AT257598B

AT257598B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden und ihren Salzen

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Publication number: AT257598B
Application number: AT998965A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1963-08-28
Filing date: 1964-06-16
Publication date: 1967-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel
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worin R1 1 und R2 OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydro-
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sowie der Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate dieser Verbindungen.

Die neuen Flavanoide und auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nicht unter die obige Einschränkung fallen, besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, die bisher bei Flavanoiden noch nicht beobachtet wurde. Ferner treten je nach Substitution östrogene, ovarstimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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H,durchführt :
1. Einführung einer Doppelbindung in 2, 3-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln,
2.

Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten R bis R in einer Verbindung der allgemeinen Formel I in andere Substituenten R bis R5, indem man a) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, b) freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, c) Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, d) eine Ketogruppe in 4-Stellung durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, e) eine Carbonsäure- bzw. Carbonsäurealkylestergruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt,
3.

Einführung eines Halogenatoms oder einer Hydroxy-, Alkyl- oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungs-, Oxydations-, Alkylierungs-oder aminierenden Mitteln,
4. Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.

Als Alkoxygruppen in den Resten R1, R2 und/oder Rg kommen beispielsweise die folgenden in Frage : Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy ; ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, sauren oder neutralen Substituenten, wobei als Substituenten vorzugsweise folgende in Frage kommen : Amino ; alkyliertes Amino wie Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino ; Carboxy ; Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carbäthoxy ; Cyan ;

Carboxamide, Dialkylcarboxamido wie
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aminopropoxy, 3-Diäthylaminopropoxy, Carboxymethoxy, Carbalkoxymethoxy wie Carbomethoxymethoxy, Carbäthoxymethoxy, Carbopropoxymethoxy, 2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, Cyanmethoxy, 2-Cyanäthoxy, Carboxamidomethoxy, Mono-und Dialkylcarboxamidomethoxy mit insgesamt 2-7 C-Atomen wie Dimethylcarboxamidomethoxy, Diäthylcarboxamidomethoxy, Pyrrolidino-
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ten Resten können auch zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein.

Falls R1, R2 und/oder R, Acyloxy- oder Acylaminogruppen bedeuten, so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl. Falls Ri und/oder R2 Aminogruppen bedeuten, so können diese mono- oder dialkyliert sein, wobei die Alkylreste in einer Aminogruppe insgesamt bis zu 8 C-Atome besitzen können ; es können vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-und/oder Diisobutylaminogruppen vorkommen. Die Alkylreste können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z.

B. einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden.

Als Alkylgruppen im Rest R3 kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl in Frage, als Alkoxy-
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lino bedeutet.

Die Verbindungen der Formel II umfassen insbesondere Flavyliumsalze, A-und A -Flavene, Fla- vanole, Flavanone, Flavone oder Flavonole, die wie angegeben substituiert sein können. Die Flavyliumsalze der Formel II können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten ; die Flavyliumsalze können beispielsweise als Chloride, Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachlorferrate (III) oder Hydrogensulfate vorliegen.

Die Flavanderivate der Formel I sind durch Reduktion von Verbindungen der Formel II zugänglich.

Eine solche Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxyd. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, oder als feinteilige Meta1lkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmässig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen-80 und +150 C. Zweckmässig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen Mengen Mineralsäure beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. Wird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel II mit einem basischen Stickstoffatom eingesetzt, so können die freie Base oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Bei der Hydrierung muss darauf geachtet werden, dass die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, dass man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.

Werden Ausgangsprodukte der Formel II verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.

Besonders solche Verbindungen der Formel I, in denen R4 = H, H ist, sind durch katalytische Hydrierung gut erhältlich.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel II gelingt auch mit andern Reduktionsmitteln. So kann man Flavanone mit Diboran in Flavane der Formel I überführen ; beispielsweise löst man dazu das Flavanon in Diäthylenglykoldimelhyläther, leitet unter Kühlung Diboran ein und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Ferner kann man Flavanone in ihre Thioketale, vorzugsweise ihre Äthylenthioketale, umwan-
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ist die Umsetzung nach 1-5 h beendet.

Es ist ferner möglich, die Reduktion eines Flavons so durchzuführen, dass gleichzeitig die Ketogruppe in 4-Stellung zu einer CHOH- oder zu einer CH2-Groppe reduziert wird. Beispielsweise erhält man das 4-Hydroxy-flavanderivat durch Reduktion mit Natrium oder Aluminiumamalgam oder mit Raney-Nickel in wässerigem Alkohol, wobei man bei Raumtemperatur oder in der Wärme bzw. Siedehitze arbeiten kann ; die Umsetzung ist nach einer halben Stunde bis drei Tagen beendet.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden. Beispielsweise sind die Flavyliumsalze erhältlich durch Kondensation eines gegebenenfalls in 5-Stellung verätherten oder veresterten 2, 5-Dihydroxybenzaldehyds mit einem Keton der Formel R3 CH2COAr, die A-oder A -Flavene durch Reduktion der entsprechenden Flavyliumsalze mit Lithiumaluminiumhydrid.

Es ist ferner möglich, in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln eine Doppelbindung in 2, 3-Stellung einzuführen. Dabei ist es nicht notwendig, die Verbindung I zu isolieren ; man kann auch das dehydrierende Mittel auf das rohe Reaktionsgemisch, das die Verbindung I enthält, einwirken lassen. Ferner kann man bei Verfahren zur Herstellung der Verbindung I ein dehydrierendes Mittel zusetzen und nach beendeter Reaktion das 2, 3-Dehydroderivat von I direkt isolieren.

Der Ausdruck "dehydrierende Mittel" ist nach der Erfindung in weitem Sinne zu verstehen. Geeignet sind beispielsweise Halogene wie Chlor, Brom oder Jod, N-Haloamide, Selendioxid, Wasserstoffperoxid, Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium, vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors, halo- genierte Chinone wie Chloranil und 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanchinon, Pyridiniumbromidperbromid u. a. Stoffe, die aktives Halogen erzeugen. Die Dehydrierung kann einstufig oder auch in mehreren Stufen erfolgen, z. B. durch Umwandlung eines Flavanons in das entsprechende Isonitrosoketon und anschliessende Hydrolyse oder Reduktion desselben.

Als 2, 3-Dehydroderivate kommen insbesondere Flavone der Formel I (R4 = 0, Doppelbindung in 2, 3-Stellung) in Frage. Zur Herstellung solcher Flavonderivate kann man die entsprechenden Flavanone mit dehydrierenden Mitteln behandeln.

Zur Dehydrierung kann man beispielsweise die Flavanone (I, R4 = 0) mit Halogenen, vorzugsweise mit Chlor oder Brom behandeln und anschliessend Halogenwasserstoff abspalten. Bei dieser Umsetzung können phenolische OH-Gruppen auch in geschützter Form vorliegen und wie beschrieben in Freiheit gesetzt werden. Geht man von einem Flavanon aus, so kann die Reaktion über die Stufe des 3-Haloflava- nons geleitet werden. Beispielsweise gelingt es glatt, in ein in 3-Stellung unsubstituiertes Flavanonderivat durch Bromierung unter Lichteinwirkung ein Halogenatom in 3-Stellung einzuführen.

Die Dehydrohalogenierung der 3- Haloflavanone kann mit alkoholischem, vorzugsweise methanolischem Alkali oder äthanolischem Kaliumhydroxyd oder auch durch Einwirkung tertiärer Amine, wie Kollidin, Lutidin,

Pyridin, Picolin, ferner mit Lithiumchlorid oder-bromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid erfolgen, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

An Stelle von Halogenen kann man bei der Halogenierung auch N-Halogencarbonsäureamide oder - imide verwenden, vorzugsweise N-Chlor- und N-Bromsuccinimid. In diesem Falle verläuft die Reaktion je nach der Menge des verwendeten Agens stufenweise. Geht man von einem Flavanon aus, so wird zunächst ein Halogenatom in 3-Stellung eingeführt. Durch überschüssiges Reagens erfolgt die Umwandlung zum Flavon, wobei in 3-Stellung ein Halogenatom erhalten bleiben kann. Die Reaktion wird vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugs- weise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. Peroxide, vorzugsweise Benzoylperoxid und/oder Bestrahlung der Lösung beschleunigen die Umsetzung.

