π)

CH₃

OH R

OCH,

(III)

CH₃

OCH₃

CH,

(IV)

35

40

45

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R₂ eine Hydroxylgruppe, ein Chlort Brom- oder Jodatom oder eine gegebenenfalls substituierte NH₂-Gruppe bedeutet und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, in an sieh, bekannter Weise cyclisiert und falls das erhaltene Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, man diese in üblicher Weise durch Behandlung mjt hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt oder daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

60

COOH

— OCH₇CON

25 überführt.

Für die Dehydrierungsmethode eignen sich als Dehydrierungsmittel beispielsweise Halogene wie Chlor, Brom oder Jod, N-Haloamide, Selendioxid, Wasserstoffperoxid, Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium, vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, halogenierte Chinone wie Chloranil und 2,3-Dichlor-5,6-dicyanchinon, Pyridiniumbromid-perbromid und andere Stoffe, die aktives Halogen erzeugen. Die Dehydrierung kann einstufig oder auch in mehreren Stufen erfolgen.

Es werden entweder die Flavanone (II) selbst mit dem dehydrierenden Mittel behandelt oder die in situ erzeugten betreffenden Flavanone.

Beispielsweise kann man Ketone (Qialkone) der allgemeinen Formel '.·■'■- '

OH

C(CH₃) = CH-

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen, können, an Stelle der Flavanone (II) für die Reaktion, einsetzen, wobei sich letztere dann intermediär bilden, und weiterhin ist es möglich auch das Keton in situ zu erzeugen.

Für die Cyclisierungsmethode mit dem Keton der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise 1,1-Dibenzoyläthane (III, R₂ — OH), die natürlich auch in der entsprechenden Diketoform vorliegen können, verwendet. Die Cyclisierung kann beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen mit Glycerin, vorzugsweise unter Stickstoff, Einwirkung von Säuren, wie konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Eisessig, Ameisensäure oder Gemischen derselben erfolgen. Auch Eisessig/Kaliumacetat oder Eisessig/Natriumacetat /können verwendet werden, ferner Phosphorpentoxid, Acetanhydrid oder Kaliumacetat in siedendem Alkohol. Vorzugsweise erhitzt man das Gemisch ¹J₂ bis 3 Stunden auf Temperaturen um lOO⁹ C.

An Stelle des betreffenden Dibenzoyläthans können auch funktionelle Derivate desselben zur Cyclisierung verwendet werden. So kann man das Dibenzoyläthan in ein Enamin überführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Benzylamin, welches durch Einwirkung von Säuren hydrolysiert und gleichzeitig zum Flavon cyclisiert werden kann.

Die Umsetzung des 5-substituierten 2-Hydroxypropiophenons mit dem p-Methoxybenzoesäurederivat kann, auch unter den Bedingungen einer Kostanecki-Robinson-Reaktion erfolgen. Man arbeitet hier mit p-Methoxybenzoesäureanhydrid in Gegenwart von Natrium- oder Kalium-p-methoxybenzoat oder in Gegenwart einer tertiären Base wie Trimethyl- oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 120

und 200° C und gelangt zum Flavon, ohne daß dabei das als Zwischenprodukt auftretende Dibenzoyläthanderivat isoliert wird.

In dem .zu verwendenden Keton der allgemeinen Formel III kann die phenolische Hydroxygruppe auch in geschlitzter Form vorliegen, beispielsweise als Methyl- oder Äthyläther. Die Cyclisierung dieser Verbindungen erfolgt unter gleichzeitiger Ätherspaltung durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure.

Die Cyclisierung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise durch Einwirkung von Acetylchlorid/Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure oder auch durch Umwandlung in das entsprechende Säurehalogenid, beispielsweise mit Thionylchlorid, und anschließende intramolekulare Friedel-Crafts-Acylierung, beispielsweise in Gegenwart von Aluminiumchlorid. Auch Ester der Säure (IV) können unter hydrolysierenden Bedingungen zur. Cyclisierung verwendet werden.

Enthält das Verfahrensprodukt eine geschützte Hydroxygruppe, so wird diese in üblicher Weise durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit gesetzt. Beispielsweise kann man eine veresterte oder als Tetrahydropyranylether geschützte Hydroxygruppe in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren oder eine Benzyloxygruppe hydrogenolytisch spalten.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungsmitteln, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen substituierten Flavonderivate beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg.

B ei s piel 1

a) Eine Lösung von 3,6 g 3-Brom-3-methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanön in 45 ml Äthanol wird mit 20 ml einer 10%igen Kaliumhydroxidlösung versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, das abgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umlcristallisation aus Äthanol ergibt 3 - Methyl - 6 - hydroxy - 4' - methoxy - flavon, F. 240 bis 241° C. Die Ausbeute beträgt 1,1 g.

b) 2,7 g des 'obigen' 3-Methyl-;6-hydroxy-4'-meth-' oxy-flavons, 1,9 g Bromessigsäurepyrrolidid und 2,8 g

ίο wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 20 ml absolutem Aceton 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wird heiß filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das rohe 3 - Methyl -4' - methoxy - flavon - 6 - oxyessigsäurepyrrolidid abgesaugt und aus Äther umkristallisiert. Es werden 3,2 g der Verbindung vom F. 142 bis 143° C erhalten. .

B e i s ρ i e 1 2

3 g 2-Hydroxy-5-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-propiophenon werden in 150 ml absolutem Aceton mit 4,5 g p-Methoxybenzoesäurechlorid und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Der Äther wird nach dem Trocknen vertrieben, das erhaltene rohe 2-(p-Methoxybenzoyloxy)-5-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-propiophenon in 15 ml trockenem Pyridin bei 50° C gelöst und unter Rühren mit 1,4 g pulverisiertem Kaliumhydroxid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Essigsäure angesäuert, das abgeschiedene ,öl mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene rohe. 1-p-Methoxybenzoyll-[2-hydroxy-5-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-benzoyl]- äthan wird in 11 ml Eisessig gelöst, mit 0,35 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,5 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon vom F. 240 bis 241°C.

-B e i s ρ i e 1 3

Eine heiße, alkoholische Lösung von 3 g 4-Methoxy - 2' - acetoxy - 5' - hydroxy - «- methyl -α,β- dibromchalkon, das durch Bromierung des 4-Methoxy-2'-acetoxy-5'-hydroxy-a-methyUchalkons in absolutem Chloroform erhalten worden ist, wird unter Rühren mit O.lnormaler Natronlauge versetzt. Nach einigen Minuten wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristalljsiert. Das erhaltene 3 - Methyl - 6 - hydroxy - 4' - methoxy - flavon schmilzt bei 240 bis 241° C. Die Ausbeute beträgt 0,9 g.

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte Flavonderivate der allgemeinen Formel I geschützte Hydroxygruppe enthält, man diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt oder daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV