DE1959562A1 - Neue Benzodioxanderivate - Google Patents
Neue BenzodioxanderivateInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
B. M e r c k
Aktiengesellschaft,
Darmstadt
J7. November 1969
Neue Benzodioxanderivate
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel
- 4h -
?6
CH
worin
und R
H oder Cl,
R und R , die gleich oder verschieden
sind, H, P, Cl, CH5, OH, OCH5
oder zusammen-0-CHp-O- und
Ή7, R^ und R , die gleich oder verschieden
sind, H oder CH^ bedeuten,
und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologisehe,
insbesondere psychotrope Wirkung zeigen und in der Human-
und Veterinärmedizin z. B. als Psychopharmaka eingesetzt werden können.
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Im Tierversuch konnte ζ. B. eine sedierende und/oder tranquillierende
und/oder neuroleptische und zum Teil auch eine narkosepotenzierende und/oder muskelrelaxierende bzw. antidepressive Wirkung nachgewiesen werden. Günstig ist die gute
Verträglichkeit der neuen Substanzen.
Ferner wurde gefunden, daß die genannten Verbindungen auf einfachem Weg hergestellt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Benzodioxanderivate
der oben genannten Formel I und deren Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
die darin bestehen, daß man ein Aminomethylbenzodioxan der Formel
worin
R R und R die in Formel I angege-CHp-NH
bene Bedeutung haben,
bzw. dessen Salze
mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd-abgebenden Verbindung und einem Arylketon der Formel
6 R2
R . s^f worin
I f| ^l 23 6
HoC - C—s. xJ R , R und R die in Formel I angege-
Il ^^> 3
Q R bene Bedeutung haben,
Q R bene Bedeutung haben,
- (III)
oder die Verbindung (II) bzw. deren Salze mit einem Arylketon
der Formel
worin
R , R', R .und R die in Formel I
angegebene Bedeutung haben,
(IV)
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-■ 5 -
bzw. der Formel
X-CH- CH2 - R (V)
Rc
R-, R^ und
worin X Halogen, vorzugsweise Cl
oder Br land
R eine freie oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte
Ketogruppe bedeuten und
die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
umsetzt mit gegebenenfalls anschließender Freisetzung der Ketogruppe
oder daß man
eine Benzodioxanyl-methylamino-propionsäureverbindung der Formel
XV JX
ί f I
CH2 - N- CH - CH - Y (VI)
R1, R^,
worin Y freies oder funktionell verändertes
COOH
bedeutet und
und R die in Formel I angegebene Bedeutung
haben,
unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einer
Benzolverbindung der Formel
R'
(Vila)
worin R und R^ die in Formel I angegebene
Bedeutung haben,
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bzw., sofern man von einer Verbindung VI mit Y = COCl oder CN
ausgeht, gegebenenfalls auch mit einer Benzolverbindung der Formel .
worin
Z MgX (X = Halogen), Li oder ein Äquivalent von Cd oder Zn
bedeuten und 3
2 3
(VIIb) ^ ^^ ^e *n F°rmel I angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt oder
in einer Verbindung entsprechend der obigen Formel I, welche jedoch die Reste R2, R^, R^ und/oder
-C- noch nicht bzw. nur in funktionell abgewandelter Form und/oder unerwünschte Reste und/oder Doppelbindungen enthält,
die erwünschten Reste einführt bzw. die unerwünschten Reste und/oder Doppelbindungen entfernt bzw. in erwünschte Reste
überführt.
Außerdem umfaßt der Gegenstand der vorliegenden Anmeldung pharmazeutische
Zubereitungen, die mindestens eine der. Verbindungen der obigen Formel I und/oder deren Säureadditionssalze enthalten.
Die Bedeutung der Substituenten R' bis R in den Benzodioxanderivaten
I wird im folgenden näher erläutert:
R1 bedeutet bevorzugt H. Sofern ein Rest R1 = Cl vorliegt,
ist dieser vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung enthalten.
Unter den Resten R und R^ sind besonders H bzw. OCH* hervorzuheben.
Beispielsweise sind Verbindungen der obigen Formel I sehr wichtig, in denen ein Rest R2 = OCH5 oder H in 4-Stellung
steht und/oder in 3-Stellung ein Rest R^ = OCH^ bzw. H ent-
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" > " 19Ö9562
halten ist» Von besonderer Bedeutung sind auch entsprechende
2 3
Verbindungen, in denen R = R- = H bedeutet, Allgemein haben
Verbindungen, in denen R = R- = H bedeutet, Allgemein haben
3
R und R bevorzugt die gleiche Bedeutung.
R und R bevorzugt die gleiche Bedeutung.
R , R-* und R bedeuten bevorzugt H. Sofern die Reste R-* bzw»
6
R = CHj bedeuten, liegen im Molekül der angegebenen Formel I - neben dem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Dioxanring ein oder zwei zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome vor. Die Verbindungen I können aufgrund der Asymmetriezentren als optische Isomere oder als Racemateauftreten.
R = CHj bedeuten, liegen im Molekül der angegebenen Formel I - neben dem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Dioxanring ein oder zwei zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome vor. Die Verbindungen I können aufgrund der Asymmetriezentren als optische Isomere oder als Racemateauftreten.
Gut wirksam sind z. B. Verbindungen der oben angegebenen Formel
I, in denen die Substituenten R1 bis R=H sind oder entsprechende Verbindungen, in denen R , R^, R^ und R° = H und
R2 und/oder R3 = H bzw. OCH5 sind.
Die Verbindungen I bzw. deren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß
nach den folgenden Verfahren erhalten werden:'
a) Die Benzodioxanderivate I sind herzustellen durch Umsetzung·,
eines Aminomethylbenzodioxans der oben angegebenen Formel II bzw. von dessen Salzen mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd-abgebenden
Verbindung und einem Arylketon der obigen Formel III. Diese Umsetzung wird unter den Bedingungen der
Mannichreaktion durchgeführt, wie sie beispielsweise in
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chmie Xl/1, Seite 731,
4» Auflage, (1957) beschrieben sind. Man arbeitet hierbei entweder mit einem Überschuß der eingesetzten Carbonylverbindung
III oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, insbesondere eines niederen Alkohols, wie Äthanol,
Isopropanol oder auch Methanol, oder eines Äthers wie Dioxan oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, oder Nitrobenzol.
Setzt man die Verbindungen der Formel II in Form der freien
Basen ein, so wird dem Reaktionsgemisch eine entsprechende Menge Mineralsäure zugegeben bzw» die Reaktion in
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BAD
Eisessig durchgeführt. Im allgemeinen werden Temperaturen
zwischen etwa 20 und 100° G angewandte Vorzugsweise wird be:
Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels gearbeitet.
.Gewöhnlich erhält man nach der Mannichumsetzung die Verbindungen
I in Form ihrer Säureadditionssalze. Diese kristallisieren entweder beim Abkühlen direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder können durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels
wie Äther oder Aceton zur Abscheidung gebracht werden.
Die Aminomethyl benzo dioxane der obigen Formel II können auch durch Umsetzung mit einem Arylketon der obigen Formel IV
in die gewünschten Verbindungen I übergeführt werden. Diese
w Umsetzung laßt sich unter den für die Anlagerung von Aminen
an ungesättigte Carbonylverbindungen üblichen Bedingungen ausführen. Die Bedingungen, unter denen diese Ausführungsform des Verfahrens durchgeführt werden kann, sind z. B. in
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Xl/1, Seite 235,
4. Auflage, (1957) beschrieben. Die Anlagerung erfolgt hierbei
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, insbesondere
eines niederen Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Petroläther
oder Benzol," oder auch in Gegenwart von Wasser. Im allgemeinen arbeitet man' bei Temperaturen zwischen 15 und 100°.
Die gewünschte Umsetzung läuft meist schon bei 20° ab. In
k einigen Fällen hat sich der Zusatz eines basischen Katalysators,
z. B. eines Alkalihydroxyds oder Alkalialkoholats,
als günstig erwiesen»
Ferner kann man nach der vorliegenden Erfindung zu den Verbindungen
I durch Umsetzung der Aminomethylbenzodioxane der obigen Formel II mit-einem Halogenketon der obigen BOrmel V
- gelangen. Hierbei werden die für eine N-Alkylierung üblichen Bedingungen eingehalten, die beispielsweise in Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Xl/1, Seite .24 ff., 4. Auflage, (1957) beschrieben sind.
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SAß
, ~7~ 1953562
Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel ζ. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder in
einem Äther, wie Dioxan, oder in einem Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol. Im allgemeinen wird "bei einer Temperatur
zwischen 20 und 150°, vorzugsweise "bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet. In manchen Fällen
ist es zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalialkoholats,
z. B. Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat oder eines geeigneten basischen Salzes oder eines tertiären Amins auszuführen.
Eine gegebenenfalls in den Ausgangsprodukten T enthaltene geschützte Ketogruppe wird bei dieser Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Verfahren anschließend an die N-Alkylierung
nach an sich üblichen Methoden freigesetzt. Insbesondere kann eine durch Ketalisierung oder Thioketalisierung geschützte
Ketogruppe R im Anschluß an die Alkylierungsreaktion in an sich üblicher Weise, insbesondere durch Behandlung
mit sauren Mitteln, freigesetzt werden. R kann z. B.
