DE1518031A1 - Substituierte Flavanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

(früher; M 66 372 IVb/12qu)

E. M e r c k 31. Oktober 1968

Aktiengesellschaft

^Darnstadt 1518031

Substituierte Flavanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Zusatz zu DBP ........

(deutsche Patentanmeldung P 14 93 978. 7 (früher: M 60 149 IVb/12qu))

Das Hauptpatent (deutsche Patentanmeldung P 14 93 978, 7

(früher: M 60 149 IVb/12qu)) betrifft substituierte Flavanderivate der Formel A sowie die Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen der Formel A, die basische Gruppen enthalten.

In Formel A sind R₁, R₀ und R₅ gleich oder verschieden und bedeuten OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1 - 10 C-Atomen, Tetrahydropyranyloxy oder Acyloxy mit 2 - 6 C-Atomen, R₀ und R₅ zusammen auch Aethylendioxy oder Propylendioxy oder, wenn nicht gleichzeitig R₁ OH bedeutet, auch Methylendioxy, R₃ bedeutet Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen und R₄ ist 0 oder H,OH. R₅ soll nur dann CH₃O bedeuten können, wenn nicht gleichzeitig R₁ CH₀O und R₀ CH„O oder CH₀OCH₀O bzw. R₁ OH und R₃ CH 0 bedeuten.

Nach dem Hauptpatent werden die Verbindungen der Formel A dadurch hergestellt, daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Keton der Formel B

worin

R-

R₂ und R₅ die angegebene Bedeutung haben,

-CR,

CII-

bedeutet und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können,

mit basischem oder sauren Katalysatoren cyclisiert oder daß man ein Flavonderivat der Formel C

worin

R₁, R₂, R₃ und R₅ die angegebene Bedeutung haben,

mit reduzierenden Mitteln behandelt

und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung dsr Formel A einen oder mehrere der Substituenten R,,

R₄ bzw. R₅ in

andere Substituenten R., R₂, R₄ bzw. R₅ umwandelt, derart, daß man geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert oder eine Ketogruppe durch Behandeln mit Reduktionsmitteln reduziert

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und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel A durch Behandeln mit Säuren bzw, Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt«,

Es wurde nun gefunden, daß man nach dem Verfahren des Hauptpatentes auch Flavanderivate der im folgenden bezeichneten Formel I sowie deren Säureadditionssalze und die quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen der Formel I₁ die basische Gruppen enthalten, herstellen kann,

In Formel I sind die Reste R,, R₂ und R₅ gleich oder verschieden und bedeuten OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyloxy oder Acyloxy mit 2-6 C-Atomen. R₃ und R₅ können zusammen auch Methylendioxy, Aethylendioxy oder Propylendioxy bedeuten, R« bedeutet Alkyl mit 4-6 C-Atomen und R₄ ist Ooder H, OH,

Die neuen Flavanderivate besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So treten je nach Substitution östrogene, ovarstimulierende, cholesterinsynthesehemmende, antispasraodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.

Gegenstand der Erfindung sind demnach substituierte Flavanderivate der oben bezeichneten Formel I sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung nach DBP ......(deutsche Patentanmeldung P 14 93 973. 7 (früher: M 60 149 IVb/12qu)), das darin besteht, daß man hier ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Keton der Formel II

worin

r_, R₀ und EL die angegebene

Bedeutung haben,
und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können,

mit basischen oder sauren Katalysatoren cyclisiert oder daß man ein Flavonderivat der Formel III

worin

und R₅ die bei Formel

I angegebene Bedeutung haben,

Ill
mit reduzierenden Mitteln behandelt

und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Substituenten R₁, R₂, R bzw. R- in andere Substituenten R₁, R₀, R. bzw. R₁. umwandelt, derart, daß man geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert oder eine Ketogruppe durch Behandeln mit Reduktionsmitteln reduziert

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und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten, durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträgliehen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

Als Alkoxygruppen in den Resten R.,, Rp und/oder R₁- kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.Butoxy, tert.Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Monyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Gyclopentyloxy, Cyclohexyloxy; ferner die vorstehend genannten Gruppen mit Jjj zusätzlichen basischen, sauren oder neutralen Substituenten, wobei als Substituenten vorzugsweise folgende in Frage kommen: Amino; alkyliertes Amino wie Dimethylamine, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino; Carboxy; Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carbäthoxy; Gyan; Oarboxamido; Dialkylcarboxamido wie Dimethyl- oder Diäthylcarboxamido. Dementsprechend sind Gruppen wie 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthbxy, 2-Morpholinoäthoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, Carboxymethoxy, Oarbäthoxymethoxy, 2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Garboxybutoxy, 2-Oyanäthoxy, 2-Carboxamidoäthoxy, 2-(Dimethylcarboxamido)-äthoxy geeignet. In den genannten Resten können auch zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein. "^

Falls R-,' R₂ und/oder R₅ Acyloxygruppen bedeuten, so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Acetyl- und Propionylreste.

Der Rest R, bedeutet vorzugsweise η-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl.

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Die Chalkone der«Formel II werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxyphenylalkyl-ketons mit einem 3,4-disubstituierten Benzaldehyd oder auch durch Friedel-Crafts- oder Hoesch-Synthese aus einem p-substituierten Phenol und einem 3,4-disubstituierten Zimtsäurederivat. Solche Chalkone können durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Flavanderivaten der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natriumacetat oder Natrium-

m carbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Kaliumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumchlorid, organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidxn, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Methanol, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser, Sie läuft bei Raumtemperatur ab, schneller unter Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und ist in der Regel nach einigen Minuten bis

P mehreren Tagen beendet.

Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt verwendete Keton zu isolieren, sondern man kann auch das in 5-Stellung substituierte 2-Hydroxyphenyl~alkyl-keton und den 3,4-disubstituierten Benzaldehyd miteinander umsetzen und das Gemisch direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.

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Bei diesen Reaktionen können phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen, beispielsweise als Ester oder als Tetrahydropyranyläther, wobei man die Cyclisierung unter solchen Bedingungen durchführen kann, daß dabei die Schutzgruppe abgespalten wird, So kann man solche Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegt, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren; im Falle der alkalischen Cyclisierung wird die Hydroxygruppe durch kurzes Kochen in Freiheit gesetzt. Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium cyclisiert werden, wobei die Estergruppe verseift wird.

Die Flavanderivate der Formel I sind auch durch Reduktion entsprechender Flavonderivate (III) zugänglich. Beispielsweise kann man die Flavonderivate, vorzugsweise an Raney-Nickel oder Kupfer-Chromoxid, in Methanol oder Aethanol hydrieren, wobei man jedoch in der Regel Gemische der entsprechenden Flavanone und 4-Hydroxyflavane erhält. Vorteilhaft wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Anwendung von Druck (bis 250 at) beschleunigt die Umsetzung.

Es ist ferner möglich, die Reduktion eines Flavons der Formel III so durchzuführen, daß gleichzeitig die Ketogruppe in 4-Stellung zu einer CHOH-Gruppe reduziert wird. Beispielsweise erhält man das 4-Hydroxy-flavanderivat durch Reduktion mit Natrium- oder Aluminiumamalgam oder mit Raney-Nickel in wäßrigem Alkohol, wobei man bei Raumtemperatur oder in der Wärme bzw. Siedehitze arbeiten kann; die Umsetzung ist nach 1/2 Stunde bis 3 Tagen beendet

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In einer Verbindung der Formel Ϊ ist es möglich, einen oäer mehrere der Substituenten-R*, R₂, R₄ bzw, R₅ in andere Substituenten R*, Rg, R₄ bzw, Rg umzuwandeln»

So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen« Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranylather geschützte Hydroxygruppen hydrolysieren oder Benzyloiiygruppen hydrogenolytisch spalten.

Es ist ferner möglich, fiele phenolische Hydroirygruppen in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung zu alkylieren oder zu acylieren.

Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alky !halogeniden, -Sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydro::id oder -carbonat erfolgen. Besonders wichtig ist die Umwandlung der Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure Gruppen als Substituenten enthalten. Dementsprechend können die Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Aethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isoamy!halogeniden, 2-Dialkylaminoäthyl-, 2-PyrroEdinoäthyl-, 2-Piperidino-äthyl-, 2-Morpholinoäthyl- oder 3-Dialkylaminopropyl-halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Älkaliphenolaten ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen, bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren umzusetzen. Als Katalysatoren verwendet man hierbei vorzugsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure. Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise Estern,- Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen veräthert werden.

