DE1111642B

DE1111642B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethan-Derivaten mit Herz- und Kreislaufwirksamkeit

Info

Publication number: DE1111642B
Application number: DEF25702A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1958-05-07
Filing date: 1958-05-07
Publication date: 1961-07-27
Also published as: NL238796A; MY6400049A; US3152173A; GB916644A; CY277A; OA01363A; NL108640C; CH385878A; BE578515A; CH388328A; CH397710A; FR553M; CH396931A; CH388334A; CH388329A; CH388332A; CH388333A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

F 25702 IVb/12 q

ANMELDETAG: 7. MAI 1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 27. JULI 1961

Diphenylmethan-Derivate, die einen basischen aliphatischen oder heterocyclischen Rest aufweisen, sind beispielsweise aus der deutschen Patentschrift 766 207 als Spasmolytika bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß Diphenylmethan-Derivate mit einem basischen araliphatischen Substituenten sehr günstige Herz- und Kreislaufwirkung aufweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

: CH — X — N — CH — CH

worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff oder Methyl, R₂ Wasserstoff oder Hydroxyl, R₃ und R₄ Wasserstoff, Hydroxyl oder niedrigmolekulare Alkoxyreste bedeuten, indem man
a) Amine der allgemeinen Formel I Verfahren zur Herstellung

von basisch substituierten Diphenylmethan-Derivaten mit Herz- und Kreislauf wirksamkeit

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus), Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst, und Heinrich Ott, Eppstein (Taunus), sind als Erfinder genannt worden

,R₃

CH-X-NH₂

(I)

C₆H₅

worin X die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Ketonen der allgemeinen Formel II

CH,- CO — CH

c) Amine der allgemeinen Formel IV CH₃

R₁- NH- CH- CH- <f ?> (IV)

I ^X—^XR₄ R₂

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen, mit Halogenkohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel V

(II)

C„H«

CßHc

CH-X —Hal

(V)

worin R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert,

b) Amine der allgemeinen Formell mit Halogenkohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel III in der X und Hal die angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt oder d) Aldehyde der allgemeinen Formel VI

Hal— CH- CH--f

C₆H₅

- Y—

(III) (VI)

C₀H₅

in der R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt,

worin Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Reste -CH₂-, CH₂-CH₂- oder

— CH-

CH₃

109 649/404

3 4

bedeutet, bzw. Ketone der allgemeinen Formel VII Die Umsetzung von Aminen mit Halogenkohlen-

wasserstoffen kann in gleicher Weise durchgeführt

C₆H₅. . werden, wenn man als Amine solche der obigen

^r¹W /_rHi rrt γη r\m\ FormelIV und als Halogenkohlenwasserstoffe solche

/ ^*¹ ~~^"«o-i -^v- ^n₃ (.vii; _{5 dej}. _{obigen Formel} y _{einsetzt A}i_{s solcJie} Amine sind

C₆H₅' beispielsweise geeignet: l-Phenyl-2-aminopropan,

l-Phenyl-l-oxy-2-aminopropan, l-(4-Methoxyphenyl)-

in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel IV 2-aminopropan, l-(4-Methoxyphenyl)-l-oxy-2-amino-

reduziert und — nach allen Ausführungsformen —, propan, 1 -(3,4- Dimethoxyphenyl) - 2-aminopropan,

falls R₁ in den Verfahrenserzeugnissen für ein Wasser- i° l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-oxy-2-aminopropan.

stoffatom steht, gegebenenfalls in üblicher Weise Als Halogenkohlenwasserstoffe kommen beispiels-

methyliert und, falls R₃ und R₄ in den Verfahrens- weise in Betracht: l,l-Diphenyl-3-chlorpropan, 1,1-Di-

erzeugnissen Alkoxygruppen bedeuten, diese gege- phenyl-3-chlorbutan, l,l-Diphenyl-2-chloräthan und

benenfalls in üblicher Weise in Hydroxygruppen l,l-Diphenyl-2-methyl-3-chlorpropan.