die folgenden Reste bedeuten:
-C(0-nied. Alkyl)2, wobei bevorzugt die beiden niederen
Alkylreste entweder CH* oder CoHc bedeuten;
s
2
oder -C <T I oder gegebenenfalls
^SCH
O-CH-nied. Alkyl
j
^O-CH-nied. Alkyl
^O-CH-nied. Alkyl
10982 372192
. -8- 19b9562
Ausgangsprodukte der obigen Formel II bis V sind literaturbekannt
und sind z.'B. durch Friedel-Crafts-Reaktion von ck,ß-ungesättigten Carbonsäure-halogeniden mit geeigneten
Benzolderivaten bzw« durch thermische Spaltung von ß-Dialkylaminoalkylarylketonen
bzw. durch Friedel-Crafts-Reaktion von ß-Halogencarbonsäurehalogeniden mit geeigneten
Benzolderivaten zugänglich. Methoden für die Herstellung dieser Ausgangsprodukte sind beispielsweise in G-.A. Olah,
"Friedel-Crafts and related Reacti'ons", Vol. III/1 , Interscience
Publishers, 1964 bzw. J; Am. Chem. Soc., Bd. 68, Seite 649 (1946) und J. Med. Chem., Bd. 8, Seite 446 (1965)
beschrieben.
P b) Außerdem können Verbindungen der obigen Formel I bzw. die entsprechenden Säureadditionssalze in einer Friedel-Crafts-Reaktion
aus Benzodioxanyl-methylamino-propionsäure-Verbindungen der obigen Formel VI durch Umsetzung mit einer
Benzolverbindung der obigen Formel VIIa erhalten werden«,
Diese Umsetzung wird beispielsweise nach den in G.A. Olah, "Friedel-Crafts and related Reactions", Vol. Hl/1, Interscience
Publishers, 1964» beschriebenen Bedingungen aisgeführt« In den Verbindungen VI bedeutet Y die Reste COOH
oder funktionell verändertes COOH, insbesondere CO-HaLogen,
wie COCl und COBr, sowie CN.
k Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Überschuß der
Benzolverbindung VIIa oder in G-egenwart eines inerten Lösungsmittels, z·. B. in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol
oder Petroläther, oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen, ζ» B. Methylenchlorid oder Äthylenchlorid oder insbesondere
in Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol durchgeführt. Man
• arbeitet im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 10 und 120°. Vorteilhaft wird für die Umsetzung eine Lewis-Säure
wie AlBr3, FeCl^, SbCl^, SbBr-^, TiCl4, bevorzugt jedoch
zugesetzt.
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: BAD OfHGiNAl.
: BAD OfHGiNAl.
-9- T<*b9562
2 3
Sofern die Reste R und R in der Verbindung I eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeuten,· kann man auch eine Verbindung VI (Y = CN) mit einem geeigneten Benzolderivat VIIa in Gegenwart von Chlorwasserstoff und einem sauren Katalysator, vorwiegend Zinkchlorid, in einer Houben-Hoeseh-Reaktion umsetzen, beispielsweise unter den in G-· A. Olah, "Friedel-rCrafts and Related Reactions", Vol. Ill, 1, Seite 389 (1964).
Sofern die Reste R und R in der Verbindung I eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeuten,· kann man auch eine Verbindung VI (Y = CN) mit einem geeigneten Benzolderivat VIIa in Gegenwart von Chlorwasserstoff und einem sauren Katalysator, vorwiegend Zinkchlorid, in einer Houben-Hoeseh-Reaktion umsetzen, beispielsweise unter den in G-· A. Olah, "Friedel-rCrafts and Related Reactions", Vol. Ill, 1, Seite 389 (1964).
Bedeutet der Rest Y in der Verbindung VI eine Säurechloridoder
Cyangruppe, so kann man nach der Erfindung auch durch Umsetzung dieser Verbindung VI mit einer metallorganischen
Verbindung der obigen Formel VIIb die gewünschten Benzodioxan-Verbindungen I erhalten.
Bevorzugt geht man von Verbindungen VIIb aus, in denen Z =
MgX (X = Halogen, insbesondere Br), Li oder 1/2 Cd bzw,
1/2 Zn bedeutet. Beispielsweise kann man nach den in Organic Reactions Vol. 8, Seite 28 (1954) sowie in Organic Synthesis,
Coll. Vol. Ill, Seite 562 (1955) beschriebenen Bedingungen
arbeiten., *-
Die Umsetzung einer Verbindung VI mit einer metallorganischen Verbindung VII wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel,
z. B. in Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Petroläther, oder in Äthern wie Dioxan, bevorzugt jedoch in
Benzol oder Diäthyläther durchgeführt. Hierbei arbeitet man
zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels.
Die Ausgangsprodukte VI sind z. B. durch Anlagerung von Acrylsäurederivaten an ein entsprechendes Aminomethylbenzodioxan
der Formel II zugänglich. Ausgangsprodukte VIIa und VII b sind literaturbekannt bzw, können nach literaturbekannten
Verfahren erhalten werden.
