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Substituierte Flavonderivate sowie Vcrfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft substituierte Flavonderivate der Formel I
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und OH, gegebenenfalls substituiertes
Alkoxy mit insgesamt 1 bis 10 C-Atomen, Tetrahydro pyranyloxy oder Aeyloxy mit 2
- 6 C-Atomen und R3 CH3 oder Alko=y mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten sowie gegebenenfalls
die Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen.
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Die neuen Flavonderivate besitzen sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. So treten je nach Substitution oestrogene, ovarstimulierende, cholesterinsynthesehentmende,
antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.
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Beispielsweise ergab eine orale Gabe von 25 mg/kg an Ratten (Methodik
vgl. Counsell et al,, J. med. pharm. Chem., Band 5, 720, 1224, 1962) folgende Senkungen
des Cholesterinspiegels im Serum: 3-Methyl-6 hydroxy-4'-methoxy-£lavon 28 % 3-Methyl-4'-methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid
9 %, Gegendber bekannten Cholesterinspiegelsenkern wie 20,25-Diazacholesterin, 22,25-Diaza-cholesterin,
25-Aza-cholesterin, 3ß-Diäthyl-aminoäthoxy-5-androsten-17-on, Triparanol und trans-
1,4-Bis-(2-chlor-benzylaminomethyl)-cyclohexan zeichnen sich die erfindungsgemäß
erhaltenen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung keine unphysiologische
Anreicherung von Desmosterin bzw. 7-Dehydro-cholesterin in den Sterinen des Serums
auftritt und somit der Gesamtgehalt an Sterinen im Serum sinkt.
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Gegenstand der Erfindung sind demnach substituerte Flavonderivate
der Formel I, sowie ein Verfahren zuV ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein gegebenenf alls in situ erzeugtes Flavanon der Formel II
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben nach an sich bekannten Dehydrierungsmethoden
wie durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Chlor oder Brom und einer halogenwasserstoffabspaltenden
Base in 2,3-Stellung dehydriert, oder daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes
Keton der Formel III
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, R4 OH, C1, Br, J oder gegebenenfall
substituiertes NH, bedeutet und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form
vorliegen können, oder sein Tautomeres nach an sich bekannten Methoden wie durch
Einwirkung einer Säure oder Base unter Abspaltung von HR4 cyclisiert, oder daß man
eine Carbonsäure der Formel IV
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktinnsfähiges Carbonsäurederivat
einer solchen Verbindung nach an sich bekannten Methoden wie durch Einwirkung einer
Lewis-Säure cyclisiert, oder daß man in einer Verbindung, die sonst der Formel I
entspricht, aber an Stelle des Restes R3 eine Hydroxygruppe besitzt, diese Hydroxygruppe
durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln veräthert, und daß man gegebenenfalls in
einer Verbindung der Formel I einen oder beide der Substituenten R1 bzw. R2 in andere
Substituenten R1 bzw. R2 umwandelt, derart, daß man geschützte Hydroxygruppen durch
Behandeln mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt
oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln
alkyliert oder acyliert und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel
I durch Behandeln mit Säuren bzw, Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.
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Als Alkoxygruppen in den Resten R1 und/oder R2 kommen beispielsweise
die folgenden in Frage: Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy,
sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Isoaayloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy,
Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy;
ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, sauren oder
neutralen Substituenten, wobei als Substituenten vorzugsweise folgende in Frage
kommen: Amino; alkyliertes Amins wie Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino; Carboxy, Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carbäthoxy; Cyan; Carboxamido;
Dialkylcarboxamido. Dementsprechend sind Gruppen wie 2-Dixethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy,
2-Pyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidlnoäthoxy, 2-Morpholinoäthoxy, 3-Dimethylaminopropoxy,
Carboxymethoxy, Carbalkoxymethoxy wie Carbomethoxymethoxy, Carbäthoxymethoxy, Carbopropoxymethoxy,
2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, Cyanmethoxy, 2-Cyanäthoxy, Carboxamidomethoxy-,
Mono- und Dialkylcarboxamidomethoxy mit insgesamt 2 bis 7 C-Atomen wie Dimethylcarboxamidomethoxy,
Diäthylcarboxamidomethoxy, Pyrrolidinocarbonylmethoxy, Piperidinocarbonylmethoxy,
Morpholinocarbonylmethoxy, 2-Carboxamldoäthoxy, 2-(Dimethylcarboxamido)-äthoxy gut
geeignet, In den genannten Resten können gegebenenfalls auch zusätzliche Doppelbindungen
vorhanden sein.
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Falls R1 und/oder a Acyloxygruppen bedeuten, so kommen als Acylreste
solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise
Acetyl- und Propionylreste.
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Der Ausdruck"dehydrierende Mittel" ist nach der Erfindung in weiterem
Sinne zu verstehen. Geeignet sind beispielsweise Halogene wie Chlor, Brom oder Jod,
N-Haloamide, Selendioxid, Wasssstoffperoxid, Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium,
vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors, halogenierte Chinone wie Chloranil
und 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanchinon, Pyridiniumbromid-perbromid und andere Stoffe,
die aktives Halogen erzeugen. Die Dehydrierung kann einstufig oder auch in mehreren
Stufen erfolgen.
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Man kann zur Herstellung der Flavonderivate der Formel I die Flavanone
II selbst mit dehydrierenden Mitteln behandeln. Bs ist aber auch möglich, die Flavanone
II nicht in Substanz zu isolieren, sondern nur in itu zu erzeugen. Beispielsweise
kann man Ketone der Formel V
worin X -CR3-CH-bedeutet-, R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben und die
phenolischen Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, anstelle
der Flavanone II in die Reaktion einsetzen. Dabei bilden sich intermediär die Flavanone
II.
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Als Ketone der Formel V kommen vor allem die Chalkone (X =-CR3-CHA)
in Frage. Die Chalkone bzw. Plavanone werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation
eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxyacetophenons bzw. -propiophenons mit
einem p-substituierten Benzaldehyd oder auch durch Friedel-Crafts- oder Hoesch-Synthese
aus einem p-substituierten Phenol und einem p-substituierten Zimtsäurederivat.
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Es ist ferner möglich, so zu arbeiten, daß man auch die Ketone (V)
nicht isoliert, sondern nur in situ erzeugt. Beispielsweise kann man das substituierte
2-Hydroxyacetophenon und den p-substituierten Benzaldehyd miteinader zur Reaktion
bringen und auf das Reaktionsgemisch eines der genannten Dehydrierungsmittel einwirken
lassen.
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Zur Dehydrierung kann man beispielsweise die Flavanone (II) mit Halogenen,
vorzugsweise mit Chlor oder Brom behandeln und anschließend Halogenwasserstoff abspalten.
Geht man von den Ketonen (V) aus, so entstehen dabei intermediär die Chalkondihalogenide,
die unter Einwirkung von basischen Mitteln, vorzugsweise methanolischem oder äthanolischem
Natrium- oder Kaliumhydroxid, 2 Mol Halogenwasserstoff verlieren und unter gleichzeitiger
Cyclisierung in Flavone übergehen. Sollte unter den Reaktionsbedingungen gleichzeitig
in einem oder beiden der aromatischen Kerne Halogen eingeführt werden, so kann es
später reduktiv, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder mit Jodwasserstoffsäure,
wieder entfernt werden. Bei dieser Umsetzung kann die phenolische OH- Gruppe in
2-Stellung des Ketons (V) auch in geschützter Form, beispielsweise als Ester- oder
als Detrahydropyranyläthergruppe vorliegen; die Hydroxygruppe kann durch Einwirkung
von Säuren oder Alkalien in Freiheit gesetzt werden. Geht man von einem Flavanon
(II) aus, so kann die Reaktion über die Stufe des 3-Haloflavanons geleitet werden.
Beispielsweise gelingt es glatt, in ein in 3-Stellung unsubstituiertes Flavanonderivat
durch Bromierung unter Lichteinwirkung ein Halogenatom in 3-Stellung einzuführen.
Die Dehydrohalogenierung der 3-Haloflavanone kann mit alkoholischem, vorzugsweise
methanolischem Alkali oder äthanolischem Kaliumhydroxid oder auch durch Einwirkung
tertiärer Amine, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin, Picolin, ferner mit Lithiumchlorid
oder -bromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid erfolgen, vorzugsweise bei
Raumtemperatur.
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Anstelle von Halogenen kann man bei der Halogenierung der Verbindungen
II oder V auch N-Halogencarbonsäureamide oder-imide verwenden, vorzugsweise N-Chlor-
und N-Bromsuccinimid. In diesem Falle verläuft die Reaktion, je nach der Menge des
verwendeten Agens, stufenweise. Geht man von einem Flavanon aus, so wird auch hier
zunächst ein Halogenatom in 3-Stellung eingeführt.
