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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden und ihren Salzen Es wurde gefunden, dass neue substituierte Flavanoide der Formel
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worin R. und R2 OH, gegebenenfalls durch Amino, alkyliertes Amino, Carboxy, Carbalkoxy, Cyan, Carboxamido oder Dialkylcarboxamido substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyl- (2)-oxy, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, N02, NH2, alkyliertes Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen
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und worin die Reste RI, R2 und Rs gleich oder voneinander verschieden sein können, sowie ihre Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung. Ferner treten östrogene, ovarstimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf. Dabei besitzen die neuen Flavanoide nur geringe Toxizität. Beispielsweise bewirkte das 3-n-Amyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon an Ratten eine Senkung des Cholesterinspiegels im Serum, die bei einer Dosierung von 25 mg 22%, von 50 mg 40%, von 100 mg 45% betrug.
Gegenüber bekannten cholesterinspiegelsenkenden Stoffen, z. B. dem 20, 25-Diazacholesterin, zeichnen sich die neuen Flavanoide dadurch aus, dass sie keine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin oder 7-Dehydrocholesterin in den Sterinen des Serums oder der Leber bewirken. Die neuen Flavanoide können ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer wertvoller Verbindungen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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als Oxydkatalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickelund Kobaltkatalysatoren werden zweckmässig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Zimmertemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drukken zwischen l und 100 at und bei Temperaturen zwischen-80 und +150 C.
Zweckmässig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran oder Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. Wird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel Il mit einem basischen Stickstoffatom eingesetzt, so können die freie Base oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Bei der Hydrierung muss darauf geachtet wer- den, dass die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, dass man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.
Werden Ausgangsprodukte der Formel (II) verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
Besonders solche Verbindungen der Formel (I), in denen R=H, H ist, sind durch katalytische Hydrierung gut erhältlich.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel (II) gelingt auch mit anderen Reduktionsmitteln. So kann man Flavanone mit Diboran in Flavane der Formel (I) überführen ; beispielsweise löst man dazu das Flavanon in Diäthylenglykoldimethyläther, leitet unter Kühlung Diboran ein und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Ferner kann man Flavanone in ihre Thioketale, vorzugsweise ihre Äthylenthioketale, umwandeln, die dann reduktiv, vornehmlich durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden.
Es ist ferner möglich, die Reduktion eines Flavons so durchzuführen, dass gleichzeitig die Ketogruppe in 4-Stellung zu einer CHOH- oder zu einer CH2-Gruppe reduziert wird. Beispielsweise erhält man das 4-Hydroxyflavanderivat durch Reduktion mit Natrium- oder Aluminiumamalgam oder mit Raneynickel in wässerigem Alkohol, wobei man bei Zimmertemperatur oder in der Wärme bzw. Siedehitze arbeiten kann ; die Umsetzung ist nach t h bis 3 Tage beendet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können nach üblichen Methoden erhalten werden. Beispielsweise sind die Flavyliumsalze erhältlich durch Kondensation eines gegebenenfalls in 5-Stellung ver- ätherten oder veresterten 2, 5-Dihydroxybenzaldehyds mit einem Keton der Formel RsCH2COAr, die A-oder A -Flavene durch Reduktion der entsprechenden Flavyliumsalze mit Lithiumaluminiumhydrid, die übrigen Verbindungen der Formel (II) beispielsweise dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) :
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worin /RsX =-CRs==CH-oder-CHRs-CHXi-, Xi == OH, Hal oder Amino und Hal = CI, Br oder J bedeuten, Ri-Rg, R/und Rs die angegebene Bedeutung haben und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, oder eine Verbindung der Formel (B) :
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Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich, einen Überschuss des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung findet bei Zimmertemperatur statt und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.