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u·*α;:>,:BAD ORIGINAL
c) Man kann nach der Erfindung eine Verbindung der obigen
Formel I auch herstellen, indem man ein Benzodioxanderivat
entsprechend Formel I, in dem.jedoch die Reste R2, R^, R4
und/oder -C- noch nicht bzw. nur in funktionell abgewandelter
Form und/oder in dem unerwünschte Reste und/oder Doppelbindungen
enthalten sind, die erwünschten Reste einführt bzw. freisetzt bzw. die unerwünschten Reste und/oder Doppelbindungen
entfernt bzw. in erwünschte Reste überführt.
So kann man z. B. aus einer Verbindung entsprechend der
obigen Formel I, worin jedoch
R4I
R4I
I /
R4 R5 R5
-CH2-N-CH- (R4 = H) durch -CHg-N=C- oder durch -CH=N-CH-
' ersetzt ist, die unerwünschte N=C-Doppelbindung durch Hydrierung
entfernen.
Die Entfernung einer solchen unerwünschten Doppelbindung gelingt vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung. Als Katalysatoren
sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid.
Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, CaIciumcarbonat oder Strontiumcarbonat,
als Oxidkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel-
und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle
^ angewandt. Nickel kann auch auf Kieselgur oder Bimsstein
als Träger eingesetzt werden. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur
und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen
zwischen -8p und +150°. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B,
eines niederen Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert. 'Butanol oder in Essigsäureäthylester, Dioxan,
Eisessig, Tetrahydrofuran und/oder Wasser durchgeführt. In
manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytisehen
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. - 11 - 1969562
Mengen Mineralsäure, beispielsweise von Salz- oder Schwefelsäure. Gegebenenfalls Kann in'dieser Ausführungsform des Ver-r
fahrens auch anstelle einer freien Base entsprechend Formel I ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung verwendet
werden. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die Carbonylgruppe nicht ebenfalls angegriffen wird.
In solchen Fällen werden die Ausgangsprodukte vorteilhaft mit geschützter, vorzugsweise ketalisierter Carbonylgruppe eingesetzt.
Man kann eine unerwünschte Hydrierung der Carbonylgruppe auch dadurch vermeiden, daß man die Hydrierung bei Normaldruck
durchführt und nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Werden Ausgangsprodukte der Formel III verwendet,
in denen phenolische Hydroxygruppen R und/oder R^ durch
Bcnzylgruppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen
bei der Hydrierung entfernt werden.
Verbindungen entsprechend der oben angegebenen Formel I, welche jedoch noch unerwünschte hydrogenolytisch abspaltbare Reste
enthalten, können durch Hydrogenolyse in die erwünschten Benzodioxanderivate I übergeführt werden. Beispielsweise kann man
in dieser Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung von Verbindungen I ausgehen, welche vor allem am Stickstoff bzw. in
den Resten R b^w. R^ = OH hydrogenolytisch abspal
t.bare Gruppen enthalten. Die Ausgangcprodukte in dieser
Ausführungsform enthalten vorzugsweise zusätzliche hydrogenolytisch abspaltbare Reste, die in der Peptidchemie üblicherweise
für den Schutz von Aminogruppen verwendet werden. Solche Reste sind z. B.: Benzyl, Carbobenzoxy, Triphenylmethyl, p-Ritrocarbobenzoxy,
p-Chlorcarbobenzoxy, p-Phenylazobenzyloxy-carbonyl
p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Oarbo-t-butyloxy.
Besonders bevorzugte Reste sind Benzyl und Carbobenzoxy. Die unerwünschten Schutzgruppen werden zweckmäßigerweise durch katalytisch
e Hydrierung abgespalten, wobei z. B« ein Rest R^ = H
bzw. R und/oder R^ = OH, freigesetzt wird. Man kann hierbei
z. B. unter den in J.P. Greenstein und M« Winitz "Chemistry of
the Amino Acids", Academic Press, Hew York (1961), Vol. 2, Seite 887 ff. beschriebenen Bedingungen arbeiten. '
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelangt man außerdem zu·
den Verbindungen I, in. denen beispielsweise R und/oder R^ = OH
bedeuten, indem man entsprechende. Verbindungen, welche jedoch die Reste R2 bzw. Έ? = OH in veresterter Form enthalten, mit
verseifenden Mitteln behandelt.
Bevorzugt werden auf diese Weise niedere Acyloxyreste, insbesondere
Acetoxy oder auch Propoxy oder Butoxy, oder gegebenenfalls
auch Benzoyloxy, durch Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe
R^ und/oder R^ übergeführt. Die Acylgruppen können durch
saure Mittel abgespalten werden, beispielsweise mit Mineralsäuren,
insbesondere mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Ferner sind für die saure Abspaltung z. B. Bromwasserstoffsäure/Eisessig,
oder Lewis-Säuren, insbesondere Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, in geeigneten Lösungsmitteln
Aceton
wie Ather,/oder Tetrahydrofuran, anzuwenden. Eine alkalische Abspaltung
der Acylgruppen kann beispielsweise mrt Alkalihydroxid oder -carbonat, wie Natrium- oder Xaliumhydroxid bzw. Natriumoder
Kaliumcarbonat, ausgeführt werden.