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Durch überschüssiges Reagens erfolgt die Umwandlung zum Flavon.
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Die Reaktion wird vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen der Reaktionspartner
in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,
durchgeführt.
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Peroxide, vorzugsweise Benzoylperoxid, und/oder Bestrahlung der Lösung
beschleunigen die Umsetzung.
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Eine andere Dehydrierungsmethode besteht in der Umsetzung des Ketons
(V) bzw. Flavanons (II) mit Selendioxid. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Hitze
durchgeführt, wobei man sich eines hochsiedenden Lösungsmittels bedient. Vorzugsweise
kommen dafür Xylol, Amylalkohol, Acetanhydrid und ähnliche in Frage; die Reaktionszeit
beträgt im allgemeinen 5 bis 15 Stunden. Arbeitet man in Acetanhydrid, so ist ein
intermediärer Schutz von phenolischein Hydroxygruppen nicht notwendig. Andernfalls
gelingt die Reaktion besser mit geschützten, z. B. veresterten Hydroxygruppen.
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Ein weiteres günstig zu verwendendes Dehydrierungsmittel ist Wasserstoffperoxid
in alkalischer Lösung. Geht man von einem Chalkon aus, so läuft die Reaktinn über
das Epoxid und das 3-Xydropyflavanon. Man arbeitet vorzugsweise in wässeriger, wässerig-alkoholischer
oder alkoholischer, beispielsweise methanolischer, Lösung und bei kauntemperatur,
zu Beginn der Reaktion auch unter Kühlung. Das Peroxid wird in etwa 10- bis 30 %iger
wässeriger Lösung im Ueberschu verwendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach
einigen Stunden beendet; vorteilhaft läßt man noch einige Zeit, beispielsweise über
Nacht, stehen, um sie vollständig zum Abschluß zu bringen.
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Eine weitere Methode ist die Dehydrierung der Flavanone (vorzugsweise
der 3-Hydroxy-flavanone) mit Palladium in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors.
Als Acceptoren verwendet man vorzugsweise ungesättigte Säurederivate wie Zimtsäure,
Maleinsäureanhydrid oder ähnliche Verbindungen. Vorzugsweise arbeitet man dabei
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser und in der Wärme, etwa zwischen
500 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
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Die vorstehende Aufzählung der erfindungsgemä zu verwendenden Dehydrierungsmittel
soll nur beispielhaft sein. Es ist natürlich im Rahmen der Erfindung möglich, auch
andere Dehydrierungsmittel unter geeigneten Bedingungen zu verwenden.
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Man kann zu den Flavonen der Formel I auch gelangen durch Cyclisierung
eines Ketons der Formel III oder seines Tautomeren.
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Als Ketone'der Formel III kommen vorzugsweise Dibenzoylmethane (III,
Ri = OH), die natürlich auch in der entsprechenden Diketoform vorliegen können,
in Frage. Solche Verbindungen können durch Abspaltung eines Moleküls Wasser in Flavone
der Formel I übergeführt werden. Diese Ueberführung kann beispielsweise erfolgen
durch mehrstündiges Erhitzen mit Glycerin, vorzugsweise unter Stickstoff, Einwirkung
von Säuren, wie konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Eisessig, Ameisensäure oder Gemischen derselben. Auch
die Systeme Eisessig/Ealiumacetat oder Eisessig/ Natriumacetat können verwendet
werden, ferner Phosphorpentoxid, Acetanhydrid oder Kaliumacetat in siedendem Alkohol.
Vorzugsweise erhitzt man 1/2 Stunde bis 3 Stunden auf Temperaturen um 1000C. Die
Reaktion läuft auch schon in der gälte ab, dann jedoch entsprechend langsamer. Arbeitet
man in Gegenwart eines Oxydationsmittels, beispielsweise mit einer Persäure, wie
Perameisensäure in Chloroform, so kann bei der Reaktion gleichzeitig eine Hydroxygruppe
in 3-Stellung eingeführt werden.