Die Chalkone werden vorzugsweise durch Kondensation eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxy-
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wart von Aluminiumchlorid erhalten. Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt verwendete Chalkon zu isolieren, sondern man kann auch das in 5-Stellung substituierte 2-Hydroxyacylphenon und den substituierten Benzaldehyd miteinander umsetzen und das Gemisch direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (B) erfolgt in der Regel nach den gleichen Methoden wie diejenige der Verbindungen der Formel (A). Solche Verbindungen der Formel (B), in denen X2 = COOH bedeutet, werden vorzugsweise mit Acetylchlorid, Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure cyclisiert. Aluminiumchlorid oder andere Lewis-Säuren dienen zur Cyclisierung der Halogenide [ (B), X = COHal]. Die Säuren können vor der Cyclisierung in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden, beispielsweise mit Thionylchlorid. Auch Ester dieser Säuren können unter hydrolysierenden Bedingungen zur Cyclisierung verwendet werden.
In einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist es möglich, einen oder mehrere der Substituenten
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in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen undloder acylierte Aminogruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium-oder Kaliumhydroxyd, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Benzyloxy-, Benzylamino- oder Benzalaminogruppen kann man hydrogenolytisch spalten.
Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer (in 6-, 3'-und/oder 4-Stellung) oder alkoholischer Art sein (in 4-Stellung oder als Substituent an einer Alkoxygruppe).
Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylester in Gegenwart von Alkali, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure Gruppen als Substituenten enthalten.
Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden, 2-DiaIkylaminoäthyl-, wie 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylamino- äthyl-, 2-Methyl-äthylaminoäthylhalogeniden, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholin- äthyl-oder 3-Dialkylamino-propyl-halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Ver- ätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten (Natrium- oder Kaliumphenolaten) ausgeht.
Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen, bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen. Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise Estern, Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen veräthert werden ; insbesondere kann auf diese Weise der Rest R7-CO-CHR6-O- in 6-Stellung eingeführt werden.
Geeignete Halogencarbonsäuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromessigsäure, a-Chlor-oder oc-Brompropionsäure, a-Chlor-oder a-Brombuttersäuren, oc-Chlor-oder oc-Brom- valeriansäure, oc-Chlor- oder oc-Bromcapronsäuren, oc-Chlor- oder oc-Bromheptansäuren, wie oc-Chloroder (x-Bromisoamylessigsäure, sowie deren Methyl- und Äthylester, Amide, Dialkylamide oder Nitrile.
Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Nicotin-, Isonicotin- oder Picolinsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
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halogeniden oder Anhydriden in Gegenwart von Basen wie Pyridin acyliert werden. Eine Reduktion der erhaltenen Acylamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, führt zu den entsprechenden Monoalkylaminen, wobei etwa vorhandene Ketogruppen in 4-Stellung gleichzeitig reduziert werden können.
Ferner ist es möglich, Nitrogruppen in 6-, 3'-und/oder 4'-Stellung mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder auf chemischem Wege zu Aminogruppen zu reduzieren. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Metalle wie Eisen, Zink, Zinn in Gegenwart von Säuren, wie Salz-, Schwefel- oder Essig-
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säure ; der Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels erweist sich bei der Reduktion als günstig.
Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv entfernt oder in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Neben einstufigen Verfahren (katalytische Hydrierung, beispielsweise an Platinoxyd in Eisessig oder Äthanol, Umsetzung mit Aluminiumamalgam oder mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid) kann man auch mehrstufige Verfahren anwenden. So ist es möglich, die Ketogruppe in ihr Thioketal, vorzugsweise ihr Äthylenthioketal, zu überführen, das dann reduktiv, vorzugsweise durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden kann.
Es ist auch möglich, eine Ketogruppe in 4-Stellung in das Oxim umzuwandeln und dieses auf katalytischem oder chemischem Wege zum entsprechenden Amin zu reduzieren. Als Reduktionsmittel eignen sich vor allem komplexe Hydride von der Art des Lithiumaluminiumhydrids, als Katalysator für die Hydrierung ist Raney-Nickel besonders geeignet. Das so erhaltene Amin lässt sich durch Behandeln mit salpetriger Säure in die 4-Hydroxyverbindung umwandeln.