Eine andere Dehydrierungsmethode besteht in der Umsetzung des Flavanons (I, R4 = 0) mit Selen- dioxid. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Hitze durchgeführt, wobei man sich eines hochsiedenden
Lösungsmittels bedient. Vorzugsweise kommen dafür Xylol, Amylalkohol, Acetanhydrid u. ähnl. in Frage ; die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 3-15 h. Arbeitet man in Acetanhydrid, so ist ein intermediärer
Schutz von phenolischen Hydroxygruppen nicht notwendig. Andernfalls gelingt die Reaktion besser mit geschützten, z. B. veresterten Hydroxygruppen.

Ein weiteres günstig zu verwendendes Dehydrierungsmittel ist Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung ; besonders günstig sind mit dieser Methode 3-Hydroxyflavone (Flavonole) erhältlich. Man arbeitet vor- zugsweise in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer, beispielsweise methanolischer Lösung und bei Raumtemperatur, zu Beginn der Reaktion auch unter Kühlung. Das Peroxid wird in etwa 10-bis
30% iger wässeriger Lösung im Überschuss verwendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach einigen
Stunden beendet ; vorteilhaft lässt man noch einige Zeit, beispielsweise über Nacht, stehen, um sie voll- ständig zum Abschluss zu bringen.

Eine weitere Methode ist die Dehydrierung von Flavanonen (vorzugsweise von 3-Hydroxyflavanonen) mit Palladium in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors. Als Acceptoren verwendet man in der Regel ungesättigte Säurederivate wie Zimtsäure, Maleinsäureanhydrid od. ähnl. Verbindungen. Vorzugsweise arbeitet man dabei in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser und in der Wärme, etwa zwi- schen 50 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Eine weitere Variante besteht in der Umsetzung der Flavanone mit Estern der salpetrigen Säure, vorzugsweise Butyl- oder Isoamylnitrit, in Gegenwart von Säure, vorzugsweise Mineralsäure, und anschlie- ssende Umwandlungen der erhaltenen Isonitrosoketone. Beispielsweise kann man das Isonitrosoketon durch Hydrolyse mit siedender 10% iger Schwefelsäure in Eisessig oder mit Salzsäure in das entsprechende
Flavonol überführen. Arbeitet man bei der Nitrosierung des Plavanons mit einem Überschuss an Säure, so erhält man direkt das Flavonol. Behandelt man dagegen das Isonitrosoketon mit reduzierenden Mit- teln, z. B. Zinn (H) chlorid, so gelangt man zu 3-Amino-flavonen.

Die vorstehende Aufzählung der erfindungsgemäss zu verwendenden Dehydrierungsmittel soll nur beispielhaft sein. Es ist natürlich im Rahmen der Erfindung möglich, auch andere Dehydrierungsmittel unter geeigneten Bedingungen zu verwenden.

In einer Verbindung der Formel I ist es möglich, einen oder mehrere der Substituenten R-Rg in andere Substituenten Ri-Rg umzuwandeln.

So kann man geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen und/oder acylierte Aminogruppen in basischem, neutralem oder saurem
Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholi- sches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.

Benzyloxy-, Benzylamino- oder Benzalaminogruppen kann man hydrogenolytisch spalten.

Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer (in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung) oder alkoholischer Art sein (in 3- oder 4-Stellung oder als Substituent an einer Alkoxygruppe).

Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sul- faten oder niederen Alkylester in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbo- nat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Wichtig ist die
Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure
Gruppen als Substituenten enthalten. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
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oder 3-Dialkylamino-propyl-halogenidensprechenden Alkaliphenolaten (Natrium-oder Kaliumphenolaten) ausgeht.

Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen. Auch mit
Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise Estern, Amiden, Nitrilen, können die phen- olischen OH-Gruppen veräthert werden ; insbesondere kann auf diese WeisederRestR -CO-CHR-0-

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oderAminogruppen können beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat alkyliert werden. Ferner können Aminogruppen ebenso wie phenolische Hydroxygruppen mit Säurehalogeniden oder Anhydriden in Gegenwart von Basen wie Pyridin acyliert werden.

Eine Reduktion der erhaltenen Acylamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, führt zu den entsprechenden Monoalkylaminen, wobei etwa vorhandene Ketogruppen in 4-Stellung gleichzeitig reduziert werden können.

Ferner ist es möglich, Nitrogruppen in 6-, 3'-und/oder 4'-Stellung mit kataltyisch erregtem Wasserstoff oder auf chemischem Wege zu Aminogruppen zu reduzieren. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Metalle wie Eisen, Zink, Zinn in Gegenwart von Säuren wie Salz-, Schwefel- oder Essigsäure ; der Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels erweist sich bei der Reduktion als günstig. Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv entfernt oder in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Neben einstufigen Verfahren (katalytische Hydrierung, beispielsweise an Platinoxid in Eisessig oder Äthanol, Umsetzung mit Aluminiumamalgam oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminium- hydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, oder Natriumborhydrid) kann man auch mehrstufige Verfahren anwenden.

So ist es möglich, die Ketogruppe in ihr Thioketal, vorzugsweise ihr Äthylenthioketal, zu überführen, das dann reduktiv, vorzugsweise durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden kann.

Es ist auch möglich, eine Ketogruppe in 4-Stellung in das Oxim umzuwandeln und dieses auf katalytischem oder chemischem Wege zum entsprechenden Amin zu reduzieren. Als Reduktionsmittel eignen sich vor allem komplexe Hydride von der Art des Lithiumaluminiumhydrids, als Katalysator für die Hydrierung ist Raney-Nickel besonders geeignet. Das so erhaltene Amin lässt sich durch Behandeln mit salpetriger Säure in die 4-Hydroxyverbindung umwandeln.

In einer Verbindung der Formel I, in der Ri = R7-CO-CHR6-O ist, kann ferner der Rest R7 durch Veresterung, Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einen andern Rest R7 übergeführt werden.

Eine Veresterung erfolgt in üblicher Weise bei solchen Verbindungen, in denen R7 eine Hydroxygruppe bedeutet. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und unter Anwendung azeotroper Veresterungsmethoden oder auch durch Behandeln mit Diazomethan oder Diazoäthan in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan vornehmen. Bedeutet der Rest R7 Methoxy oder Äthoxy, so kann er nach den oben beschriebenen Methoden verseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Alkylaminen, gegebenenfalls cyclischen Aminen in die entsprechenden Säureamide übergeführt werden.

Falls der Rest R7 eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder mit 1, 4-Dichlor- oder 1, 4-Dibrombutan, 1, 5-Dichlor- oder 1, 5-Dibrompentan in eine Alkylamino-bzw. Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls auch cyclisch sein kann, umgewandelt werden.

Ferner kann man in 3-Stellung ein Chlor-, Brom- oder Jodatom einführen, beispielsweise durch Behandeln eines in 3-Stellung unsubstituierten Flavanoids der Formel I (R4 = 0) mit halogenierenden Mitteln wie N-Chlor- oder N-Brom-succinimid oder mit freiem Halogen. Derartige Halogenierungen werden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder andern halogenierten
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alkoholat und unter Abspaltung der Arylsulfonylgruppe um, wobei ein 3-Aminoflavanon entsteht. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Benzol und bei Temperaturen zwischen 00 C und Raumtemperatur durchgeführt.

Eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe lässt sich nachträglich in 3-Stellung einführen durch Alkylierung, vorzugsweise Methylierung oder Äthylierung eines in 3-Stellung unsubstituierten Flavanderivats der Formel I. Das kann beispielsweise durch direkte Umsetzung eines Flavanons mit Alkylhalogeniden wie Methyl- oder Äthylhalogeniden in Gegenwart einer Base oder durch Alkylierung des entsprechenden Enamins mit nachfolgender Hydrolyse geschehen. Durch Erhitzen mit Paraformaldehyd in Eisessig/Salzsäure und nachfolgende Reduktion der gebildeten Chlormethylgruppe mit Zinkstaub kann man eine 3-Methylgruppe in Flavone der Formel I einführen.

Schliesslich ist es möglich, basische Flavanoide der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.

B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Brom- wasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.

Flavanoide der Formel I, die basische Gruppen enthalten, können durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden :
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sein kann, worin aber der Rest R, COCHR, insgesamt höchstens 10 C-Atome besitzt ;
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worin Rg OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder R7-CO-CHRs-0-, R9 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, Benzyloxy, Dialkylaminoalkoxy mit 4-7 C-Atomen oder Dialkylamino mit 2-4 C-Atomen, RI., H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Ato-
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aber, falls R10 = Hund R4 = 0 ist und in 2, 3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, Rn nur dann CH30 bedeutet,

wenn nicht gleichzeitig Rg OH oder CH30 und R9 CH30 bedeuten, und R9 und Ruz nur dann zusammen Methylendioxy bedeuten, wenn nicht gleichzeitig Rg OH bedeutet, und Rn nur dann
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worin R12 H, OH oder H,H oder H,NH2 bedeutet und R1, R2, R3 und R5 die angegebene Bedeutung haben ;
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worin R13 Alkyl mit 1-3 C-Atomen bedeutet, R1, R2, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;

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worin R14 OH, CH3O, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder Tetrahydropyranyl- (2)-oxy bedeutet, R2-R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R3 = H und R4 == 0 ist und in 2, 3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, Rs nur
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CHgOCHCH30 bedeuten, und worin ferner, falls R4 = 0 und in 2, 3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, Rg nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R und R2 beide OH oder beide CH30 und R3 H oder OH bzw. Rn und R3 OH und R2 CH30 bedeuten ;

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worin R15 Alkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, R1, R2, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
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worin R1, R2, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
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worin R1-R4 die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R3 = Hund R4 = 0 ist und in 2, 3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, R2 nur dann CH30 bedeutet, wenn R1 weder OH noch CH30 noch NH2 bedeutet, und worin
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ten und R3 nur dann OH bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R1 und R2 beide OH oder CH30 bzw.

Ri OH und R2 CH30 bedeuten ;
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worin R16 H, OH, CH3O, CH3 oder C2H5, R17 H, Acyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen, Tetrahydropyranyl- (2), oder die Gruppe RCOCHR-, Ris HO,
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den sein kann.

Die neuen Flanvanoide können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Poly- äthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Die Ausdrücke "cis" und "trans" in den nachstehenden Beispielen beziehen sich auf die Substituenten in 2- und 3-Stellung.

In den folgenden Beispielen erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1: 2g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavyliumchlorid werden in 100ml absolutem Äther mit 1, 6 g Lithiumaluminiumhydrid 30 min bei Raumtemperatur gerührt.

Man erhält 6-Hydroxy-4'-methoxy-2-flaven vom F. 183 (aus Methanol/Äther).
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F. 91-92 .

Analog sind erhältlich :
6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan, F. 165-166 ;
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4' -dimethoxy-flavan, F. 176-1770 ;4'-methoxy-flavan aus Methanol um. F. 90 .

Analog werden die durch Hydrierung der entsprechenden Flavyliumsalze erhältlichen 6-Hydroxyverbindungen acyliert zu :
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Salzsäure an, saugt das entstandene cis-3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und krist. aus Methanol um. F. 142-144 o.

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gekocht. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingeengt. Dabei fällt das 6-Methoxy- 4'-isoamyloxy-flavan aus. Es wird aus Methanol umkristallisiert.

Analog sind erhältlich :
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b) Analog Beispiel 4 b) ist aus trans-3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan und < x-Bromisocapron- säuremethylester der trans-3-Methyl-4'-methoxy-flavan-6-oxy-&alpha;-isoamylessigsäuremethylester erhältilcih.