Verbindungen entsprechend der obigen Formel I, in denen -C-
HO H
durch -C- ersetzt ist, werden durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in die gewünschte Benzodioxanverbindung I umgewandelt.
Als Oxydationsmittel kann man beispielsweise Chromsäure oder Mangandioxid verwenden. Bevorzugt wird die Dipyridin-Chrom(VI)oxid-Komplexverbindung
angewandt. Die zu oxydierende/ Verbindung wird hierbei in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan
mit dem Oxydationsmittel, beispielsweise einem Überschuß des Dipyridin-Chromoxid-komplexes, umgesetzt. Beispielsweise
kann man bei einer solchen Oxydation bei Zimmertemperatur, z. B. bei 25°, arbeiten, wobei die Reaktion im allge
meinen ca. nach 10-20 Minuten beendet ist. Allgemein können z. B. die in Tetrahedron Letters 1963, Seite 3363 angegebenen
Bedingungen für die Oxydation angewandt werden.
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BAO Ö
BAO Ö
Eine Ausgangsverbindiing entsprechend Formel I, in der die C-Gruppe
in geschlitzter Form vorliegt, kann -unter den in der obigen Ausführungsform a) für die.Umsetzung'der Ausgangsprodukte
V angegebenen Bedingungen in die entsprechende Verbin-
dung I mit freier C-G-ruppe aufgeführt werden. Insbesondere kann
Il
eine ketalisierte oder thioketalisierte C-G-ruppe nach dieser
Ausführung durch Säurebehandlung freigesetzt werden.
Schließlich kann man ein Benzodioxanderivat entsprechend der obigen Formel I, worin jedoch IT" = H bzw. R2 und gegebenenfalls
W = OH sind, durch Behandlung mit einem Methylierungsmittel in
die entsprechenden!!- und/oder O-Methylverbindungen umwandeln.
Zur Einführung des Methylrestes sind die üblicherweise für die N- bzw. O-Methylierung angewandten Verfahren geeignet, wie sie
beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Vl/3, Seite 49 und Xl/1, Seite 24, 4.. Auflage, (1965) bzw.
(1957) beschrieben sind.
Vor allem werden für die Methylierung reaktionsfähige Methylester,
insbesondere Methylhalogenide, wie Methyljodid, Methylbromid
oder auch Methylchlorid oder Dimethylsulfat, angewandt. Eine solche Methylierung wird vorteilhaft unter den folgenden
Bedingungen ausgeführt: Die Reaktionspartner werden einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlung, zusammengegeben.
Beispielsweise wird ein Ausgangsprodukt entsprechend Formel I, welches den Rest R = OH enthält, in alkoholischer Lösung vorgelegt
und das Methylierungsmittel, beispielsweise Methyljodid
oder Dimethylsulfat, in äquivalenter Menge oder in geringem Überschuß zugesetzt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt
werden, indem man das Reaktionsgemisch längere Zeit stehen läßt. Gegebenenfalls kann auch bei höherer Temperatur,
z. B. auf dem Dampfbad, gearbeitet werden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch zweckmäßigerweise neutralisiert. Das gewünschte Endprodukt kann durch'Extraktion
mit einem geeigneten Lösungsmittel und anschließende Fällung
als Hydrohalogenid isoliert werden.
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Pur die Methylierung der Reste R bzw. R·' = OH eignet sich besonders
auch Diazomethan. Man.kann hierbei -unter den in "Neuere
Methoden der Präparativen Organischen Chemie", herausgegeben von W. Foerst, Verlag Chemie, Weinheim (1949), 3. Auflage,
Band I, Seiten 395 - 412, beschriebenen Bedingungen arbeiten.
Me Ausgangsprodukte für die Ausfuhrungsform c) des erfindungsgemäßen
Verfahrens können in üblicher Weise hergestellt werden,
wie z. B. im folgenden beschrieben ists-
Verbindungen der obigen Formel I, worin jedoch -CH0-HH-CH-
durch -CHg-N=C- ersetzt ist, sind durch Kondensation eines
Aminomethylbenzodioxans der Formel II, worin R^" = H bedeute
mit einer Formylverbindung der Formel (VIII)
worin
2 3
R und R die in Formel I angegebene
CHO-CH2-R—ft ^ Bedeutung haben und
^~""^R R eine freie oder gegebenen-
' falls funktionell abgewan
delte Ketogruppe bedeutet.
Verbindungen der obigen Formel I, worin jedoch R bzw. R^ durch
Acyloxy bzw. Benzyloxy oder R^ durch Benzyl ersetzt ist, sind
durch eines der unter a) beschriebenen Verfahren zugänglich, indem man entsprechend substituierte Ausgangs-verbindungen einsetzt.