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Es ist natürlich möglich, in das Dibenzolylmethan Substituenten einzuführen,
bevor man es cyclisiert. Z. B. gelingt eine Methylierung am Methankohlenstoffatom
glatt. Anstelle des Dibenzoylmethans können auch funktionelle Derivate desselben
zur Cyclisierung verwendet werden. So kann man das libenzoylmethan in ein Enamin
überführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Benzylamin, welches durch Einwirkung
von Säuren hydrolysiert und gleichzeitig zum Flavon cyclisiert werden kann.
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Die iibenzoylmethane der Formel III (R4 = OH) sind nach einer Reihe
von verschiedenen Methoden zugänglich und brauchen bei der Reaktion nicht notwendigerweise
isoliert zu werden.
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Beispielsweise kann man ein 5-substituiertes 2-Hydroxyacetophenon
bzw. -propiophenon durch Umsetzung mit einem p-substituierten Benzoesäurederivat,
vorzugsweise einem p-substituierten Benzoesaureester, unter den üblichen Bedingungen
einer Esterkondensation zum 1.3-Diketon kondensieren. Es ist auch möglich, ein 5-substituiertes
2-Hydroxy-acetophenon bzw. -propiophenon in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung
mit einem p-substituierten Benzoesäurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Pyridin
zu verestern und das erhaltene Produkt unter den Bedingungen einer Baker-Venkataraman-Umlagerung
- Einwirkung von Natrium, Kalium, Alkalihydrid, -amid, -carbonat oder -hydroxid,
vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in trockenem Pyridin - in das Dibenzoylmethan
umwandeln.
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Wenn man den erhaltenen Ester des 5-subatituierten 2-Hydroxyacetophenons
bzw. propiophenons mit einem der oben genannten Cyclisierungsreagentien behandelt,
so erhält man direkt das Flavon der Formel I. Das kann vorzugsweise durch mehrstündiges
Erhitzen mit Glycerin, vorzugsweise unter Stickstoff, durch Einwirkung von Säuren,
wie Eisessig, Ameisensäure, Eisessig/ Salzsäure, Bisesaig/SchweSelsäure, von Phosphorpentoxid,
siedendem Acetanhydrid oder Kaliumacetat in siedendem Alkohol erfolgen.
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Die Umsetzung des 5-substituierten 2-Hydroxyacetophenons bzw.
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-propiophenons mit dem p-substituierten Benzoesäurederivat kann auch
unter den Bedingungen einer Eostanecki-Robinson-Reaktion erfolgen. Man arbeitet
hier mit einem Benzoesäureanhydrid in Gegenwart des entsprechenden Natrium- oder
Kaliumbenzoats oder in Gegenwart einer tertiären Base wie Trimethyl- oder Triäthylamin
bei Temperaturen zwischen 120 und 2000C und gelangt zum Flavon, ohne dap dabei das
als Zwischenprodukt auftretende Dibenzoylmethanderivat isoliert wird.
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In den Dibenzoylmethanen (III, R4 = OH) kann die phenolische Hydroxygruppe
auch in geschützter Form vorliegen, beispielsweise als Methyl- oder Aethyläther.
Solche Verbindungen können nach der obigen Methode der Esterkondensation erhalten
werden, aber auch durch Kondensation eines 5-substituierten 2-Alkoxy-benzoesäureesters
mit einem p-substituierten Acetophenon bzw. -propiophenon. Die Cyclisierung solcher
Verbindungen zu den Flavonen der Formel I kann unter gleichzeitiger Aetherspaltung
durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoff-oder Jodwasserstoffsäure erfolgen.
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Es ist auch möglich, zu den Flavonen der Formel I zu gelangen, indem
man eine Verbindung der Formel IV cyclisiert. Das kann z. B. erfolgen durch Einwirkung
von Acetylchlorid/Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure oder
auch durch Umwandlung in das entsprechende Säurehalogenid, beispielsweise mit Thionylchlorid
und anschlieende intramolekulare Friedel-Crafts-Acylierung, beispielsweise in Gegenwart
von Aluminiumchlorid. Auch Ester der Säure IV können unter hydrolysierenden Bedingungen
zur Cyclisierung verwendet werden.
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Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung
eines p-substituierten Phenols mit einem p-substituierten Benzoylessigester (Simonis-Reaktion;
im letzten Fall wird das Zwischenprodukt IV in der Regel nicht isoliert).
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In einer Verbindung der Formel I ist es möglich, einen oder mehrere
der Substituenten Ri bzw. R2 in andere Substituenten Ri bzw. R2 umzuwandeln.