überführt. 15 Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens

Mit besonderem Vorteil wird zur Herstellung der gemäß der Erfindung besteht darin, Aldehyde oder

Verfahrensprodukte die Umsetzung von Aminen der Ketone der Formeln VI und VII zusammen mit den

obigen Formell mit Ketonen der obigen FormelII oben angegebenen Aminen der FormelIV zu redu-

herangezogen. Als Amine können beispielsweise ver- zieren. Als Aldehyde oder Ketone kommen beispiels-

wendet werden: l,l-Diphenylpropylamin-(3), 1,1-Di- 20 weise in Frage: l,l-Diphenyl-propionaldehyd-(3),

phenyläthylamin-(2) und 1,1 -Diphenylbutylamin-(3). 1,1- Diphenyl - butyraldehyd - (4), 1,1- Diphenyl - pro -

Die Reduktion in Gegenwart von Ketonen wird pyl-(3)-methylketon.

vorzugsweise durch katalytische Hydrierung vor- Die Reduktion dieser Aldehyde bzw. Ketone in

genommen. Als Ketone kommen beispielsweise in Gegenwart der genannten Amine wird vorzugsweise

Frage: Phenylaceton, (3,4-Dimethoxyphenyl)-aceton, 25 mittels Hydrierung durchgeführt. Sie kann z. B.

(2-Methoxyphenyl)-aceton, (3-Methoxyphenyl)-aceton, katalytisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe

(4- Methoxyphenyl) - aceton, .% -Phenyl- «-oxyaceton, des Periodensystems, vorzugsweise mit Nickelkataly-

ji-(3,4-Dimethoxyphenyl)-^-oxyaceton, <%-(2-Methoxy- satoren, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungs-

phenyl)-x-oxyaceton, «-(3-Methoxyphenyl)-oc-oxy- mitteln, z.B. Alkoholen, wäßrigen Alkoholen oder

aceton, .^/v-(4-Methoxyphenyl)-«-oxyaceton. 30 Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edel-

Die Reduktion der Ketogruppe kann z. B. kataly- metalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden, tisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe des Ebenso kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, Periodensystems, vorzugsweise mit Nickelkatalysa- z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumtoren, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungs- amalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriummitteln, z. B. Alkoholen, wäßrigen Alkoholen oder 35 borhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektro-Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edel- lytisch durchführbar.

metalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. In den Fällen, in denen R₁ in der für die nach den

Ebenso kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, vorstehend erwähnten Ausführungsformen des Ver-

z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natrium- fahrens gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte

amalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium- 40 angegebenen allgemeinen Formel für Wasserstoff steht,

borhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektro- kann die entsprechende N H-Verbindung in üblicher

lytisch durchführbar. Weise methyliert werden. Die Methylierung kann z. B.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform in Gegenwart von wäßrigem Formaldehyd mit Palla-

des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man die dium als Katalysator in den für Hydrierungen üblichen

obengenannten Amine der Formell mit Halogen- 45 Lösungsmitteln vorgenommen werden. Ebenso läßt

kohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel III um- sich die Methylierung in bekannter Weise mittels

setzen. Als solche kommen z. B. in Frage: 1-Phenyl- wäßrigem Formaldehyd in Gegenwart von Ameisen-

2 - brompropan, 1 - Phenyl - 1 - oxy - 2 - brompropan, säure durchführen, indem das Reaktionsgemisch

l-(4-Methoxyphenyl)-2-brompropan, l-(4-Methoxy- längere Zeit auf dem Dampfbad erhitzt wird. Sollen

phenyl)-1-oxy-2-brompropan, l-(3,4-Dimethoxy- 50 R₃ und bzw. oder R₄ in der allgemeinen Formel

phenyl)-2-brompropan, 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)- der Verfahrenserzeugnisse für die Hydroxylgruppe