Verbindungen der obigen Formel I, in denen C = O durch -C-ersetzt
ist, können durch Kondensation eines Aminomethylbenzodioxans der Formel II mit einem geeigneten oC~Aryl-öd-hydroxy- Y^
halogenpropan erhalten werden. . ■ ■
Verbindungen der obigen Formel I, in denen C = 0 in geschützter,
insbesondere in ketalisierter Form vorliegt, sißd
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durch Kondensation eines Aminomethylbenzodioxans der Formel II mit einem J^Halogenketal der Formel V, worin R' eine ketalisierte
C=O-Gruppe bedeutet, zu erhalten.
Sofern in den Verbindungen I nach der Erfindung B? und/oder R6
eine Methylgruppe bedeutet, werden diese Verbindungen aufgrund der Asymmetriezentren bei ihrer Synthese als Racemate erhalten,
die sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure
oder Milchsäure, in ihre optisch aktiven Komponenten spalten lassen. Eine solche Spaltung kann ganz allgemein nach
den in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 4/2, Seiten 513 - 519 angegebenen Methoden erfolgen. In vielen
Fällen wird zweckmäßigerweise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert. In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalten
werden, kann deren Trennung in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Kristallisation der freien 3asen oder geeigneter Salze,
Chromatographie oder durch kombinierte Anwendung dieser Trennungsmethoden.
Sofern nach den Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung unter sauren Bedingungen gearbeitet, wird, erhält man jeweils
die Verbindungen der obigen Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze.
Wird unter alkalischen Bedingungen gearbeitet, so werden die freien 'Basen I erhalten.
Eine nach den Verfahren der Erfindung erhaltene Verbindung I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz
übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze
liefern. So können organische und anorganische Säuren wie z. B. aliphatisch^, alicyclische, araliphatische, aromatische oder
heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren,
wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure , Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, SuIfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbin-
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säure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet
werden.
Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Methansulfonate, Sulfate
oder Additionssalze mit anderen starken Säuren.
Gregebenenfalls kann auch eine Verbindung I aus einem unerwünschten
Säureadditionssalz durch Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, insbesondere einem Alkalihydroxid, oder mit
einem alkalisch reagierenden Salz, z. B. einem Alkalicarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, freigesetzt werden. Eventuell
kann anschließend die Base in ein anderes erwünschtes Säureadditionssalz wieder übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern
in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen
Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Pur die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder
Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit· Puffersubstanzen
versetzt sind.
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Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, z.B. mit Hypnotika,
Analgetika, Spasmolytika und/oder· Antihistaminika kombiniert
werden. " .
Als wirksame Dosis werden im allgemeinen zwischen 0,1 und 100 mg
der Verbindungen I bzw. von deren Säureadditionssalzen pro Dosiseinheit angewandt.
6,2 g Acetophenon, 1,5 g Paraformaldehyd und 6,6 g 2-Aminomethyl-1^-benzodioxan-hydrochlorid
werden in 35 ml Isopropanol gelöst und 4 Stunden am Rückfluß gekochto Danach wird der größte
Teil des Lösungsmittels im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äther versetzt* Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird aus
Alkohol/Äther umkristallisiert. Man erhält 5,8 g 2-(2-Benzoyläthyl-aminomethyl)-1,4-benzodioxan-hydrochlorid,
F. 175°·
Durch Freisetzen der Base mit wäßrigem Alkali, Extrahieren mit Äther und Versetzen der ätherischen Lösung mit alkoholischem
Bromwasserstoff erhält man das Hydrobromid des 2-(2-Benzoyläthylaminomethyl)-1,4-benzodioxans,
F. 194°.
Beiepiel 2
Eine Lösung von 7,5g m-Methoxyacetophenon, 6 g 2-Aminomethyl-1,4-benssx>dioxan-hydrochlorid
und 2 g Paraformaldehyd in 40 ml Ieopropanol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird der
größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum abgezogen, der Rückstaue
mit Äther versetzt, abgesaugt und anschließend aus Alkohol/Äther uakrietallieiert. Man erhält 5t2 g 2-/2-(3-Methoxybenzoyl)-äthylaminomethy^7-1,4-benzodioxan-hydrochlorid,
F. 144°·
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9,6 g Acetophenon, 5 g 2-Aminomethyl-7-chlorbenzodioxan-hydroT ;
Chlorid und 1,2 g Paraformaldehyd werden in 35 ml Isopropanol s ν
4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der in Beispiel 2 beschriebenen
Aufarbeitung erhält man 4 g 2-(2-Benzoyläthylaminomethyl)-7-chlor-1^-benzodioxan-hydrochlorid,
P. 168°.
8,2 g 3,4-Methylendioxyacetophenon, 6 g 2-Aminomethylbenzodioxan
und 1,8 g Paraformaldehyd werden in 30 ml Äthanol mit äthanolischer Salzsäure auf pH 4 - 4,5 eingestellt und 3 Stunden am
Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum " abgezogen und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man
erhält 3,5 g 2-/2-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan
als Hydrochiorid, P. 185°o
8f3 g p-Pluoracetophenon, 6,4 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan V
und 1,7 g Paraformaldehyd werden in 40 ml Äthanol mit äthanolischer
Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Aufarbeitung erhält
man 4,5 g 2-/2-(4-Pluorbenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan-hydrochlorid,
P. 190°,
6,2 g p-Chloracetophenon, 1,3 g Paraformaldehyd und 5 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan
werden wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt. Aus dem nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibenden
Rückstand wird durch Zugabe von wäßrigem Alkali die Base freigemacht,
ausgeäthert und mit einer alkoholischen Methansulfonsäure«
lösung versetzt. Man erhält 5,2 g 2-/2-(4-Chlorbenzoyl)-äthylaminomethyl7-1
»4-benzodioxan-methansulfonat, P. 146°.
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5r9 g 3,4-Dimethoxyacetophenon, 1.,0 g Paraformaldehyd und 3,1 g
2-pAminomethyl-i, 4-benzodioxan werden in 30 ml Isopropanol mit
isopropanolischer Salzsäure auf pH 4»5 eingestellt und 4 Stunden
am Rückfluß gekocht. Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Aufarbeitung erhält man 5»1 g 2-/2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-äthylaminome
thyl7-1 ,4-benzodioxan-hydrochlorid, F. 191°·
Eine Lösung von 6 g p-Methoxyacetophenon, 4 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan-hydrochlorid
und 1,2 g Paraformaldehyd in 35 ml' Äthanol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der in Beispiel
2 beschriebenen Aufarbeitung erhält man nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther 3»9 g 2-/2-(4-Methoxybenzoyl)-äthylaminome
thyl7-1,4-benzodioxan-hydrochlorid, F. 201°·
5»4 g p-Iffethylacetophenon, 4 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan- ·
hydrochlorid und 1,2 g Paraformaldehyd werden in 40 ml Äthanol
3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der in Beispiel 2 beschriebenen
Aufarbeitung erhält man 4,1 g 2-/2-(4-Methylbenzoyl>äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan-hydrochlorid,
F. 211°.
6,2 g m-Chloracetophenon, 4,1 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxanhydrochlorid
und 1,2 g Paraformaldehyd werden in 40 ml Äthanol
4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Äther versetzt, abgesaugt, aus dem erhaltenen Hydrochlorid
die Base freigemacht und in Äther aufgenommen. Beim Versetzen der ätherischen Lösung mit alkoholischem Bromwasserstoff erhält
man 3,6 g 2-/2-(3-Chlorbenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan
als Hydrobromid* F. 189°.
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- 20 - 19S9562
5,4 g Propiophenon, 4 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan-hydrochlorid
und 1,2 g Paraformaldehyd werden in 30 ml Isopropanol 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in
Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 3,9 g 2-(2-Benzoyl-2-methyläthylaminomethyl)-1,4-benzodioxan-hydrochlorid,
F. 188°.
Analog erhält man aus 5,6 g p-Hydroxyacetophenon, 4 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan-hydrochlorid.
und 1,2 g Paraformaldehyd nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther 3,8 g 2-/2-(4-Hydroxybenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan
als Hydrochlorid, F. 203°.
5,6 g Phenylpropenylketon und 6,4 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan
werden in 60 ml Äthanol gelöst, mit 2 Tropfen 2n-Natronlauge versetzt und eine Stunde bei 20° stehengelassen. Anschließend
wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Äther extrahiert.
Die wäßrige Phase wird alkalisch gemacht, mehrmals mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Das ölig anfallende Reaktionsprodukt wird in wenig
Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid gefällt. Man erhält 8,1 g 2-(2-Benzoyl-1-methyläthylaminomethyl)-1^-benzodioxan-Hydrochlorid,
F. 138°.
6,3 g ß-Chlorpropiophenon und 6,7 g 2-Methylaminomethyl-1,4-benzodioxan
werden in 30 ml Isopropanol 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung mit Äther versetzt und das ausgefallene
Hydrochlorid aus Isopropanol/Äther umkrisLallisiert.
Man erhält 7,8 g 2-£(2-Benzoyläthyl)-methylaminomethyl7~1,4-benzodioxan-hydrochlorid,