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So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyse oder Reduktion
wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyläther
geschützte Hydroxygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren
oder Benzyloxygruppen hydrogenolytisch spalten. Alle diese Umsetzungen erfolgen
in an sich bekannter Weise.
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Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu
acylieren.
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Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden
Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie
Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen. Wichtig ist die Umwandlung
von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder
saure Gruppen als Substituenten enthalten. Dementsprechend können die phenolischen
Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat,
Aethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isoamylhalogeniden, 2-Dialkylaminoäthyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl-,
2-Piperidino-äthyl-, 2-Morpholino-äthyl-oder 3-I)ialkylamino-propyl-halogeniden
oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise
nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten
ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen,
bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren umzusetzen.
Als Katalysatoren verwendet man hierbei vorzugsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure,
p-Toluolaulfonsäure, Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise
Estern, Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen veräthert werden. Geeignete
Halogencarbonsäuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromessigsäure, Chlor- oder
Brompropionsäure, Chlor- oder Brombuttersäuren sowie deren Ester, Amide, Dialkylamide
oder Nitrile.
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Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid
oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-
oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder
eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure
wie Schwefelsäure.
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Schließlich können die basischen Verbindungen der Formel I durch Behandeln
mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.
PUr diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige
Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfazainsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Ohlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
oder Fhosphorsäuren wie Orthophosphorsäure usw., verwendet werden.
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Solche Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten,
können durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, limethylsulfat oder
Aethylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen
übergeführt werden.
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Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formeln
erhalten werden:
worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben;
worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben und Ri Methyl, Aethyl, Propyl oder
Isopropyl bedeutet; Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern
in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen
solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale,
enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen
nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Oele, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin uiw.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder
wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale
Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben
oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungsmitteln,
Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
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Die Dosierung der neuen Flavonderivate beträgt vorzugsweise 1 - 500
mg.
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Beispiel 1 Eine warme Lösung von 1 g 2-Hydroxy-50-dimethoxy-acetophenon
und 1,15 g Anisaldehyd in 8 ml Aethanol werden mit 5 g 50 % heißer Natronlauge versetzt,
1/2 Minute kräftig geschüttelt und über Nacht bei 250 stehengelassen. Das Gemisch
wird in Eiswasser eingerUhrt und mit eiskalter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene
Niederschlag wird abfiltriert und einige Male mit 5 sOiger Natronlauge extrahiert.
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Der alkalische Extrakt wird angesäuert und das abgeschiedene 2'-Hydroxy-4,5'
,a-trimethoxy-chalkon abfiltriert.
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1 g des erhaltenen rohen Chalkons wird mit 1 g Selendioxid in 30 ml
Isoamylalkohol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das abgeschiedene Selen wird abfiltriert
und mit heißem Aethanol gewaschen.
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Nach der Wasserdampfdestillation des Filtrates wird abgekUhlt, der
Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Der Pestkörper wird mit Chloroform extrahiert,
das organische Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene rohe 3,6 ,4'-Trimethoxy-flavon
aus Aethanol umkristallisiert. F. 142 - 1430.
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Beispiel 2 5 g 3-Methoxy-6-acetoxy-4'-isoamyloxy-flavanon und 0, 1
g Benzoylperoxid werden in 40 ml Chloroform gelöst und zu einer siedenden Lösung
von 3 g N-Uromsuccinimid in 30 ml Chloroform gegeben. Nach 4stündigem Kochen wird
das Chloroform abdestilliert, der ltückstand in 70 ml Aethanol gelöst, mit 50 ml
20 C7oiger Kaliumcarbonatlösung versetzt und 30 Minuten unter Rückflu# gekocht.
Dann wird die Lösung schwach angesäuert (pH 6,5), das Aethanol abdestilliert, der
Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen
und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das
rohe 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavon aus Aethanol umkristallisiert. F.
188 - 189°.
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Erhitzt man das freie 6-Hydroxy-flavon mit Acetanhydrid in Pyridin
eine Stunde am Rückflu#, so erhält man die entsprechende 6-Acetoxyverbindung. Analog
sind die entsprechenden 6-Propionoxy-, 6-Butyroxy-, 6-Va.leroyloxy- und 6-Caproyloxyverbindungen
zugänglich.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 3,6 g 3-Brom-3-methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
in 45 ml Aethanol wird mit 20 ml einer 10 %igen Kaliumhydroxidlösung versetzt und
20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, das
abgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus
Aethänol ergibt 3-Methyl-6-hydroxy-41-methoxy-flavon, F. 240 - 2410 Beispiel 4 3
g 2-Bydroxy-5-methoxy-propiophenon werden in 150 ml absolutem Aceton mit 4,5 g p-Methoxybenzoesäurechlorid
und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Aceton
wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und ausgeäthert.