1 - oxy - 2 - brompropan. stehen, so wird zweckmäßig zunächst die entsprechende

Diese Umsetzung kann, gegebenenfalls in einem Methoxyverbindung hergestellt, die in üblicher Weise,

geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Chloroform oder beispielsweise durch Erhitzen mit Bromwasserstoff

aromatischen Kohlenwasserstoffen, durch längeres 55 oder mit Aluminiumchlorid oder mit Pyridinhydro-

Erhitzen durchgeführt werden; zweckmäßig werden chlorid, zur entsprechenden Hydroxy verbindung ent-

2 Mol des verwendeten Amins zur Bindung des frei methyliert wird.

werdenden Halogenwasserstoffes eingesetzt. Die Halo- Die Verfahrenserzeugnisse können als basische

genwasserstoffbindung kann auch durch die üblichen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder

Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate 60 organischen Säuren in entsprechende Salze über-

oder -hydroxyde, sowie organische Basen, wie Pyridin geführt werden. Als anorganische Säuren kommen

oder Chinolin, die gegebenenfalls gleichzeitig als beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren

Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure

erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfon-

halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten Base, 65 säure. Als organische Säuren seien beispielsweise

beispielsweise durch Ausfällen mit Äther oder Aus- genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,

schütteln mit Wasser. Das Verfahrensprodukt kann Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,

dann durch Destillation gereinigt werden. Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetur-

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säure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetra- propan eine angedeutete coronargefäßerweiternde

essigsäure. Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch Wirkung festgestellt. Ein weiterer Vorteil für das

mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende Verfahrenserzeugnis besteht darin, daß nach seiner

quateraäre Salze überführen, sofern der basische Rest Injektion die Herzfrequenz nicht zunimmt, während

ein tertiäres Stickstoffatom enthält. 5 die Injektion der bekannten Verbindung zu einer

Die Verfahrensprodukte weisen eine außerordentlich Herzfrequenzerhöhung und zu einer Blutdruckgünstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt erhöhung führt.

z. B. die Verabreichung des 2-(l,l-Diphenyl-propyl-(3)- Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder

amino)-l-phenyl-propans am Kaninchenherzen nach in Form entsprechender Salze, eventuell auch in

Langendorff bei einmaliger Injektion von 10 bis io Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen,

2Oy zu einer starken Coronargefäßerweiterung, die parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der

bei Steigerung auf 30y maximal wird. Bei Dauer- oralen Applikation kommen als Darreichungsformen

infusion von 1,2 y pro Minute kommt es zu einer vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu

bedeutenden Zunahme der Coronardurchströmung, denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit

die bei Infusion von 2 γ pro Minute maximal wird. 15 den üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke,

Auch nach Abschalten der Infusion hält die Durch- Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden.
Strömungsvermehrung noch lange an. Außerdem

kommt es zu einer Senkung der Herzfrequenz, die Beispiel 1
sich auch am gesamten Tier bemerkbar machte. Die

gleiche Verbindung hat auch am isolierten durch- 20 21,1 g l,l-Diphenyl-propylamin-(3) werden gemeinströmten Kaninchenohr nach Kraskow-Pissemski sam mit 15 g Acetylphenylcarbinol in 200 ecm Isoin geringen Dosen eine ausgeprägte gefäßerweiternde propanol mit Palladium hydriert. Bei Zimmertempe-Wirkung. 5 γ führen zu einer schwachen, 15Oy zu ratur wird die berechnete Menge Wasserstoff aufeiner sehr starken Gefäßerweiterung. genommen. Die abgeschiedene ölige Base wird durch

Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringer 25 Erwärmen mit Alkohol in Lösung gebracht. Nach

Dosis coronar- und periphergefäßerweiternd, daß die Filtration wird mit Wasser bis zur beginnenden