In einer Verbindung der Formel (I), in der Ri == R7-CO-CHR -O ist, kann ferner der Rest R7 durch Veresterung, Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einen andern Rest R7 übergeführt werden. Eine Veresterung erfolgt in üblicher Weise bei solchen Verbindungen, in denen R7 eine Hydroxygruppe bedeutet. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und unter Anwendung azeotroper Veresterungsmethoden oder auch durch Behandeln mit Diazomethan oder Diazoäthan in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan vornehmen.
Bedeutet der Rest R7 Methoxy oder Äthoxy, so kann er nach den oben beschriebenen Methoden verseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Alkylaminen, gegebenenfalls cyclischen Aminen in die entsprechenden Säureamide übergeführt werden. Falls der Rest R7 eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-Isoamylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder mit 1, 4-Dichlor- oder 1, 4-Dibrombutan, 1, 5-Dichlor- oder 1, 5-Dibrompentan in eine Alkylamino- bzw. Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls auch cyclisch sein kann, umgewandelt werden.
Schliesslich ist es möglich, basische Flavanoide der Formel (I) durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.
B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische, ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Di- äthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naph- thalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure verwendet werden.
Flavanoide der Formel (I), die basische Gruppen enthalten, können durch Behandeln mit Alkylierungmitteln, wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln (III)- (IX) erhalten werden (die Reste R1-R7 haben die angegebene Bedeutung) :
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worin Rg OH, gegebenenfalls entsprechend substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetra- hydropyranyl- (2)-oxy, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, NO, NH alkyliertesAmino mit insgesamt 1-8 CAtomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen bedeutet ;
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worin R9 n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl bedeutet ;
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worin Rio und Ru OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder zusammen Methylendioxy bedeuten ;
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worin R13 OH oder Acetoxy, Ru OCHg, R g H oder OCH3 oder R14 und R15 zusammen Methylendioxy bedeuten.
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Die neuen Flavanderivate können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Die neuen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von l bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
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in 40 ml Tetralin 2 h auf 2000 C erhitzt. Dann wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und der Extrakt wird mit wenig Äther dreimal gewaschen und angesäuert. Das erhaltene rohe 3-n-Butyl-6-hydroxy-3', 4'- dimethoxy-navanon wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.
Beispiel 3: Zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml absolutem Äther werden 2 g 3-n-Butyl-6-hydroxy-3'-4'methylendioxy-fiavanon in 80 ml absolutem Äther und 30 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft. Nach halbstündigem Kochen wird der Lithiumalumi-
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Beispiel 5 : 7 g Platindioxyd werden in 2, 5 1 Methanol vorhydriert und dann mit 60 g 3-n-Hexyl- 6-hydroxy-4'-methoxyflavyliumchlorid versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, bricht dann ab, filtriert und destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand
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und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei 3-Isobutyl-6-hydroxy-4'-methoxy- flavan erhalten wird.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 1, 5 g 3-n-Butyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavanon in 2 ml Äthandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherat wird 15 min bei Zimmertemperatur, dann nach Zugabe von 20 ml Chloroform über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit aktiviertem RaneyNickel 10 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung auf 20 ml eingeengt. Das dabei ausfallende 3-n-Butyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan wird aus Methanol umkristallisiert.
Beispiel 8 : 2, 4 g 3-n-Amyl-4, 6-dihydroxy-4'-methoxy-flavan werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1, 2 g Palladiumchlorid versetzt und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, die Dioxanlösung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des restlichen Dioxans nochmals einggeengt. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3-n-Amyl-6-hydroxy-4'-meth- oxy-flavan erhalten wird.
Beispiel 9 : 2 g 3-Isoamyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon werden mit 0, 5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol bei 1200 unter einem Druck von 40 at Wasserstoff hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Kristallisation des 3-lsoamyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavans eingeengt.
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