Geeignet Halogencarbonsäuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromessigsäure, Chlor- oder Brompropionsäure, Chlor- oder Brombuttersäuren sowie deren Ester». Arnolde, Dialkylamide oder Nitrile.

Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian^, Isovalerian- oder Caproiisäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure.

Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Neben einstufigen Verfahren (katalytisch^ Hydrierung, beispielsweise an Platinoxid in Eisessig oder Aethanol, Umsetzung mit Aluminiumaraalgam oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid) kann man auch mehrstufige Verfahren anwenden. So ist es möglich, eine Ketogruppe in.4-Stellung in das Oxim umzuwandeln und dieses auf katalytischem oder chemischem Wege zum entsprechenden Amin zu reduzieren. Als Reduktionsmittel eignen sich vor allem komplexe Hydride von der Art des Lithiumaluminiumhydrids, als Katalysator für die Hydrierung ist Raney-Nickel besonders geeignet. Das so erhaltene * Amin läßt sich durch Behandeln mit salpetriger Säure in die 4-Hydx^oxyverbindung umwandeln.

Schließlich ist es möglich, basische Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureaddxtxonssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, So können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasigeCarbon- oder Sulfonsäuren, ■ wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar-

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- ίο -

säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Meflansulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure usw. verwendet werden.

Solche Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten, können durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Aethy!halogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formeln erhalten werden

worin

R_c η-Butyl-, Isobutyl, sek.-Butyl,

n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder

Isohexyl bedeutet;

IV

worin
R₇ und

bedeuten;

OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Acyloxy mit 2 - 6 C-Atomen oder zusammen Methylendioxy

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VI

worin

Rg OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NHg, alkyliertes Amino mit 1-8 C-Atomen, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholine und H oder Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen

bedeuten,

worin aber der Rest R₉COCHR₁₀ insgesamt höchstens IO C-Atome besitzt;

worin

R₁₁ OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen öder Acyloxy mit 2-6 C-Atomen
bedeutet;

VIII

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worin

OH oder Acetoxy

R-o und R,₄ Methoxy oder zusammen

Methylendioxy bedeuten.

IX

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt K werden. Als Tträgersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral«, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierung- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer: Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

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Beispiel i

Eine Losung von 2,1 g 2,5-Dihydröxyphenyl-n-amylketon und 1,5 g Piperonal in 80 ml absolutem Aethanol und 80 ml absolutem Piperidin wird über Nacht unter Rückfluß gekocht, dann in Wasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus Benzol-Petroläther kristallisiert das reine 3-n-BUtyl-6-hydröxy-3*,4»~methylendioxy-fla.vanon, P* 137 - i38°C.

Analog werden erhalten:

3-isöbütyi-6~hydroxy-3» ,4^f-methylendioxy-fla.vanon, P. 153-154°; 3-n-Amyl-6-iiydroxy-3»,4^t-methylendioxy-fla.vanon, P. 122 - 123°C; 3-n-Hexyl-6-hydroxy-3*,^»-methylendioxy-flavanon, F. 99 - iÖO°C.

Die als Aüsgahgsmaterial verwendeten Ketone werden durch 2stündiges Erhitzen von Üydrochinon in der mit Bortrifluorid gesättigten Säure auf 125 im Bombenrohr hergestellt: 2,5-Dihydroxyph6nyl-n-a.mylketon, P. 81 - 83°Cj 2,5-Dihydroxyphenyl-isoafflylketon, F. 65 - 66°C; 2,5-Dihydroxyphenyi-n-hexylketon, F· 5O⁰C; 2,5-Dihyäroxyphenyl-n-heptylketon, F. 86 - 87⁰C,

Beispiel 2

2,1 g 2,5-Dihydroxyphenyi-n-amylk'etori und 1,5 g Piperdhal werden in 38 ml Aethanol gelbst und mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 14 ail Wasser tropfenweise versetzt. Nach kurzem Erwärmen auf 40 - 50° wird der Ansatz 2 Tage unter Stickstoff stehengelassen^ dann in Wasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungs·* mittel wird im Vakuum äbdestilliert, der Rückstand in 13 ial Aethanol gelöst, mit 3,3 ml Wasser und 1,3 g Natriumacetat ver-

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setzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad gekocht. Die Reaktionsmlsehung wird in Wasser eingerührt, mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Umkristallisation des aus der Aetherlösung erhaltenen Rückstandes wird das 3-n-Butyl-6~hydroxy~3*,4^l~methylendioxyflavanon rein erhalten. F. 137 - 138°.

Beispiel 3

Einstündiges Köchen von 1 g 3-n-Butyi-e-hydroxy-3 ♦ ,^»-niethylendioxy-flavanon mit 5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin, Abkühlen, Aufarbeiten mit Wasser und Chloroform und Umkristallisieren aus Methanol gibt 3—n-Butyl—6—acetöxy-S*,4*-methylendioxy-flavanon. Analog sind die entsprechenden 6-Propionoxy-, 6-Butyryloxy-, 6-Vaieroylöxy- und 6-eaproyloxyverbindungen zugänglich.

Beispiel 4

3 g S-n-Butyl-e^f^t-trimethoxyflavon werden in 70 ml Aethanol mit 5 g Raney-Nickel als Katalysator 12 Stünden bei 85° hydriert♦ Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an neutralem Aluminiumoxid chromatogra|ihiert· Die Elütion mit Chloroform ergitit 3«^n-Butyl-6,3* _f 4»-trimethoxy-f lavanön und 3-in-Bütyl-4-üydrbxy-6,3», 4* trimethoxy-flavan neben unverändertem Ausgangsmaterial·

Beispiel 5

i g S-n-Butyl-e-hydroxy-a*j4*Hcttethylendioxy-flavon und 0,4 g S $ige Palladiumkohle werden in 4Ö ml Tetralin 2 Stunden auf 200° erhitzt* Dann wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und der Extrakt wird mit wenig Aether dreimal gewaschen und angesäuert, wobei das rohe a-n-Bütyl-ö-hydroxy-at^i-methylendioxy-flavähoa ausfällt. Düfoh ^kristallisation aus wäßrigem Aethanol wird es rein erhalten. P. 137 - 138⁰G.

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Beispiel. 6_s

Zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml absolutem Äether werden 2 g 3-n-Butyl-6-hydroxy-3»,4^t-methylendioxy-fϊä.vaήon in 80 ml absolutem Aether und 30 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach halbstündigem Kochen wird der Lithiumaluminiumhydridüberschuß mit Essigester zersetzt und anschließend mit stark verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Aus dem Aether wird reines 3-n-Butyl-4,6-di~ hydroxy-3» ^-methylendioxy-flavan isoliert. f

Beispiel 7

Ein Gemisch von 1 g 3-n-Amyl-6-hydroxy-3·,4^t-methylendioxyflavanon und 0,3 g Natriumborhydrid in 30 ml Aethanol wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, darauf mit wenig Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Das dabei ausfallende 3-n-Amyl-4,6-dihydroxy-3»,4^!-methylendioxy-flavan wird nochmals aus Methanol umkristallisiert.

Beispiel 8

1,7 g 3-Isobutyl-6-hydroxy-3»,4*-methylendioxy-flavanon, 0,9 g Bromessigsäureäthylester (oder 0,7 g Chloressigsäureäthylester) und 0,7 g Kaliumcarbonat werden in 15 ml absolutem Aceton 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Aus dem Extrakt wird 3-Isobutyl-3^f ,4»~methylendioxy-fla.va.non~6-oxyessigsäureäthylester erhalten.

Analog sind herstellbar:

3-n-Butyl-3*,4^r~methylendioxy-flavanon-6-oxy-essigsäure-äthylester; S-n-Amyl-S»^•-methyleridioxy-fiavanon-ö-oxy-essigsäureäthylester; 3-n-Hexyl-3^f, 4^f-methylendioxy-'f lavanon-6-oxy-essigsäureäthylester.

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Einstündiges Erhitzen der erhaltenen Ester mit 2n äthanolischer Kaliumhydroxidlösung liefert nach dem Ansäuern die Flavanon-6-oxyessigsäuren.

Bei der Verwendung von substituierten Brom- oder Chloressigsäureamiden, wie Bromessigsäuredimethylamid, Bromessigsäurediäthylamid, Bromessigsäurepyrrolidid, Bromessigsäurepiperidid oder Bromessigsäuremorpholid anstelle des Bromessigsäureäthylesters entstehen die entsprechenden Amide der Flavanon-6-oxy-essigsäuren. Mit Chloracetonitril erhält man analog die Flavanon-6-oxy-acetonitrile.

Beispiel 9

0,2 g 3~Isobutyl-3V,4^l-methylendioxy-flavanon~6--oxyessigsäureäthylester werden zu einer Lösung von 0,1 g Pyrrolidin in 5 ml absolutem Benzol gegeben und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen fällt rohes 3-Isobutyl-.3*,4»-methylendioxy-flavanon-6-oxyessigsäurepyrrolidid aus, das durch Umkristallisieren aus Aethanol rein erhalten wird·

Wird die Umsetzung, mit Morpholin, Piperidin oder Diäthylamin durchgeführt, so erhält man die entsprechenden Morpholide, Piperidide und Diäthylamide.

Beispiel 10

0,2 g 3-lsobutyl-6-hydroxy-3^f,4^f-methylendioxy-flavanon werden mit 0,9 g Decylbromid und 0,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml trockenem Aceton 24 Stunden gekocht. Nach der üblichen Auf-r arbeitung erhält man S-Isobutyl-ö-decyloxy-S¹,4^f-methylendioxyflavanon.

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   1, Substituierte Flavanderivate- der allgemeinen Formel I

   worin

   R₀ und R_r

   gleich oder versehieden sind und OH, gegebenenfalls
   substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyloxy oder Aeyloxy mit
   2 - 6 C-Atomen, R₂ und R₅ zusammen auch Methylendioxy,
   Aethylendioxy oder Propylendioxy, Alkyl mit 4-6 C-Atomen und
   0 oder H,OH bedeuten.
2. 2. Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, VIII oder IX.
3. 3. 3-n-Butyl-6-hydroxy-3^f, 4»-raethylendioxy-flavanon.
4. 4. 3-Isobutyl-6-hydroxy-3*,4»-methylendioxy-flavanon.
5. 5. 3-n-Amyl-6-hydroxy-3 *,4*-methylendioxy-flavanon.
6. 6. 3-n-Hexyl-6-hydroxy-3 *,4^f-methylendioxy-flavanon.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten nach DBP . . . (Anmeldung P 14 93 978.7 (früher M 60 149 IVb/i2qu)), dadurch gekennzeichnet, daß man hier zur Herstellung von Flavanderivaten der Formel I

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   worin

   R., R₀ und R- gleich oder verschieden sind und OH, gegebenenfalls substituiertes
   Alkoxy mit insgesamt 1-10
   C-Atomen, Tetrahydropyranyloxy oder Acyloxy mit 2-6
   C-Atomen, R„ und R₅ zusammen auch Methylendioxy, Aethylendioxy oder Propylendioxy,
   R₃ Alkyl mit 4-6 C-Atomen und R. 0 oder H,OH bedeuten,

   sowie der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten, ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Keton der Formel II

   worin

   R-, R₂ und R- die angegebene Bedeutung haben,
   und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können,

   II

   mit basischen oder sauren Katalysatoren cyclisiert,

   oder daß man ein Flavonderivat der Formel III

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   worin IL, R_n, R„ und R- die bei For-

   X Ci O O

   mel I angegebene Bedeutung haben,

   mit reduzierenden Mitteln behandelt

   und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Substituenten R_-1, R₀,

   andere Substituenten

   R. bzw. R_K in 4 5

   bzw» R_r umwandelt, derart,

   daß man geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt
   oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert oder eine
   Ketogruppe durch Behandeln mit Reduktionsmitteln reduziert.

   und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I
   durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.
8. 8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I, IV, V, VI, VII, VIII oder IX neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend i - 500 mg einer
   Verbindung der Formel I, IV, V, VI, VII, VIII oder IX neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

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