Toxizität, die beispielsweise für 2-(l,l-Diphenyl- Trübung versetzt. Es werden 24,5 g 2-(l,l-Diphenyl-

propyl-(3)-amino)-l-phenyl-propan, DL₅₀ bei der Maus propyl - (3) - amino) -1 - oxy -1 - phenyl - propan vom

per os 400 mg/kg, s. c. 200 mg/kg beträgt, praktisch Schmelzpunkt 108⁰C erhalten. Durch Zugabe der

nicht ins Gewicht fällt. 30 äquivalenten Menge Amidosulfonsäure in Wasser,

Auch im klinischen Versuch besitzt die genannte Filtrieren und Einengen werden 28 g des amido-

Verbindung eine gefäßerweiternde Wirkung, wobei sulfonsäuren Salzes erhalten,

eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefäße Beistriel 2

deutlich ist. Sie bewirkt außerdem eine Steigerung ^

der peripheren Durchblutung. Die coronargefäß- 35 Analog der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift

erweiternde Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im werden aus 10,6 g l,l-Diphenyl-propylamin-(3) und

Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, 6,7 g Phenylaceton durch Hydrierung in Methanol

beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Ery- und mit Palladium bei 50⁰C 14 g 2-(l,l-Diphenyl-

thrits, lange (mehrere Stunden) an. Als Einzeldosis propyl-(3)-amino)-l-phenyl-propan vom Kp.₀,₅ 195 bis

werden 5 bis 10 mg verabreicht. 40 ^"Cerhalte^dienachlängeremStehenkristallisieren.

Bekannten Verbindungen vergleichbarer Struktur Schmelzpunkt etwa 38 bis 40° C. Hydrochlorid (in

sind die Verfahrenserzeugnisse, beispielsweise das üblicher Weise hergestellt): Schmelzpunkt 188 bis

2-[l,l-Diphenyl-propan-(3)-amino]-l-phenyl-propan, 190°C. Glykolsaures Salz: Schmelzpunkt 140 bis

hinsichtlich ihrer Herz- und Kreislauf Wirksamkeit 142° C.

ganz wesentlich überlegen. Als Verbindung ähnlicher 45 Beispiel 3
chemischer Struktur ist beispielsweise das Spas-

molytikuml,l-Diphenyl-3-piperidino-propan bekannt. 10 g der nach Beispiel 2 erhaltenen Base werden Durch Injektion von 2Oy der bekannten Verbindung mit 3 g 40°/₀igem wäßrigem Formaldehyd und 150 ecm wird die Coronardurchströmung am Meerschweinchen- Methanol in Gegenwart von Palladium mit Wasserherzen nach Langendorff um etwa 30% vermehrt. 50 stoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Die gleiche Erhöhung der Coronardurchströmung um Menge Wasserstoff wird filtriert und eingeengt. Der 30 7o wird jedoch bereits durch Injektion von 2,5y ölige Rückstand wird mit 2,5 g Glykolsäure und 2-[l,l-Diphenyl-propan-(3)-amino]-l-phenyl-propan 50 ecm Wasser erhitzt. Die Lösung wird filtriert und erreicht. Dazu kommt, daß die Kontraktionskraft eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert nach des Herzens durch Verabreichung des Verfahrens- 55 einiger Zeit. Es werden 8 g 2-(l,l-Diphenyl-propylerzeugnisses positiv beeinflußt wird, während die (3)-methylamino)-l-phenyl-propan-Glykolat vom bekannte Verbindung negativ inotrop wirkt, wodurch Schmelzpunkt 84 bis 86⁰C erhalten,
der Vorteil der Coronargefäßerweiterung praktisch . . ₁
wieder völlig aufgehoben wird. Weiterhin hält die Beispiel 4
Coronargefäßerweiterung des Verfahrenserzeugnisses 60 10,6 g l,l-Diphenyl-propylamin-(3) und 9,7 g länger an als nach Injektion der bekannten Verbindung. 3,4-Dimethoxy-phenylaceton werden analog der im

Weiterhin wurden die Verfahrenserzeugnisse im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift bei 5O⁰C hydriert.