F. 90-92 .

Beispiel 10 : 2, 6 g 6, 4'-Dimethoxy-flavanon werden in 250ml absolutem Dioxan mit Platindioxyd bei Raumtemperatur und Normaldruck zu 4-Hydroxy-6, 4'-dimethoxy-flavan hydriert. F. 148-1500 (aus Äthanol).

Analog können hydriert werden :
6-Hydroxy-4'-methoxy-flavanon zu 4, 6-Dihydroxy-4'-methoxy-flavan, F. 183-184 ;
6-Hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon zu 4, 6-Dihydroxy-4'-isoamyloxy-flavan, F. 162-163 o.

Beispiel 11 : Eisgekühltes Tetrahydrofuran wird mit Diboran gesättigt, dann mit 1, 5 g 6, 3'-Dimethoxy- 4'-äthoxy-flavanon versetzt. Das Gemisch bleibt 24 h bei Raumtemperatur stehen. Der Überschuss des Diborans wird durch Zugabe von 3 ml Essigsäure zerstört und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Äther extrahiert und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Aus Ätherlösung wird 6, 3'-Dimethoxy-4'-äthoxy-flavan gewonnen, das aus Benzol umkristallisiert wird.

Beispiel 12 : a) 2 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-2-flaven werden in Gegenwart von 500 mg Raney-Nickel in 15 ml Äthanol hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan erhalten wird. Nach chromatographischer Aufreinigung und Umkristallisation aus Methanol schmilzt es bei 165-166 c.
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Suspension von 2 g Natriumamid in 10 ml Toluol sowie 5 g n-Propylbromid versetzt.

Man kocht das Gemisch 5 h unter Rückfluss, giesst auf Eis, trennt die Benzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein, wobei 4'-Äthoxy-flavan-6-oxyessigsäure-di-n-propyl-amid erhalten wird. d) Analog Beispiel 4 b) erhält man aus cis-3, 4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan den cis-3, 4'-Dimethoxy- flavan-6-oxyessigsäureäthylester; F. 73-74 .

Beispiel 13 : a) 2,4g trangs-3-Methyl-4-hydroxy-6-tetrahydropyranyloxy-4'-äthoxy-flavan werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1, 2 g Palladiumchlorid versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Dioxanlösung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des restlichen Dioxans nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei trans-3-Methyl-6-tetrahydropyranyl- oxy-4'-äthoxy-flavan erhalten wird.
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und Wasser auf, wobei trans-3-Methyl-6-hydroxy-4'-äthoxy-flavan erhalten wird.

Analog können trans-3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan (F. 142 , aus Äther) und trans-3-Methyl- 6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavan erhalten werden.

Beispiel 14 : 2g 6-n-butoxy-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-flavonol werden mit 0, 5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol bei 120 unter Druck von 40 at Wasserstoff hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Kristallisation des cis-3-Hydroxy-6-n-butoxy-4'- (2-diäthylamino- äthoxy)-flavans eingeengt.

Beispiel 15 : 2, 5 g Platinoxid werden in 700 ml Methanol vorhydriert und dann mit 33, 9 g 3-Methyl- 6-hydroxy-4'-methoxy-flavyliumchlorid versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, gibt 35 ml Pyridin zu, filtriert unter Stickstoff das Platin ab und engt das Filtrat im Vakuum
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Analog können durch Hydrierung der entsprechenden Flavyliumchloride erhalten werden : cis-3-Methyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxyflavan, f. 95-97 . cis-3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan (Acetat, F. 97-98 ).