F. 138°.
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Claims (1)
- Patentansprüche2. 2-(2-Benzoyläthylaminomethyl)-1,4-benzodioxan und dessen
Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrobromid.3. 2-/2-(3-Methoxybenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.4. 2-/2-(3f4-Mmethoxybenzoyl)-äthylaminomethy]I7-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.5. 2-^-(4-Fluorbenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan und
dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.109823/2192- 22 - 19695626. 2-/2-(4-Chlorbenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze,· Vor allem dessen Hydrohalogeriidö" und sulfonsaure Salze, insbesondere dessen Methansulfönät.7. 2-/2-(3-Chlorbenzoyl)-äthylaminomethyl7-i,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrobromid.8. 2-^(3,4-Methylendioxybenzoyl)-äthylaminometh.yl7-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochloric.9. 2-(2-Benzoyläthylaminomethyl)-7-chlor-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.10. 2-(2-Benzoyl-1-methyläthylaminomethyl)-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.11. 2-/^-(4-Methylbenzoyl)-äthylaminomethyl7-1 ,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.12. 2-/2-(4-Methoxybenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.13. 2-/2-(4-Hydroxybenzoyl)-äthylaminomethyl7-1,4-benzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.14. 2—(2-Benzoyl-2-methyl—äthylaminomethyl)-1,4rbenzodioxan und dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.15. 2-/t2-Benzoyläthyl)-methylaminomethyl7-1,4^-benzodioxan und" dessen Säureadditionssalze, vor allem dessen Hydrohalogenide, insbesondere dessen Hydrochlorid.109823/219216. Verfahren zur Herstellung neuer Benzodioxanderivate der
Formel . . · ·R* RI IIT- CH- CH-C(Dworin
E1H oder Cl,ρ -zR und R , die gleich, oder verschieden sind, H, F, Cl, CH,, OH, OCH5 oder zusammen -0-CH2-O- undR^, R^ und R ,die gleich oder verschieden sind, H oder CH,bedeuten,und von deren Saureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, \ daß manein Aminomethylbenzodioxan der FormelworinR und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
(II)bzw. dessen Salze mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd-abgebenden Verbindung und einem Arylketon der Formel[OC - C(III)worinρ ·R , R-und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben,109823/219219S9562oder die Verbindung (II) bzw. deren Salze mit einem Arylke ton der Formel■r.2 worin■ti .. Jxι <HC = C - CIl0 (IV)R-R2, R5, R5 und R6 die in Formel I angegebene Bedeutung haben,bzw. der FormelX - CH- CHo - R(V)R2, R5worinX Halogen, vorzugsweise Cl oderBr und7
R eine freie oder gegebenenfallsfunktionell abgewandelte Ketogruppebedeuten unddie in Formel I angegebene Bedeutung haben,umsetzt mit gegebenenfalls anschließender Freisetzung der Ketogruppe oder daß maneine Benzodioxanyl-methylamino-propionsäureverbindung der FormelR R R -N- CH - CH -(VI)R1,worinY freies oder funktionell verändertes COOH bedeutet undund Br die in Formel I angegebene Bedeutung haben,109823/2192■unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einer Benzolverbindung der Formelworin
2und R die in Formel I angegebeneBedeutung haben,(VIIa)bzw., sofern man von einer Verbindung VI mit Y = COGl oder CN ausgeht, gegebenenfalls auch mit einer Benzolverbindung der FormelworinZ MgX (X = Halogen), Li oder ein Äquivalent von Cd oder Zn bedeutet, und2 3R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben,umsetzt oderin einer Verbindung entsprechend der obigen Formel I, die jedoch die Reste R , R , R^ und/oder -C- noch nicht bzw. nur in funktionell abgewandelter Form und/oder unerwünschte Reste und/oder Doppelbindungen enthält, die erwünschten Reste einführt bzw, die unerwünschten Reste und/oder Doppelbindungen entfernt bzw» in erwünschte Reste überführt, insbesondere indem maneine Verbindung entsprechend der obigen Formel I, worin jedochHR5 R5 R5-CH9 -N-CH durch -CH0-K=C- oder -CH=K-CH- ersetzt ist und/ode;9 Δworin Substituenten R bis R^ durch einen hydrierend abspalt-? 3 baren Rest wie Benzyl bzw. worin Reste R bzw. -Rv =, OH durch Acyloxy, Benzoyloxy oder Carbobenzoxy ersetzt sind, mit hydrierenden und/oder gegebenenfalls verseifenden Mitteln behandelt bzw. ■103823/2192indem man eine Verbindung entsprechend der obigen Formel I, worin jedoch -G- durch -CHOH- ersetzt ist, mit einem Oxyda-o . ...■■■tionsmittel behandelt bzw.indem man eine Verbindung entsprechend der obigen Formel I, worin die Ketogruppe funktionell, insbesondere durch Ketalisierung, abgewandelt ist, diese Ketogruppe freisetzt bzw.indem man eine Verbindung entsprechend der obigen Formel I, welche Reste Ir = H bzw. R und gegebenenfalls R·^ = OH enthält, mit Methylierungsmitteln behandelt unddaß man gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen der obigen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt bzw. aus den erhaltenen Säureadditionssalzen die Basen der Formel I freisetzt.17» Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder die entsprechenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, in eine geeignete Dosierungsform bringt.1.8« Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I bzw. eines entsprechenden Säureadditionssalzes neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.19. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I bzw. eines entsprechenden Säureadditionssalzes neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.109823/219220. Verfahren zur Erzielung einer therapeutischen, insbesondere tranquillierenden Wirkung in-Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I bzw. eines entsprechenden Säureadditionssalzes verabreicht.109823/2 192
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