Der Aether wird nach dem Trocknen vertrieben, das erhaltene rohe 2-(p-Methoxybenzoyloxy)-5-methoxy-propiophenon
in 15 ml trockenem Pyridin bei 500 gelöst und unter Rühren mit 1,4 g pulverisiertem
Kaliumhydroxid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 10 zeiger
Essigsäure angesäuert, das abgeschiedene Öl mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet.
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Das erhaltene rohe 1-p-Methoxybenzoyl-1-(2-hydroxy-5-methoxy benzoyl)-äthan
wird in 11 ml Eisessig gelöst, mit 0,35 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt
und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in Eiswasser eingerührt,
der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3-Methyl-6, 4t-dimethoxy-flavon.
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Auf analoge Weise werden hergestellt: 3-Methyl-6-mefhoxy-4c-äthoxy-flavon
3-Methyl-6-methoxy-4'-isopropoxy-flavon 3-Methyl-6-methoxy-4'-isobutoxy-flavon 3-Methyl-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavon
3,6-Dimefhoxy-4'-äthoxy-flavon 3,6-Dimethoxy-4'-isopropoxy-flavon 3,6-Dimethoxy-4'-isobutoxy-flavon
3,6-Dimethoxy-4'-isoamyloxy-flavon 3,6-Dimethoxy-4'-benzyloxy-flavon.
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Wird anstelle des 2-Hydroxy-5-methoxy-propiophenons der 5-Tetrahydropyranyläther
des 2,5-Dihydroxypropiophenons oder das 2,5-Dihydroxy-propiophenon selbst verwendet,
so gelangt man über die entsprechenden 2, 5-Diaroyloxy-propiophenone und 1-Aroyl-i-(2,5-dihydroxy-benzoyl)-athane
in analoger Weise zu# 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon, F. 240 - 2410 3-Methyl-6-hydroxy-4r-äthoxy-flavon
3-Methyl-6-methoxy-4'-isopropoxy-flavon 3-Methyl-6-methoxy-4'-isobutoxy-flavon 3-Methyl-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavon.
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Beispiel 5 a) In 160 ml trockenem Aceton werden 5,4 g 2-Rydroxy-5-benzyloxya-methoxy-acetophenon,
3,4 g p-Methoxy-benzoylchlorid und 20 g wasserfreies Kaliumcarbonat 16 Stunden unter
RUckfluß gekocht.
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Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert, der RUckstand mit Wasser
versetzt und mit Aether extrahiert. Die gewaschene und getrocknete Aetherlösung
wird eingedampft, der RUckstand in 5 ml trockenem Pyridin warm gelöst und mit 0,5
g pulverisiertem Kaliumhydroxid 15 Minuten bei 500 gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird auf Raumtemperatur abgekUhlt und mit 10 ml 10 %iger Essigsäure versetzt. Der
Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet, dann in 8 ml Eisessig unter Erwärmen gelöst.
Nach der Zugabe von 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 1 Stunde auf dem Dampfbad
erhitzt, das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und der Niederschlag abfiltriert.
Umkristallisieren aus Aethanol ergibt reines 3,4'-Dimethoxy-6-benzyloxy-flavon.
F. 124°.
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Analog erhält man mit p-IsoamyloxybenzoylchloridS 3-Methoxy-6-bezyloxy-4'-isoamyloxy-flavon,
F. 99 - 1000.
b) 1,5 g 3,4'-Dimethoxy-6-benzyloxy-flavon werden
in 50 ml Eisessig und 50 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und 1 Stunde auf
dem Dampfbad erhitzt. Das lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abdestilliert,
das rohe 3,4'-Dimethoxy-6-benzyloxy-flavon mit Wasser versetzt, abfiltriert, neutral
gewaschen und feucht aus Aethanol umkristallisiert; F. 224 - 225°.
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Analog erhält man aus 3-Methyl-6-benzyloxy-4'-isoamyloxy-flavon:
3-Methyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavon, F. 188 - 1890. c) In 10 ml absolutem Aceton
werden 2,7 g 3,4'-Dimethoxy-6-benzyloxyilavon, 2,6 g i-Chlor-3-dimethylaminopropan
und 5,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat 24 Stunden unter Rühren gekocht. Die Mischung
wird heiß filtriert, das Filtrat eingedampft, und der Rückstand mit Wasser versetzt.
Man erhält 3,4'-Dimethoxy-6-(3-dimethylaminopropoxy)-flavon.
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Auf analoge Art werden hergestellt: 3,6-Dimethoxy-4'-(2-dimethylaminoäthoxy)-flavon
3,6-Dimethoxy-4'-(2-dimethylaminopropoxy)-flavon. d) 1 g 3,4-Dimethoxy-6-(3-dimethylaminothoxy)-flavon
wird in Aether gelöst und mit einem Ueberschuß von Methyljodid versetzt.
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Nach 24stündigem Stehen wird das lösungsmittel und der Ueberschuß
an Methyljodid im Vakuum abdestilliert. Man erhält 3>4 '-Dimethoxy-6-(3-dimethylaminopropoxy)-flavon-methojodid.
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Beispiel 6 2,7 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon, 8 g Methyljodid
und 13,2 g wasserfreies Kaliumoarbonat werden in 20 ml trockenem Aceton, wie unter
Beispiel 5 c) beschrieben, ungesetzt und aufgearbeitet.
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Man erhält 3-Methyl-6,4'-dimethoxy-flavon.
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Beispiel 7 2,7 g 3-Methyl-6-hydroxy-4c-methoxy-flavon (siehe Beispiel
1), 1,9 g Bromessigsäurepyrrolidid und 2,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden
in 20 ml absolutem Aceton 24 Stunden unter RUckfluß gerührt.
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Dann wird heiß filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der
Rückstand mit Wasser versetzt, das rohe 3-Methyl-4'-methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid
abgesaugt und aus Aether umkristallisiert.
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F. 142 - 1430.
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Beispiel 8 1,5 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon werden mit 1,2
g Chloressigsäureäthylester (oder 1,7 g Bromessigsäureäthylester) und 1,4 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat in 15 ml trockenem Aceton 24 Stunden unter Rühren gekocht. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform
extrahiert. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) und Entfernen des Lösungsmittels wird
der rohe 3-Methyl-4'-methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-äthylester aus Aether umkristallisiert.
F. 130 - 1310.
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Analog erhält man aus 3,4-Dimethoxy-6-hydroxy-flavon: 3,4'-Dimethoxy-6-flavon-6-oxyessigsäure=äthylester,
F. 133-134°.
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Halbstündiges Erhitzen der Ester mit 5 %iger äthanolischer Kaliumhydroxidlösung
gibt nach dem Ansäuern die 3-Methyl-4'-methoxyflavon-6-oxyessigsäure bzw. die 3,4'-Dimethoxy-flavon-6-oxyessigsäure.
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Bei der Verwendung von Chloracetonitril anstelle des Chloressigsäureesters
erhält man analog das 3-Methyl-42-methoxy-rlavon-6-oxyacetonitril.
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Beispiel 9 Eine heiße, alkoholische lösung von 3 g 4-Methoxy-2'-acetoxy-5'-hydroxy-a-methyl-a,
B-dibrom-chalkon (erhalten durch Bromierung des 4-Methoxy-2'-acetoxy-5'-hydroxy-α-methyl-chalkons
in absolutem
Chloroform), wird unter Rühren mit O,1 n-Natronlauge
versetzt.
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Nach einigen Minuten wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert
und aus Aethanol umkristallisiert. Das erhaltene 3-methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon
schmilzt bei 240 - 2410.
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Beispiel 10 0,45 g 3,6,4'-Trimethoxy-flavanon und 1 g Zimtsäure werden
in 20 ml Wasser mit 0,15 g 10 %iger Palladium-Kohle unter Rühren 20 Minuten zum
Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Aethanol zugegeben, das Gemisch erwärmt und
warm filtriert. Das Filtrat wird mit einer Natriumbicarbonatlösung versetzt, das
abgeschiedene 3,6,4'-Trimethoxy-flavanon abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus
Aethanol umkristallisiert. l'. 142 - 1430.
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Ueispiel 11 1 g 2-Hydroxy-5,#-dimethoxy-acetophenon (erhalten aus
Hydrochinonmonomethyläther und Methoxyacetonitril in Aether unter Einwirkung von
Zinkchlorid/Wasserstoff), 1,8 g p-Methoxybenzoesäureanhydrid und 0,85 g Kalium-p-methoxybenzoat
werden fein gepulvert und 3 Stunden bei 13 Torr auf 180° erhitzt. Das lLeaktionsgemisch
wird nach dem Erkalten zerkleinert und 15 Minuten lang mit 30 ml 8 %iger wässerig-äthanolischer
Kaliumhydroxidlösung gekocht. Das Aethanol wird im Vakuum entfernt, 100 ml Wasser
werden zugefügt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation
aus Aethanol ergibt reines 3,6,4'-Trimethoxy-flavanon. 1'. 142 - 1430.
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Analog sind andere 3,6,4'-Trimethoxy-flavanone erhältlich.
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Beispiel 12 a) 2 g HydrochinonmonomethylUther und 2,1 g a-(p-Methoxy-benzoyl)-propionsäureäthylester
(erhalten durch Einwirkung von Natrium auf ein Gemisch von p-Methoxybenzoesäureäthylester
und Propionsäur äthylester werden portionsweise mit 3 g Phosphorpentoxid versetzt
und
anschließend 2 Stunden auf dem Dampibad erhitzt. Dann wird abgekühlt, nochmals die
gleiche Menge α-(p-Methoxybenxoyl)-propionsäureäthylester und Phosphorpentoxid
zugegeben und weitere 2 Stunden erhitzt. Das zähe Reaktionsprodukt wird vorsichtig
mit Wasser versetzt, die Phosphorsäure mit Natronlauge fast neutralisiert, das Gemisch
mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit
Natriuibicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsuliat getrocknet und zur Trocknen
eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6,4'-dimethoxy-flavon. b) Zu einer Lösung von 0,3
g 3-Methyl-6,4'-dimethoxy-flavon in 100 mi wasserfreiem Benzol wird eine Lösung
von 2,5 g Magnesiumjodid gegeben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert
und der Räckstand 2 Stunden auf 1800 erhitzt. Das Reaktion gemisch wird mit verdünnter
Schwefelsäure zersetzt, der Niederschlag abfiltriert und in kochendem Wasser gelöst.
Nach Sxtraktion mit heißem Benzol wird die wässrige Phase abgetrennt und gekühlt,
wobei sich das 3-Methyl-6,4'-dihydroxy-flavon abscheidet.
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Beispiel 13 3,26 g 3-Methyl-6-acetoxy-4'methoxy-flavanon werden in
120 ii trockenem Tetrachlorkohlenstoff warm gelöst und mit 1,78 g N-Bromsuccinimid
sowie mit 0,8 ml trockenem Pyridin versetzt. Unter Rühren und Bestrahlung hält man
das Gemisch i Stunde am BUckiluß, wäscht mehrfach mit Wasser, trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält 3-Methyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavon.
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Beispiel 14 Eine Lösung von 0,5 g 6,4'-Dimethoxy-flavonol in Aether
wird bei Raumtemperatur mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt und des
Gemisch 24 Stunden stehen gelassen. Das lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand mit Wasser behandelt und abfiltriert. Man erhält 3,6,4 t -Trimethoxy-flavon
vom F. i42 - 1430 (aus Aethanol).
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Analog sind mit Diazomethan aus den zugrundeliegenden Flavonolen erhältlich:
3,4'-Dimethoxy-6-benzyloxy-flavon, F. 1240 > 3-Methoxy-6-benzyloxy-4'-isoamyloxy-flavon,
F. 99 - 1000.
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Beispiel 15 a) 66 g 6-Benzyloxy-4'-methoxy-flavonol werden in 6 1
Aceton gelöst und nach Zugabe von 130 g Kaliumcarbonat und 70 g Diäthylsulfat 4
Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt über Nacht stehen, destilliert dann das
Aceton ab, arbeitet mit Chloroform und Wasser wie üblich auf und kristallisiert
das erhaltene 3-Aethoxy-6-benzyloxy-4'methoxy-flavonol aus Aceton/Petroläther um.
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F. 1010. b) 2 g der vorstehenden Verbindung werden in 100 ml Aethanol
unter Zugabe von 2 g 5 %iger Palladiumkohle katalytisch hydriert. Nach Aufnahme
von i Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung ein und
kristallisiert das erhaltene 3-Aethoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon aus Aether um.
F. 1820.