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel EMI11.1 worin R 1 und R2 OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyl- (2)-oxy, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, NO2,NH2, alkyliertes Amino mit insgesamt 1-8 C-Ato- EMI11.2 OH;

H,HR5 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R1 = OH, CH30 oder NH2 und R2 = CH3O bedeuten, und worin ferner, EMI11.3 zeichnet, dass man eine, gegebenenfalls in situ erzeugte, Verbindung der allgemeinen Formel EMI11.4 worin EMI11.5 R4'0 oder H, OH und AG ein Anion einer starken Säure bedeuten, R1-R5 die angegebene Bedeutung haben und worin phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, mit reduzierenden Mitteln behandelt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :

(1) Einführung einer Doppelbindung in 2, 3-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln, (2) Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten Ri-Rg in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in andere Substituenten Ri-Rg, indem man a) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, <Desc/Clms Page number 12> b) freie Hydroxy-und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, c) Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, d) eine Ketogruppe in 4-Stellung durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, e) eine Carbonsäure-bzw.

Carbonsäurealkylestergruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt, (3) Einführung eines Halogenatoms oder einer Hydroxy-, Alkyl- oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungs-, Oxydations-, Alkylierungs- oder aminierenden Mitteln, (4) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel EMI12.1 worin Ra und R1 gleich oder verschieden sein können und OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyloxy, Acyloxy mit 2-6 C-Atomen, N02, NH2, alkyliertes Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen und Rg H, CH3, OH, Alkoxy EMI12.2 ein Flavonderivat der allgemeinen Formel EMI12.3 worin R6-Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit reduzierenden Mitteln behandelt und nachfolgend mit einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :

EMI12.4 Rs-Rs, indem man a) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt, b) freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmit- teln alkyliert oder acyliert, c) Nitro-und/oder Keto-und/oder Hydroxygruppen durch Behandeln mit Reduktionsmitteln reduziert, d) eine Ketogruppe durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, (2) Einführung eines Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder einer Hydroxy- oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungs-, Oxydations- oder aminierenden Mitteln oder einer Methylgruppe durch Behandeln mit Methylierungsmitteln, (3) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

durch Behandeln mit Säuren bzw.

Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel EMI12.5 worin RIo Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Methyl oder Äthyl, Rn Wasserstoff, Acyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen, Tetrahydropyranyl- (2) oder die Gruppe Rl,-CO-CHR, bedeuten, Ri und R g gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Dialkylaminoalkoxy mit 4-7 C-Atomen, RI2 und RI3 zusammen auch <Desc/Clms Page number 13> Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy, jedoch beide Reste nicht gleichzeitig Wasserstoff, Ra Wasserstoff- oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen und R15 Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Amino oder alkyliertes,

gegebenenfalls cyclisches Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen, bedeuten, sowie der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.1 worin EMI13.2 XG ein Anion einer starken Säure, Z = H, OH oder =0 bedeuten, und Ri-Rig die angegebene Bedeutung haben und worin phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, mit reduzierenden Mitteln behandelt und nachfolgend mit einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (V) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :

(1) Umwandlung eines oder mehrerer der Reste Rll-RI3 nach an sich bekannten Methoden in andere Reste Ru-Rig, indem man a) geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, b) freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs-oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, (2) Umwandlung eines Restes R15 durch Behandeln mit veresternden, verseifenden, amidierenden oder alkylierenden Mitteln in einen andern Rest Rig, (3) Überführung von Verbindungen der Formel (V) durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel EMI13.3 EMI13.4 R7methylendioxy-flavanon und 6-Amino-3', 4'-methylendioxy-flavanon, sowie der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), die basische Gruppen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Flavonderivat der allgemeinen Formel EMI13.5 <Desc/Clms Page number 14> worin R6, R7, RI6 und RI7 die oben angegebene Bedeutung haben, mit reduzierenden Mitteln behandelt und nachfolgend mit einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :

(l) Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten R4, R6, R7, R10 und R17 in andere Substituenten R4, R, R7, R16 und R, indem man a) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt, b) freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, c) Nitro-und/oder Keto-und/oder Hydroxygruppen durch Behandeln mit Reduktionsmitteln reduziert, d) eine Ketogruppe durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, (2) Einführung eines Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder einer Hydroxy- oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungs-,

Oxydations- oder aminierenden Mitteln oder einer Alkylgruppe durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, (3) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) durch Behandeln mit Säuren bzw.

Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen.