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sowie der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate dieser Verbindungen.
Die neuen Flavanoide und auch diejenigen Verbindungen der Formel I, die nicht unter die obige Einschränkung fallen, besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, die bisher bei Flavanoiden noch nicht beobachtet wurde. Ferner treten je nach Substitution östrogene, ovarstimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine, gegebenenfalls in situ erzeugte, Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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()-X1 H, OH, Hal oder Amino bedeuten, R, bis R5 und Hal die angegebene Bedeutung haben und phenolische Hydroxygruppen auch in ge- schützter Form vorliegen können, mit cyclisierenden Mitteln behandelt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :
1. Einführung einer Doppelbindung in 2, 3-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln ;
2.
Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten R1 - Rs in einer Verbindung der allgemeinen Formel I in andere Substituenten Rs - Rs indem man (A) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolisierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, (B) freie Hydroxy-und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, (C) Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, (D) eine Ketogruppe in 4-Stellung durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, (E) eine Carbonsäure- bzw. Carbonsäurealkylestergruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt ;
3.
Einführung eines Halogenatoms oder einer Hydroxy-, Alkyl-oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungs-, Oxydations-, Alkylierungs-oder aminierenden Mitteln ;
4. Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.
Als Alkoxygruppen in den Resten Rl, R, und/oder Rs kommen beispielsweise die folgenden in Frage :
Methoxy, Äthoxy,
Propoxy,
Isopropoxy,
Butoxy,
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in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Formyl, AcetyL Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl. Falls R und/oder Aminogruppen bedeuten, so können diese mono- oder dialkyliert sein, wobei die Alkylreste in einer Aminogruppe insgesamt bis zu 8 C-Atome besitzen können : es können vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl- und/oder Diisobutylaminogruppen vorkommen. Die Alkylreste können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z.
B. einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden.
Als Alkylgruppen im Rest R ; kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl in Frage, als Alkoxygruppen Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.
Der Rest 1\ kann insbesondere die Gruppe R-CO-CHR-O-bedeuten, worin Rg H oder niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl. IsobutyL sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl oder Isoamyl und R OH, niederes Alkoxy wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy, tert. Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy, NH oder alkyliertes Amino wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropylamino, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet.
Die Flavanderivate der Formel I sind durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel II erhältlich.
Als Verbindungen der Formeln kommen vor allem die Chalkone eR.. = 0, X = -CH=CH- und - C (CH ) =CH-) in Frage, ferner deren Dihalogenide, besonders die Dibromide, Halohydrine oder Epoxyde. Aber auch Verbindungen der Formel TI. in denen R4 = H, H bedeutet, sind für die Cyclisierung gut geeignet.
Die Verbindungen der Formel n können vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Flavanderivaten der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natrium-oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Natrium- oder Kaliumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure, Natriumhydroxyd und Kaliumchlorid, organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure ;
organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich, einen Überschuss des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung findet bei Raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.
Die Chalkone werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation eines in 5-Stellung substituierten
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Zimtsäurederivat in Gegenwart von Aluminiumchlorid. Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt verwendete Chalkon zu isolieren, sondern man kann auch das in 5-Stellung substituierte 2-Hydroxyacetophenon und den substituierten Benzaldehyd miteinander umsetzen und das Gemisch direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln. Arbeitet man in Gegenwart eines Oxydationsmittels, vorzugsweise von Wasserstoffperoxyd bei niederer Temperatur, beispielsweise bei 0 C, so kann bei der Reaktion gleichzeitig eine Hydroxygruppe in 3-Stellung des Flavansystems eingeführt werden.
Durch Umsetzung von Chalkonen der Formel II (R = 0, X =-CH=CH-) mit Halogenen, vorzugsweise Brom, gelangt man zu den entsprechenden a,ss-Dihalogeniden, die in Gegenwart von Wasseg z. B. durch Behandeln mit feuchtem Aceton, in die Halohydrine umgewandelt werden können. Behandeln derselben mit Basen liefert, wahrscheinlich über das entsprechende Epoxyd, 3-Hydroxy-fl. avan.. derivate.
Zu diesen kann man auch aus den Dihalogeniden direkt durch Behandeln mit Essigsäure/Silbernitrat gelangen das entstandene (% ss-Diacetoxychalkon wird dabei durch Kochen mit Salzsäure verseift und zum Flavanon cyclisiert. Die 3-Hydroxy-flavanonderivate sind ferner zugänglich durch Um-
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setzungvonin5-Stellungsubstituierten 2-Hydroxyphenacylhalogeniden mit substitutierten Benzaldehyden in Gegenwart von vorzugsweise basischen Katalysatoren, wobei das intermediär entstehende Epoxyd nicht isoliert zu werden braucht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II (R4 = H, H) können hergestellt werden durch Kondensation eines gegebenenfalls verätherten oder veresterten Hydrochinonderivates mit einer Verbindung der Formel Hal-C-X-Ar. Es ist möglich, die Reaktion so zu führen, dass die Verbindung der Formel II nicht isoliert zu werden braucht. Man kann ferner eine Verbindung der Formel
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derenphenolischehydroxygruppe (n) auchin geschützter Form vorliegen können, mit einem Benzaldehyd
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durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Natriumamalgam oder durch aufeinanderfolgende
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Cyclisierung eines Ketons der Formel II (R", = 0, X = -CRs=C -) oder seines Tautomeren.
Als solche Ketone kommen vorzugsweise Dibenzoylmethane (reg= H, X = OH), die natürlich auch in der entsprechenden Diketoform vorliegen können, in Frage ; solche Verbindungen können durch Abspaltung eines Moleküls Wasser in Flavone übergeführt werden. Diese Überführung kann beispielsweise erfolgen durch mehrstündiges Erhitzen mit Glycerin, vorzugsweise unter Stickstoff, Einwirkung von Säuren, wie konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Eisessig, Ameisensäure oder Gemischen derselben. Auch die Systeme Eisessig/Kaliumacetat oder Eisessig/Natriumacetat können verwendet werden, ferner Phosphorpentoxyd, Acetanhydrid oder Kaliumacetat in siedendem Alkohol.
Vorzugsweise erhitzt man 1/2-3 h auf Temperaturen um IOOOC. Die Reaktion läuft auch schon in der Kälte ab, dann jedoch entsprechend langsamer. Arbeitet man in Gegenwart eines Oxydationsmittels, beispielsweise mit einer Persäure, wie Perameisensäure in Chloroform, so kann bei der Reaktion gleichzeitig eine Hydroxygruppe in 3-Stellung eingeführt werden.
Es ist natürlich möglich, in das Dibenzoylmethan Substituenten einzuführen, bevor man es cyclisiert. Zum Beispiel gelingt eine Methylierung am Methankohlenstoffatom glatt. An Stelle des Dibenzoylmethans können auch funktionelle Derivate desselben zur Cyclisierung verwendet werden. So kann man das Dibenzoylmethan in ein Enamin überführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Benzylamin, welches durch Einwirkung von Säuren hydrolysiert und gleichzeitig zum Flavon cyclisiert werden kann.
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schiedenen Methoden zugänglich und brauchen bei der Reaktion nicht notwendigerweise isoliert zu werden.
Beispielsweisekannman ein 5-substituiertes 2-Hydroxyacetophenon bzw.-propiophenon durch Um-
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sieren. Es ist auch möglich, ein 5-substituiertes 2-Hydroxy-acetophenon bzw. -propiophenon in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Benzoesäurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Pyridin, zu verestern und das erhaltene Produkt unter den Bedingungen einer Baker-Venkataraman-Umlagerung (Einwirkung von Natrium, Kalium, Alkalihydrid,-amid,-carbonat oder-hydroxyd vorzugsweise
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kann vorzugsweise durch mehrstündiges Erhitzen mit Glycerin, vorzugsweise unter Stickstoff, durch Einwirkung von Säuren, wie Eisessig, Ameisensäure, Eisessig/Salzsäure, Eisessig/Schwefelsäure, von Phosphorpentoxyd,
siedendem Acetanhydrid oder Kaliumacetat in siedendem Alkohol erfolgen.
Die Umsetzung des 5-substituierten 2-Hydroxyacetophenons bzw.-propiophenons mit dem Benzoesäurederivat kann auch unter den Bedingungen einer Kostanecki-Robinson-Reaktion erfolgen. Man arbeitet hier mit einem Benzoesäureanhydrid (ArC0), 0 in Gegenwart des entsprechenden Natrium- oder Kaliumbenzoats oder in Gegenwart einer tertiären Base wie Trimethyl- oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 120 und 200 C und gelangt zum Flavon, ohne dass dabei das als Zwischenprodukt auftretende Dibenzoylmethanderivat isoliert wird.
Die Dibenzoylmethanderivate der Formel II (R = H, R-0, Xl = OH) sind auch erhältlich durch Umlagerung eines 4-Benzoyloxycumarins zum 3-Benzoyl-4-hydroxy-cumarin und anschliessende Umsetzung mit Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, wobei die intermediär gebildete Diketosäure n R -COOH, R. = 0, X, = OH) unter den Bedingungen der Reaktion decarboxyliert wird.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formel II ist es möglich, dass phenolische Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegen, wobei die Schutzgruppen unter den Bedingungen der Kondensation abgespalten werden können. So kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren ; im Falle einer alkalischen Cyclisierung wird dieHydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt. Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseift wird.
Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet.
Es ist ferner möglich, in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln eine Doppelbindung in 2,3-Stellung einzuführen. Dabei ist es nicht notwendig, die Verbindung I zu isolieren ; man kann auch das dehydrierende Mittel auf das rohe Reaktionsgemisch, das die Verbindung I enthält, einwirken lassen. Ferner kann man bei Verfahren zur Herstellung der Verbindung I ein dehydrierendes Mittel zusetzen und nach beendeter Reaktion das 2,3-Dehydroderivat von I direktisolieren.
Der Ausdruck"dehydrierende Mittel"ist nach der Erfindung in weitem Sinne zu verstehen. Geeignet sind beispielsweise Halogene wie Chlor, Brom oder Jod, N-Haloamide, Selendioxyd, Wasserstoffperoxyd, Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium, vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors, halogenierteChinonewieCHoranil und 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanchinon, Pyridinium-bromidperbromid und andere Stoffe, die aktives Halogen erzeugen. Die Dehydrierung kann einstufig oder auch in mehreren Stufen erfolgen, z. B. durch Umwandlung eines Flavanons in das entsprechende Isonitrosoketon und anschliessende Hydrolyse oder Reduktion desselben.
Als 2, 3-Dehydroderivate kommen insbesondere Flavone der Formel (R-0, Doppelbindung in 2, 3-Stellung) in Frage. Zur Herstellung solcher Flavonderivate kann man die entsprechenden Flavanone mit dehydrierenden Mitteln behandeln. Es ist aber auch möglich, die Flavanone nicht in Substanz zu isolieren, sondern nur in situ zu erzeugen. Beispielsweise kann man Ketone der Formel
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X, H, OH, Hal oder Amino bedeuten und
Ar R, Ry R,, Rg und Hai die angegebene Bedeutung haben, an Stelle der Flavanone (I, R = ( ) in die Reaktion einsetzen. Dabei bilden sich intermediär die Flavanone.
Als Ketone der Formel A kommen vor allem die Chalkone (X = -CR3=CH-) in Frage.
Es ist ferner möglich, so zu arbeiten, dass man auch die Ketone A nicht isoliert, sondern nur in situ erzeugt. Beispielsweise kann man ein substituiertes 2- Hydroxyacetophenon mit einem Aldehyd ArCHO zur Re- aktion bringen und auf das Reaktionsgemisch eines der genannten Dehydrierungsmittel einwirken lassen. Zur Dehydrierung kann man beispielsweise die Flavanone (I, R4 = 0) mit Halogenen, vorzugsweise mit Chlor oder Brom, behandeln und anschliessend Halogenwasserstoff abspalten. Geht man von den Ketonen A aus, so entstehen dabei intermediär die Chalkondihalogenide, die unter Einwirkung von basischen Mitteln, vorzugsweise methanolischem oder äthanolischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, 2 Mol Halogenwasserstoff verlieren und unter gleichzeitiger Cyclisierung in Flavone übergehen.
Bei dieser Umsetzung können phenolische OHGruppen auch in geschützter Form vorliegen und, wie beschrieben, in Freiheit gesetzt werden. Geht man von einem Flavanon aus, so kann die Reaktion über die Stufe des 3-Haloflavanons geleitet werden. Beispielsweise gelingt es glatt, in ein in 3-StellungunsubstituiertesFlavanonderivat durch Bromierung unter Lichteinwirkung ein Halogenatom in 3-Stellung einzuführen. Die Dehydrohalogenierung der 3-Haloflavanone kann mit alkoholischem, vorzugsweise methanolischem Alkali oder äthanolischem Kaliumhydroxyd oder auch durch Einwirkung tertiärer Amine, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin, Picolin, ferner mit Lithiumchlorid oder - bromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid erfolgen, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
An Stelle von Halogenen kann man bei der Halogenierung der Verbindungen (1 oder A) auch N-Halogencarbonsäure- amide oder-imide verwenden, vorzugsweise N-Chlor-und N-Bromsuccinimid. In diesem Falle verläuft die Reaktion je nach der Menge des verwendeten Agens stufenweise. Geht man von einem Flavanon aus, so wird zunächst ein Halogenatom in 3-Stellung eingeführt. Durch überschüssiges Reagens erfolgt die Umwandlung zumFlavon, wobeiin 3-Stellung ein Halogenatom erhalten bleiben kann. Die Reaktion wird vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. Peroxyde, vorzugsweise Benzoylperoxyd, und/oder Bestrahlung der Lösung beschleunigen die Umsetzung.
Eine andere Dehydrierungsmethode besteht in der Umsetzung des Ketons A oder Flavanons (I, R4 = 0) mit Selendioxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Hitze durchgeführt, wobei man sich eines hochsiedenden Lösungsmittels bedient. Vorzugsweise kommen dafür Xylol, Amylalkohol, Acetanhydrid. ähnl. in Frage ; die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 3-15 h. Arbeitet man in Acetanhydrid, so ist ein intermediärer Schutz von phenolischen Hydroxygruppen nicht notwendig. Andernfalls gelingt die Reaktion besser mit geschützten, z. B. veresterten Hydroxygruppen. Ein weiteres günstig zu verwendendes Dehydrierungsmittel ist Wasserstoffperoxyd in alkalischer Lösung. Geht man von einem Chalkon aus, so läuft die Reaktion über das Epoxyd und das3-Hydroxyflavanon ; besonders günstig sind mit dieser Methode 3-Hydroxyflavone (Flavonole) erhältlich.
Man arbeitet vorzugsweise in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer, beispielsweise methanolischer Lösung und bei Raumtemperatur, zu Beginn der Reaktion auch unter Kühlung. Das Peroxyd wird in etwa piger wässeriger Lösung im Überschuss verwendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach einigen Stunden beendet ; vorteilhaft lässt man noch einige Zeit, beispielsweise über Nacht, stehen, um sie vollständig zum Abschluss zu bringen.
Eine weitere Methode ist die Dehydrierung von Flavanonen (vorzugsweise von 3-Hydroxy-flavanonen) mit Palladium in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors. Als Acceptoren verwendet man in der Regel ungesättigte Säurederivate wie Zimtsäure, Maleinsäureanhydrid od. ähnl. Verbindungen. Vorzugsweise arbeitet man dabei in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser und in der Wärme, etwa zwischen 500C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Eine weitere Variante besteht in der Umsetzung der Flavanone mit Estern der salpetrigen Säure, vorzugsweise Butyl- oder Isoamylnitrit, in Gegenwart von Säure, vorzugsweise Mineralsäure, und an- schliessende Umwandlungen der erhaltenen Isonitrosoketone. Beispielsweise kann man das Isonitrosoketon durchHydrolysemitsiedender lO iger Schwefelsäure in Eisessig oder mit Salzsäure in das entsprechende Flavonol überführen. Arbeitet man bei der Nitrosierung des Flavanons mit einem Überschuss an Säure, so erhält man direkt das Flavonol. Behandelt man dagegen das Isonitrosoketon mit reduzierenden Mitteln, z. B. Zinn (n) ehlorid, so gelangt man zu 3-Amino-flavonen.
Die vorstehende Aufzählung der erfindungsgemäss zu verwendenden Dehydrierungsmittel soll nur beispielhaft sein. Es ist natürlich im Rahmen der Erfindung möglich, auch andere Dehydrierungsmittel unter geeigneten Bedingungen zu verwenden.
In einer Verbindung der Formel I ist es möglich, einen oder mehrere der Substituenten R.-R-in andere Substituenten pi-R, umzuwandeln.
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So kann man geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Hydrolyse oder Reduktion wieder inFreiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen und/oder acylierte Aminogruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholsches Natrium- oder Kaliumhydroxyd, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.
Benzyloxy-, Benzylamino- oder Benzalaminogruppen kann man hydrogenolytisch spalten.
Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygrup- penkönnenphenolischer (in 6-, 3'-und/oder 4'-Stellung) oderalkoholischer Art sein (in 3- oder 4-Stellung oder als Substituent an einer Alkoxygruppe).
Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sul- faten oder niederen Alkylester in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure Gruppen als Substituenten enthalten. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen
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Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten (Natrium-oder Kaliumphenolaten) ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen, in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen. Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise Estern, Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen veräthert werden ; insbesondere kann auf diese Weise der
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-CO-CHRe-O- in 6-Stellung eingeführta-Bromheptansäuren wie ot-Chlor-oder a-Bromisoamylessigsäure sowie deren Methyl- und Äthylester, Amide, Dialkylamide oder Nitrile.
Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Aminogruppen können beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylhalogeniden oder mit Dimethyl-oder Di- äthylsulfat alkyliert werden. Ferner können Aminogruppen ebenso wie phenolische Hydroxygruppen mit Säurehalogeniden oder Anhydriden in Gegenwart von Basen wie Pyridin acyliert werden. Eine Reduktion der erhaltenen Acylamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, führt zu den entsprechenden Monoalkylaminen, wobei etwa vorhandene Ketogruppen in 4-Stellung gleichzeitig reduziert werden können.
Femer ist es möglich, Nitrogruppen in 6-, 3'-und/oder 4'-Stellung mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder auf chemischem Wege zu Aminogruppen zu reduzieren. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Metalle wie Eisen, Zink, Zinn in Gegenwart von Säuren wie Salz-, Schwe- fel-oder Essigsäure der Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels erweist sich bei der Reduktion als günstig. Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv entfernt oder in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Neben einstufigen Verfahren (katalytische Hydrierung, beispielsweise an Platinoxyd in Eisessig oder Äthanol, Umsetzung mit Aluminiumamalgam oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid) kann man auch mehrstufige Verfahren anwenden.
So ist es möglich, die Ketogruppe in ihr Thioketa1. vorzugsweise ihr Äthylenthioketal, zu überführen, das dann reduktiv, vorzugsweise durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden kann.
Es ist auch möglich, eine Ketogruppe in 4-Stellung in das Oxim umzuwandeln und dieses auf katalytischem oder chemischem Wege zum entsprechenden Amin zu reduzieren. Als Reduktionsmittel eignen sich vor allem komplexe Hydride von der Art des Lithiumaluminiumhydrids, als Katalysator für die Hydrierung ist Raney-Nickel besonders geeignet. Das so erhaltene Amin lässt sich durch Behandeln mit salpetriger Säure in die 4-Hydroxyverbindung umwandeln.
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In einer Verbindung der Formel I, in der R, = R i-CO-CHR,-O ist, kann ferner der Rest R7 durch Veresterung, Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einen andern Rest R7 übergeführt werden. Eine Veresterung erfolgt in üblicher Weise bei solchen Verbindungen, in denen R7 eine Hydroxygruppe bedeutet. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und unter Anwendung azeotroper Veresterungsmethoden, oder auch durch Behandeln mit Diazomethan oder Diazoäthan in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan vornehmen.
Bedeutet der Rest R7 Methoxy oder Äthoxy, so kann er nach den oben beschriebenen Methoden verseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Alkylaminen, gegebenenfalls cyclischen Aminen in die entsprechenden Säureamide übergeführt werden. Falls der Rest R eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder mit 1, 4-Dichlor- oder 1, 4-Dibrombutan, l, 5-Dichlor- oder 1, 4-Dibrombutan in eine Alkylamino- bzw. Dialkylaminogruppe, die gegebenen falls auch cyclisch sein kann, umgewandelt werden.
Ferner kann man in 3-Stellung ein Chlor-, Brom-oder Jodatom einführen, beispielsweise durch
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Mitteln wie N-Chlor- oder N-Brom-succinimid oder mit freiem Halogen. Derartige Halogenierungen werden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder andern halogenierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt. Man kann in der Kälte, bei Raumtemperatur oder in der Wärme arbeiten. Die Reaktion kann durch Belichtung oder Zusatz geeigneter Katalysatoren wie Benzoylperoxyd gefördert werden. 3-Haloflavanone sind auch erhältlich durch Behandeln von 3-Hydroxy - flavanonen mit anorganischen Säurehalogeniden wie Thionylchlorid, Phosphortri-oder-pentachlorid oder-bromid.
Eine Hydroxygruppe in 3-Stellung lässt sich nachträglich einführen durch Behandeln von in 3-Stel- lung unsubstituierten Flavanonen mit Wasserstofiperoxyd in Gegenwart von Eisen (II) sulfat oder mit Bleitetraacetat in Eisessig. Im letzten Falle entsteht das 3-Acetat, aus dem durch Verseifung mit Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, die 3-Hydroxyverbindung gewonnen werden kann.
Die Einführung einer Aminogruppe in 3-Stellung gelingt durch Umsetzung eines in 3-Stellung unsubstituierten Flavanons mit einem Ester der salpetrigen Säure zum Isonitrosoketon und anschliessende Reduktion, beispielsweise mit Zinn (II) chlorid in Eisessig/Salzsäure ; man erhält dabei 3-Aminoflavone.
Eine Aminogruppe in 3-Stellung kann auch durch eine'Neber-Umlagerung"eingeführt werden. Man geht in diesem Falle von einem Oxim eines FIavanons der Formel 1 (Rg= H, R.. = 0) aus, das man in sein Arylsulfonylderivat umwandelt, vorzugsweise durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin. Das Arylsulfonyloxim lagert sich unter dem Einfluss basischer Katalysatoren wie Kaliumalkoholatund unter Abspaltung der Arylsulfonylgruppe um, wobei ein 3-Aminoflavanon entsteht.
Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Benzol und bei Temperaturen zwischen OOC und Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, lässt sich nachträglich in 3-Stellung einführen durch Alkylierung, vorzugsweise Methylierung oder Äthylierung eines in 3-Stellung unsubstituierten Flavanderivats der Formel I. Das kann beispielsweise durch direkte Umsetzung eines Flavanons mit Alkylhalogeniden wie Methyl- oder Äthylhalogeniden in Gegenwart einer Base oder durch Alkylierung des entsprechenden Enamins mit nachfolgender Hydrolyse geschehen. Durch Erhitzen mit Paraformaldehyd in Eisessig/Salzsäure und nachfolgende Reduktion der gebildeten Chlormethylgruppe mit Zinkstaub kann man eine 3-Methylgruppe in Flavone der Formel I einführen.
Schliesslich ist es möglich, basische Flavanoide der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.
B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Di- äthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
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und -disulfonsäure,Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.
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Flavanoide der Formel I, die basische Gruppen enthalten, können durch Behandeln mit AlkylierungsmittelnwieMethyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden :
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worin Re OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1 - 6 C-Atomen oder
R-CO-CHR-O-,
R9 OH, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, Benzyloxy, Dial-
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- 7R11 H oder Cl.
0,
Rg und Ru zusammen auch Methylendioxy bedeuten,
Rt, R g und Ry die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R =H und Razz ist und in 2,3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, Rnur dann CHJO bedeutet, wenn
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gworin
R12 H, OH oder H,H oder 11, NH2 bedeutet und
R1, R2, R3 und R die angegebene Bedeutung haben ;
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worin
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worin
R15 Alkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet,
R1, R2, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben, und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
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worin
R12, R2, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben, und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
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worin
R1 - R4 die angegebene Bedeutung haben,
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3-StellungR19 H oder R ,
R20 HO, CH3O, C2H5O, NH2 oder alkyliertes, gegebenenfalls cyclisches Amino mit insgesamt 1 bis
8 C-Atomen bedeuten, R6 die angegebene Bedeutung hat, und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann.
Die neuen Flavanoide können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Poly- äthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Die Ausdrücke." cis" und "trans" in den nachstehenden Beispielen beziehen sich auf die Substituenten in 2-und 3-Stellung. Temperaturangaben erfolgen in Grad Celsius.
Beispiel 1 : a) 1 g 2-Hydroxy-5-methoxy-acetophenon und 1,15 g p-Isoamyloxybenzaldehyd werden in 8 ml Äthanol gelöst, mit 5 g 50Öliger Natronlauge (oder Kalilauge) versetzt und 5 min geschüttelt, wobei das Gemisch zu einer rötlichen halbfesten Masse erstarrt. Man versetzt mit Wasser, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol um. Das erhaltene 6-Methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon schmilzt bei 115-1160C.
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Auf analoge Weise werden durch Umsetzung mit den entsprechenden substituierten Benzaldehyden erhalten :
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aus 2-Hydroxy-5-methoxy-propiophenon (erhalten durch Umlagerung von Hydrochinon-dipropionat in einer Aluminiumchlorid-Natriumchlorid-Schmelze und anschliessende partielle Methylierung mit
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aus 2, 5- Dihydroxy-acetophenon :
6-Hydroxy-4'-dimethylamino-flavanon (Hydrochlorid, F. 186 - 1880 unter Zersetzung) ; aus 2,5-Dihydroxy-α-methoxy-acetophenon (erhalten durch Behandeln von Hydrochinon-bis-methoxy-acetat mit Aluminiumchlorid/Natriumchlorid) die entsprechenden 3- Methoxy-6-hydroxy-41- alk- oxy-bzw.-3', 41-dialkoxy-flavanone ;
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:
x-äthoxy-acetophenon :äquimolekularer Mengen von 2, 5-Dihydroxy-acetophenon. Alkylbromid und wässeriger Natronlauge in Äthanol) :
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aus 2, 5-Dihydroxy-propiophenon :
3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon, F. 189 - 1900 ;
3-Methyl-6-hydroxy-4'-dimethylamino-flavanon, F. 2400 (Hydrochlorid, F, 2300 unter Zersetzung) ;
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werden unter Kühlung 10 ml 15%iges Wasserstoffperoxyd und 15 ml tige Natronlauge gegeben. Nach 4stündigem Rühren und Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Die alkoholische Lösung der Substanz wird auf eine Kieselgelsäure gebracht und diese mit einer Mischung von verdünnter Natronlauge/Methanol eluiert. Das Eluat wird eingeengt, mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wird gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei reines 6-Methoxy-4'-(2'-dimethylaminoäthoxy)-flavonol erhalten wird ; F. 1970.
An Stelle des Methanols kann man auch ein Gemisch von Äthanol und Dioxan verwenden.
Analog werden hergestellt :
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und aus den Tetrahydropyranyläthern der entsprechenden 6-Hydroxy-flavanone : 6-Hydroxy-31, 41-dimethoxy-flavonol, F. 272 - 2730 ;
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Zur Herstellung der 6-Hydroxy-flavonole dann man auch direkt von den 6-Hydroxy-flavanonen ausgehen und die Umsetzung in wässeriger Natronlauge ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels vornehmen.
Analog erhält man durch Behandeln von 4'-Methoxy-flavanon-6-oxyessigsäureäthylester mit Wasserstoffperoxyd in wässerig/methanolischer Natronlauge bei Raumtemperatur die 4'-Methoxy-flavonol- - 6-oxyessigsäure vom F. 233-234 (aus Äthanol). Unter dem Einfluss des alkalischen Reaktionsmediums erfolgt gleichzeitig eine Verseifung der Estergruppe. c) Eine Lösung von 3, 4 g 6-Methoxy-41-isoamyloxy-flavanon in 150 ml Äther wird langsam abwechselnd mit 7, 7 g Pentylnitrit und 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, über Nacht bei 00 stehengelassen und dann in 100 ml 2'Yoige Natronlauge eingerührt. Die wässerige Schicht wird mit Essigsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert.
Das nach dem Verdampfen des Benzols erhaltene rohe Isonitrosoketon wird in 40 ml Essigsäure gelöst und dazu eine Lösung von 3, 1 g Zinn (II) chlorid in 6, 2 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Der nach längerem Stehen abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Essigsäure gewaschen und die 3-Aminoverbindung durch 40minutiges Rühren mit 40 mi lolliger Natronlauge in Freiheit gesetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Das nach dem Entfernen des Chloroforms zurückbleibende 3-Amino-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavon wird aus Äthanol umkristallisiert. d) 1 g 6-Methoxy-4'-benzyloxy-flavanon wird in 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthylacetat an 5%iger Palladium-Kohle bei 350 bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und das erhaltene 6-Methoxy-4'-hydroxy-flavanon aus Methanol umkristallisiert ; F. 178 - 1790.
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e) 2, 5 g 3-Methyl-6-hydroxy-41-methoxy-flavanon, 0, 9 g Chloracetamid und 2, 5 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 25 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren 48 h in einer Stickstoffatmosphäre gekocht.
Dann wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert, das erhaltene 3-Methyl-41-methoxy-flavanon-6-oxyessigsäureamid durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. F. 193 - 1940.
Analog werden durch Umsetzung der entsprechenden 6-Hydroxy-flavan-derivate mit Chlor- oder Bromacetamid oder substituierten Chlor- oder Bromacetamiden wie Chlor- oder Bromessigsäure-dimethylamid,-diäthylamid,-pyrrolidid,-morpholidoder-piperididhergestellt :
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Verwendet man an Stelle des Chloracetamids andere ex-Chlor-bzw. cx-Bromfettsäureamide, so erhält man cx- (Flavan-6-oxy)-fettsäureamide, beispielsweise aus 3-Methyl-6-hydroxy-3', 4'-dimethoxy- - flavanon und α-Bromisocapronsäuremorpholid das α-(3-Methyl-3',4'-dimethoxy-flavanon-6-oxy)- - isocapronsäuremorpholid. f) Eine Lösung von 3, 5 g 6-Methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon in 20 ml absolutem Chloroform wird bei 00 mit einer Lösung von 1, 6 g Brom in 30 ml absolutem Chloroform versetzt und mit ultraviolettem Licht bestrahlt.
Nach kurzer Zeit entfärbt sich die Lösung, Nach 20 min wird die Bestrahlung abgebrochen, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. N ach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das rone 3-Brom-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon zurück, das aus Methanol umkristallisiert wird. F. 112 - 1140.
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g) Eine Lösung von 3, 6 g 3-Brom-6-methoxy-41-isoamyloxy-flavanon in 45 ml Äthanol wird mit 20 ml einer l Öligen Kaliumhydroxydiösung versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt.
Das Ge-
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h) Eine Lösung von 2, 6g 6-Methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon in Eisessig wird mit 4, 4 g Bleitetraacetat versetzt und 3 h bei 900 gehalten. Dann wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand über neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Benzol wird das 3-Acetoxy-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon eluiert, das aus Methanol in farblosen Nadeln kristallisiert.
Durch 30minutiges Kochen von 0, 85 g 3-Acetoxy-6-methoxy-41-isoamyloxy-flavanon in 20 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Salzsäure entsteht 3-Hydroxy-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon. i) 0, 5 g 6-Methoxy-4'-(2'dimethylaminoäthoxy)-flavanon werden in Äther gelöst und mit einem Überschuss Methyljodid versetzt.
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j) 1 g 3-Isonitroso-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon (hergestellt wie in Beispiellc) wird in Eisessig gelöst, Es wird tige Schwefelsäure zugefügt, bis eine Trübung eintritt. Dann wird 30 min auf dem Dampfbad erhitzt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Nach Stehen über Nacht wird das
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k) Eine Lösung von 0, 5 g 6,3',4'-Trimethoxy-flavonol in Äther wird bei Raumtemperatur mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt und das Gemisch 20 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser behandelt, abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält reines 3, 6, 3', 41-Tetramethoxy-flavon.
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halten durch Kochen von 2, 5-Dihydroxyacetophenon mit Dihydropyran und wenigen Tropfen Salzsäure) und 1, 9 g p-Isoamyloxybenzaldehyd in 19 ml Äthanol wird mit 12 g heisser 5 Öliger Natronlauge 5 min
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Analog werden erhalten : 6-Tetrahydropyranyl- (2)-oxy-4'-isobutoxy-flavanon, F. zo und andere 6-Tetrahydropy- ranyl- (2)-oxy-4'-alkoxy-flavanone sowie die 3-Methylderivate dieser Verbindungen.
Durch Behandlung mit wässerig-methanolischer Salzsäure werden daraus die entsprechenden freien Phenole gewonnen :
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Erhitzt man die freien 6-Hydroxy-flavanone mit Acetanhydrid in Pyridin 1 h am Rückfluss, so erhält man die entsprechenden 6-Acetoxy-verbindungen. Analog sind die entsprechenden 6-Propionoxy-, 6-Butytyloxy-, 6-Valeroxyloxy- und 6-Caproyloxyverbindungen zugänglich. b) 5 g 6-Acetoxy-4'-isoamyloxy-flavanon und 0, 1 g Benzoylperoxyd werden in 40 ml Chloroform gelöst und zu einer siedenden Lösung von 3 g N-Bromsuccinimid in 30 ml Chloroform gegeben. Nach 4stündigem Kochen wird das Chloroform abdestilliert, der Rückstand in 70 ml Äthanol gelöst, mit 50ml 20%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung versetzt und 30 min gekocht.
Dann wird die Lösung schwach angesäuert (PH 6, 5), das Äthanol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform
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extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene 6-Hydroxy-4'-isoamyloxy- - flavon aus Äthanol um kristallisiert.
Erhitzt man das freie 6-Hydroxy-flavon mit Acetanhydrid in Pyridin l h am Rückfluss, so erhält
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Analog sind erhältlich :
6-Acetoxy-4'-methoxy-flavon, F. 153 - 1540 ;
6-Acetoxy-3', 4'-methylendioxy-flavon, F. 241-242 . c) 0, 2 g 6-Hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon werden mit 0, 2 g Decylbromid und 0, 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml trockenem Aceton 24 h am Rückfluss gekocht. Dann wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert, das erhaltene 6-Decyloxy-4'-isoamyloxy-flavanon wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
F. 97 - 98 .
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zung). d) 1, 4 g 6-Hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon, 0.9g Bromessigsäureäthylester (oder Chloressigsäure- äthylester) und 0, 7 g Kaliumcarbonat werden in 15 ml absolutem Aceton 24 h am Rückfluss gekocht.
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schmilzt.
Analog sind herstellbar :
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F. 1200 ;Einstündiges Erhitzen der erhaltenen Ester mit 2n-äthanolischer Kaliumhydroxydlösung liefert nach dem Ansäuern die entsprechenden Flavanon-6-oxyessigsäuren, Flavan-6-oxyessigsäuren oder Flavon-6- -oxyessigsäuren, z.B. 3-Methyl-4'-methoxy-flavanon-6-oxyessigsäure, F. 160 - 1610.
Ersetzt man den Bromessigsäureäthylester durch Chlor- oder Bromessigsäuremethylester, so erhält
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ot-Brα-(Flavan-6-oxy)-fettsäureester, beispielsweise 3-Methyl-4'-methoxy-flavanon-6-α-oxy-önanthsäure-methylester, F. 69 - 70 (mit a-Brom- önanthsäuremethylester), 3-Methyl-3',4'-Methylendioxyd-flavanon-6-oxy-α-isoamyl-essigsäure-äthylester (mit a- Bromiso- capronsäureäthylester).
Verwendet man Chlor- oder Bromacetonitril, so erhält man die entsprechenden Flavan-6-oxy- - acetonitrile. e) 1, 8 g 3-Methyl-4'-methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-äthylester werden unter Rühren zu einer Lösung von 1, 1 g Pyrrolidin in 50 ml absolutem Benzol gegeben und 6 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen fällt rohes 3-Methyl-4'-methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid aus, das durch Umkristallisieren aus Äthanol rein erhalten wird. F. 142-143 .
Auf analoge Weise kann aus4'-Methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-äthylester gewonnen werden : 4'-Methoxy-flavon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid, F. 208- 210 .
Wird die Umsetzung mit Morpholin, Piperidin, N-Methyl-piperazin oder Diäthylamin durchgeführt, so erhält man die entsprechenden Morpholide, Piperidide, N-Methyl-piperazide und Diäthylamide.
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der Zugabe von weiterem 30%igem Wasserstoffperoxyd (1 ml) und 24stündigem Stehen bei 00 wird mit Essigsäure auf PH 6 angesäuert. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Einengen über neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit einem Gemisch von gleichen Teilen Chloroform und Aceton wird das 3, 6- Dihydroxy-4 1- - isoamyloxy-flavanon eluiert und durch Umkristallisieren aus Äthanol rein erhalten.
Beispiel 3 : a) 1 g 2'-Hydroxy-5'-methoxy-4-isoamyloxy-chalkon, erhalten durch Kondensation von 2-Hydroxy-5-methoxyacetophenon mit p-Isoamyloxy-benzaldehyd wie in Beispiel 1, jedoch isoliert nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur, wird in 20 ml 2n-Natronlauge gelöst, auf 00 abgekühlt, mit 1 ml 30'obigem Wasserstoffperoxyd versetzt und 15 h bei 00 stehengelassen.
Nach einer erneuten Zugabe von 1 ml 30'igem Wasserstoffperoxyd und weiterem 24stündigem Stehen bei 00 wird mit Essigsäure angesäuert (PH 4), der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gut gewaschen und der Rückstand, der aus 3-Hydroxy-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon besteht, aus Methanol umkristallisiert. b) 0, 45 g 3-Hydroxy-6-methoxy-4'-isoamyloxy-flavanon und 1 g Zimtsäure werden in 20 ml Wasser mit 0, 15 g lomiger Palladium-Kohle unter Rühren 20 min zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äthanol zugegeben, das Gemisch erwärmt und warm filtriert.
Das Filtrat wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, das abgeschiedene 6-Methoxy-4'-isoamyloxy-flavonol abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert ; F. 144 - 1450.
Beispiel 4 : a) 2 g 2-Hydroxy-5-methoxy-acetophenon und 1, 8 g 3-Methoxy-4-hydroxy-benzaldehyd werden in 38 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in 14 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach kurzem Erwärmen auf 40 - 500 wird das Gemisch zwei Tage unter Stickstoff stehengelassen, dann in Wasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 13 ml Äthanol gelöst, mit 3, 3 ml Wasser und 1, 3 g Natriumacetat versetzt und 2 h auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird in Wasser eingerührt, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Äthers wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 6, 3'-Di- methoxy-4'-hydroxy-flavanon hat den F. 149 - 1500.
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:3-Methyl-6-nitro-41-methoxy-flavanon, F. 207 - 2080 ; 3-Methyl-6-nitro-4'-dimethylamino-flavanon, F. 181 - 1830. b) Zu einer Lösung von 3, 1 g 6-Methoxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon in 60 ml Äthanol werden 0, 82 g Natriumacetat und 0, 7 g Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluss wird abgekühlt. Das abgeschiedene Oxim wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Lösung des Oxims in 26 ml trockenem Pyridin wird mit 3, 4 g p-Toluolsulfochlorid portionsweise versetzt, anschliessend 2 h bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser eingerührt und mit verdünnter Schwefelsäure schwach angesäuert. Das ausgefallene 4- (p-Toluolsulfonyl-oximino)-6-meth- oxy-6', 4'-methylendioxy-flavanon wird abgesaugt, gewaschen, im Vakuum getrocknet, in 18 ml absolutem Benzol gelöst und mit einer Lösung von 0, 36 g Kalium in 14 ml absolutem Äthanol versetzt. Anschliessend wird 5 h bei 10 weitergerührt. Das gebildete Kalium-p-toluolsulfonat wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und mit 12% figer wässeriger Salzsäure angesäuert. Der dabei anfallende ölige Niederschlag wird in wenig warmem Äthanol gelöst.
Nach dem Abkühlen kristallisiert das rei-
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4'-methylendioxy-flavanon-hydrochloridSchütteln der äthanolischen Lösung des Salzes mit einem geringen Überschuss einer wässerigen Natriumacetatlösung erhalten, mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und aus Äthanol kristallisiert. c) Eine Lösung von 1, 5 g 6,3'-Dimethoxy-4'-(2-dimethylaminoäthoxy)-flavanon-oxim (erhalten analog Beispiel 4a und 4b) in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther gegeben und anschliessend 10 h gekocht. Dann wer-
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Umsetzung mit Hydroxylamin, wird in Eisessig an Palladium-Kohle bei Raumtemperatur und 6 at hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in wenig Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Nach längerem Stehen fällt das 4-Amino-6-hydroxy-4'- - methoxy-flavan-hydrochlorid aus. F. 224 - 2260. e) 3, 6 g 6-Acetoxy-3'-methoxy-4'-isobutoxy-flavanon, erhalten durch Acetylierung (s. Beispiel 2) von 6-Hydroxy-3'-methoxy-4'-isobutoxy-flavanon, 1, 78 g N-Bromsuccinimid und 0, 22 g Benzoylperoxyd, werden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff 20 min gekocht. Dann wird das Gemisch in Eis gekühlt, das entstandene Succinimid abfiltriert und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, wässerigen Lösungen von Kaliumjodid und Natriumthiosulfat, dann nochmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Man entfernt das Lösungsmittel und bringt das ölige 3-Brom-6-acetoxy-3'-methoxy-4'-isobutoxy-flavanon durch Behandeln mit Äthanol und Wasser zur Kristallisation.
Verwendet man N-Chlor-bzw. N-Jodsuccinimid an Stelle des N-Bromsuccinimids, so kann man die entsprechenden 3-Chlor-bzw. 3-Jod-flavanone erhalten.
1) Eine Lösung von 3, 0 g 6-Methoxy-31, 4'-methylendioxy-flavanon in 150 ml absolutem tert. Butanol wird zu einer Lösung von 0, 43 g Kalium in 300 ml absolutem tert. Butanol gegeben und dazu 1, 8 g Äthyljodid getropft. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit piger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der aus dem Extrakt erhaltene Rückstand wird in 80 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 8, 2 g Natriumacetat in 20 ml Wasser versetzt und 2 hunter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird in Wasser eingerührt und mit Äther extrahiert.
Aus dem gewaschenen und getrockneten Extrakt kristallisiert nach dem Einengen das 3-Äthyl-6-methoxy-3', 4'-methylendioxy-fla- vanon aus.
Bei Verwendung von n-Propyljodid erhält man in analoger Weise das 3-n-Propyl-6-methoxy-3', 41- - methylendioxy-flavanon.
Beispiel 5 : a) Eine heisse äthanolische Lösung von 2, 6 g 2-Hydroxy-5-acetamido-acetophenon und 2, 4 g p- - Isopropoxy-benzaldehyd wird mit 8 ml Piperidin versetzt und 6 Tage bei 250 stehengelassen. Dann wird das Gemisch in Wasser eingerührt, das erhaltene 6-Acetamido-4'-isopropoxy-flavanon abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
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Durch 8stündiges Kochen dieser Verbindungen mit l Obiger methanolischer Salzsäure werden die Hydrochloride der entsprechenden 6-Aminoverbindungen hergestellt.
Das Ausgangsmaterial, 2-Hydroxy-5-acetamido-acetophenon, kann aus p-Hydroxy-acetanilid erhalten werden, das durch Kochen mit Acetylchlorid in Benzol in Gegenwart von Pyridin in das Acetat umgewandelt und anschliessend durch 3stündiges Erhitzen mit Aluminiumchlorid auf 140 - 1600 umgelagert wird.
Verwendet man als Ausgangsstoffe 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon und 3-Nitro-4-isopropoxy-benzaldehyd (dargestellt durch Alkylierung von 3-Nitro-4-hydroxy-benzaldehyd), so erhält man 6, 31-Di- nitro-4'-isopropoxy-flavanon.
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Bei Verwendung von 2-Hydroxy-5-methoxy-butyrophenon werden die entsprechenden 6-Methoxy- - flavanone erhalten.
Aus 2-Hydroxy-5-acetoxy-acetophenon sind analog erhältlich :
6-Acetoxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon, F. 151-152 , und andere 6-Acetoxy-flavanone.
Aus 2, 5-Dihydroxy-valerophenon (F. 62-640, erhältlich aus Hydrochinon, Valeriansäure und Bor-
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b) 1, 5 g 6-Acetamido-41-isobutoxy-flavanon und 4, 5 g Chloranil werden in 100 ml tert. Butanol 3 h unter Rühren gekocht. Der Überschuss des Chloranils wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Chloroform aufgenommen und die organische Phase mit Wasser, Kaliumcarbo-
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natlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Aus dem getrockneten Extrakt wird nach dem Vertreiben des Lösungsmittels das 6-Acetamido-4'-isobutoxy-flavon gewonnen.
Durch 8stündiges Kochen dieser Substanz mit lomiger methanolischer Salzsäure wird das Hydrochlorid des 6-Amino-4'-isobutoxy-flavons hergestellt.
Beispiel 6 : a) 1, 5 g 2'-Hydroxy-4, 5'-dinitro-chalkon (erhalten durch Kondensation von p-Nitrobenzaldehyd mit 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon) werden in 70 ml Äthanol zusammen mit 0, 5 g Camphersulfonsäure 2 h bei 1300 im Bombenrohr erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet sich 6, 4'-Dini- tro-flavanon ab, das abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert wird. F. 194 - 1950. b) 0, 6 g 6, 4'-Dinitro-flavanon werden mit 3g Eisenpulver in einem Gemisch von 50 ml Aceton und 20 ml lomiger Essigsäure 4 h gekocht. Die Lösung wird heiss filtriert ; nach dem Abkühlen scheidet sich 6, 4'-Diamino-flavanon ab.
Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer konzentrierten äthanolischen Lösung des Diamins wird dessen Dihydrochlorid erhalten. c) 2, 4 g 6, 4'-Diamino-flavanon und 4, 4 g Äthylbromid werden in 50 ml Äthanol 5 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt 6, 4'- Bis- (diäthylamino) -flavanon zurück. Es wird in Äther gelöst und mit einem Überschuss ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Dihydrochlorid des 6, 4'-ssis- (diäthylamino)-flavanons wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und anschliessend getrocknet.
Analog kann bei Verwendung von Methyljodid an Stelle des Äthylbromids das 6, 4'-Bis- (dimethylamino)-flavanon und sein Dihydrochlorid erhalten werden. Bei Verwendung der entsprechenden Alkylbromide sind ferner 6,4'-bis-(dipropylamino)- und 6,4'-Bis-(di-n-butylamino)-flavanon und ihre Dihydrochloride auf analoge Weise herstellbar. d) 2 g 6, 4'-Diamino-flavanon werden mit 10ml eines Gemisches gleicher Teile Pyridin und Essigsäureanhydrid versetzt und 18 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird in Eiswasser eingerührt und der Niederschlag abgesaugt. Durch Umkristallisation aus Eisessig wird das 6, 4'-Bis- (acetamido)-flavanon rein erhalten.
Ersetzt man das Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid, so erhält man 6, 4'-Bis- (propion- amido)-flavanon. e) Zu einer Suspension von 2, g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Dioxan wird eine Lösung von 3, 3g 6, 4'-Bis- (acetamido)-flavanon in 50 ml absolutem Dioxan gegeben und das Gemisch 10 hunter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch wässeriges Dioxan zersetzt, unter Zugabe von 2 ml 20% figer Natronlauge kurz aufgekocht und nach Zugabe von 6 ml Wasser abfiltriert.
Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand in wenig Äthanol gelöst, Bei der Zugabe von ätherischer Salzsäure fällt das Dihydrochlorid des 4-Hydroxy-ss, 4'-bis- (äthylamino)- - flavans aus. f) In eine gerührte Mischung von 3 g 6, 4'-Bis- (dimethylamino)-flavon, 5 g Paraformaldehyd und 30 ml 80%iger Essigsäure wird bei 80 - 900 5 h lang Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, mit 90% figer Essigsäure auf 100 ml aufgefüllt und portionsweise mit 8 g Zinkstaub versetzt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird 1 h unter Rühren gekocht. Der Zinkstaub wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit verdünnter Natronlauge auf PR 7, 5 eingestellt.
Mit Chloroform wird das 3-Methyl-6, 4'-bis- (dimethylamino)-fla- von extrahiert.
Beispiel 7: 2g 1-p-Anisyl-3-(2'-hydroxy-5'-methoxyphenyl)-propanol werden in 10 ml Zeiger methanolischer Salzsäure 4 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6,4'-Dimethoxy-flavan kristallisiert; F. 91 - 920.
Beispiel 8 : 2 g 1-(4'-Hydroxyphenyl)-3-(2',5'-dimethoxyphenyl)-propanol werden mit einer 5%igen Lösung von Bromwasserstoff in 50 ml Eisessig 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei 6, 4'-Dihydroxy-flavan erhalten wird.
Beispiel 9 : 2 g 1-p-Anisyl-3-(2'-hydroxy-5'-methoxyphenyl)-propylchlorid werden in 200 ml
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Beispiel 10 : a) 1 g 2'-Hydroxy-5'-methoxy-4-isoamyloxy-chalkon (F. 880 ; erhalten aus 2-Hydroxy-5-meth- oxy-acetophenon und p-Isoamyloxy-benzaldehyd) wird mit 1 g Selendioxyd in 30 ml Isoamylalkohol
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5 h gekocht. Das abgeschiedene Selen wird abfiltriert und mit heissem Äthanol gewaschen. Nach der Wasserdampfdestillation des Filtrats wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und mit
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b) Ein Gemisch von 1, 43 g 6-Methoxy-41-isoamyloxy-flavon, 0, 89 g N-Bromsuccinimid und 15 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 5 h unter Bestrahlung mit ultraviolettem Licht gekocht, wobei nach 30 min 0, 1 ml trockenes Pyridin zugefügt werden.
Dann wird das Gemisch über Nacht stehengelassen. Die Tetrachlorkohlenstoffphase wird getrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol gibt 3-Brom-6-meth- oxy-4'- isoamyloxy- flavon.
Ausgehend von den entsprechenden 6-Acetoxy-flavonen werden auf analoge Weise gewonnen : 3-Brom-6-acetoxy-4t-methoxy-flavon, F. 173 - 1740 ;
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Nach der Zugabe von 40 ml 5% iger Natronlauge wird auf 00 abgekühlt, 10 ml 16, 5% iges Wasserstoffperoxyd hinzugefügt und 2 h bei 00 gehalten. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Eis versetzt, das ausgefallene
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Beispiel 12 : a) 3 g 2-Hydroxy-5-methoxy-propiophenon werden in 150 ml absolutem Aceton mit 4, 5 g p-Methoxybenzoesäurechlorid und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 16 h gekocht. Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Der Äther wird nach dem Trocknen vertrieben, der Rückstand in 15 ml trockenem Pyridin bei 500 gelöst und unter Rühren mit 1, 4 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt.
Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit 10Obiger Essigsäure angesäuert, das abgeschiedene Öl mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird in 11 ml Eisessig gelöst, mit 0, 35 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene 3-Methyl-6, 4' -dimethoxy-flavon abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
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b) Zu einer Lösung von 0, 3 g 3-Methyl-6, 4'-dimethoxy-flavon in 100 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 2, 5 g Magnesiumjodid gegeben.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand 2 h auf 1800 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt, der Niederschlag abfiltriert und in kochendem Wasser gelöst. Nach Extraktion mit heissem Benzol wird die wässerige Phase abgetrennt und gekühlt, wobei sich 3-Methyl-6, 4'-dihydroxy-flavon abscheidet.
Beispiel 13 :
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b) 1, 5 g 6-Methoxy-4'-benzyloxy-flavon werden in 50 ml Eisessig und 50 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert,
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umkristallisiert ;c) In 25 ml absolutem Aceton werden 2, 7 g 6-Methoxy-4'-hydroxy-flavon, 2, 6 g l-Chlor-3-di- methylaminopropan und 5, 6 g wasserfreies Kaliumcarbonat 24 h unter Rühren gekocht. Die Mischung wird heiss filtriert, das Filtrat eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das rohe 6-Methoxy-4'- (3-dimethylaminopropoxy)-flavon wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert ; F.
109 - 1100.
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absolutem Chloroform) wird unter Rühren mit 0,1n-Natronlauge versetzt. Nach einigen Minuten wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 6-Methoxy-4'- - isopropoxy-flavon schmilzt bei 108 - 1090.
Beispiel 15 : 1 g 2-Hydroxy-5-isobutoxy-w-methoxy-acetophenon (erhalten aus Hydrochinon- -monoisobutyläther und Methoxyacetonitril in Äther unter Einwirkung von Zinkchlorid/Wasserstoff), 1, 8 g p-Methoxybenzoesäureanhydrid und 0, 85 g Kalium-p-methoxybenzoat werden fein gepulvert und 3 h unter einem Druck von 13 mm Hg auf 1800 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten zerkleinert und 15 min lang mit 30 ml 8'figer wässerig-äthanolischer Kaliumhydroxydlösung gekocht.
Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, 100 ml Wasser werden zugefügt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 3, 4'-Dimethoxy-6-isobutoxy-flavon.
Analog sind andere 6,3',4'-und 3,6,4'-Trialkoxy- und 6,4'-Dialkoxy-flavone erhältlich.
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