Vergleich zu dem l-(p-Hydroxy-phenyl)-2-methyl- Der ölige Rückstand der Hydrierung wird mit 3,8 g

amino-propan, dessen coronargefäßerweiternde Wirk- Glykolsäure und 50 ecm Wasser erwärmt. Nach

samkeit allgemein bekannt ist, geprüft. Bei Injektion 65 Filtration und Abkühlen werden 14,4 g 2-(1,1-Di-

dieser bekannten Verbindung wurde erst mit der etwa phenyl-propyl-(3)-amino)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-

8fachen Dosis (2Oy) gegenüber dem Verfahrens- propan-Glykolat vom Schmelzpunkt 146 bis 147°C

erzeugnis2-[l,l-Diphenyl-propan-(3)-amino]-l-phenyl- erhalten.

Beispiel 5

10,55 g l,l-Diphenyl-propylamin-(3) werden mit 8,3 g l-(m-Oxyphenyl)-acetylcarbinol analog der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift bei 70⁰C hydriert. Der ölige Rückstand der Hydrierung wird mit 1 n-Salzsäure versetzt. Das ölige Hydrochlorid erstarrt nach längerem Stehen. Nach Umkristallisieren aus Alkohol— Äther werden 14,5 g 2-(l,l-Diphenyl-propyl-(3)-amino)-l -oxy-1 -(m-oxyphenyl)-propan-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C erhalten.

Beispiel 6

10,6 g l,l-Diphenyl-propylamin-(3) werden mit 8,2 g p-Methoxyphenylaceton analog der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift bei 65 bis 70⁰C hydriert. Das wie im Beispiel 5 erhaltene Hydrochlorid wird mit 60 ecm 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die abgesetzte rote Ölschicht erstarrt beim Erkalten. Nach Durchschütteln mit Natronlauge und Äther wird abgetrennt. In die wäßrig-alkalische Lösung wird so lange Kohlensäure eingeleitet, bis pn 8 erreicht ist. Die ölige Base erstarrt bald. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 8 g 2-(l,l-Diphenyl-propyl-(3)-amino)-l-p-oxyphenylpropan vom Schmelzpunkt 144 bis 145 ⁰C erhalten.

Beispiel 7

21,2 g l,l-Diphenyl-propylamin-(3) und 13,4 g Phenylaceton werden in 200 ecm Alkohol gelöst; die Reaktionslösung wird mit 230 ecm Wasser versetzt und in Gegenwart von 15 g amalgamiertem Aluminium 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand destilliert. Es werden 22 g 2-(l, 1-Diphenyl - propyl - (3) - amino) - 1 - phenyl - propan vom Kp.0,3 180 bis 190°C erhalten. Glykolsaures Salz: Schmelzpunkt 141 bis 142° C.

Beispiel 8

10,6 g l,l-Diphenyl-propylamin-(3), 6,7 g Phenylaceton und 50 ecm Benzol werden 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden dem Rückstand 50 ecm Methanol und 3 ecm Wasser zugesetzt. Bei portionsweisem Eintragen von 1,2 Natriumborhydrid steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 40⁰C. Nach einigem Stehen wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es kristallisieren 15,3 g 2-(l,l-Diphenyl-propyl-(3)-amino)-1-phenyl-propan-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C aus.

Beispiel 9

22,4 g l,l-Diphenyl-äthyl-(2)-methyl-keton werden mit 13,5 g l-Phenyl-2-amino-propan auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ecm Isopropylalkohol versetzt und in Gegenwart von Palladium unter 100 at bei 120⁰C hydriert. Nach Filtration und Einengen unter vermindertem Druck wird das 2-[l,l-Diphenyl-butyl-(3)-amino]-l-phenylpropan vom Kp.₀,3 180 bis 185°C als farbloses Öl erhalten. Die Ausbeute beträgt 31,5 g. Nach Lösen in der doppelten Menge absolutem Alkohol wird mit der berechneten Menge Amidosulfonsäure versetzt und bis zur Lösung erwärmt. Nach Abkühlen und Versetzen mit Äther wird das Amidosulfonsäuresalz der obigen Base erhalten. Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Wasser) 147 bis 148 ⁰C.

Beispiel 10

7,2 g y,y-Diphenyl-isobutylamin in 20 ecm Benzol werden mit 4,3 g Phenylaceton 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. Hierbei scheidet sich die berechnete Menge Wasser ab. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 100 ecm Methanol aufgenommen und durch portionsweise Zugabe von 1 g Natriumborhydrid reduziert. Nach Abdestillieren von etwa 50 ecm Methanol wird der Rückstand mit der berechneten Menge 2n-Salzsäure versetzt, wobei sich das Hydrochlorid des 2-(y,y-Diphenyl-isobutylamino)-1-phenyl-propans kristallin abscheidet. Der Schmelzpunkt liegt bei 218 bis 22O⁰C (aus Äthanol umkristallisiert). Die Ausbeute beträgt 9,8 g.

Beispiel 11

Nach der in BuU. Soc Chim. [5] 20, S. 810 [1953], angegebenen Vorschrift wird aus 10 g 1,1-Diphenylpropanol-(3) mittels Phosphortribromid 1,1-Diphenyl-3-brompropan hergestellt, welches ohne Isolierung in benzolischer Lösung (70 ecm) mit 12,8 g 1-Phenyl-2-amino-propan versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Nach Stehen über Nacht wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 100 ecm Äther

gelöst und diese Ätherlösung zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit 2n-Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Nach wenigen Minuten kristallisiert das 2-(l,l-Diphenyl-propyl-(3)-amino)-l-phenyl-propan-Hydrochlorid aus. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 189 bis 190⁰C. Die Ausbeute beträgt 8 g.

Beispiel 12

9,9 g l,l-Diphenyl-äthyl-(2)-amin werden mit 6,7 g Phenylaceton V2 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, wobei sich die berechnete Menge Wasser abscheidet. Nach Zugabe von 100 ecm Methanol wird die abgekühlte Lösung portionsweise mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt und anschließend 1 Stunde lang auf dem Dampfbad unter Rückfluß erwärmt. Die Hauptmenge des Methanols wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 14 g öliger Rückstand. Man gibt die berechnete Menge alkoholischer Maleinsäure und wenig Äther zu und erhält das kristalline Maleinat des 2-(l,l-Diphenyläthyl-(2)-amino)-l-phenyl-propans. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Äther bei 168 bis 169°C. Die Ausbeute beträgt 13 g.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethan-Derivaten mit Herz- und Kreislaufwirksamkeit der allgemeinen Formel

CH₃

CH-X—N—CH-CH

C₁₅H

6^AA5

R₂

worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens

3 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff oder Methyl, R₂ Wasserstoff oder Hydroxyl, R₃ und R₄ Wasserstoff, Hydroxyl oder niedrigmolekulare Alkoxyreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Amine der allgemeinen Formel I

XH-X-NH₂

(I)

CoHr:

IO

worin X die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Ketonen der allgemeinen Formel II

CH

(II)

worin R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert,

b) Amine der allgemeinen Formel I mit Halogenkohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel III

Hai

(III)

worin R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt,
c) Amine der allgemeinen Formel IV

35 CH₃

R₁-NH-CH-CH

(IV)

R₂

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung

besitzen, mit Halogenkohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel V

C₆H₁

5 \

,CH-X —Hai

(V)

C.H_B

worin X und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt oder
d) Aldehyde der allgemeinen Formel VI

0,H₁₁,

C₆H₅

-H

- Y—C'

(VI)

worin Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Reste -CH₂-, CH₂-CH₂- oder

— CH-CH₃

bedeutet, bzw. Ketone der allgemeinen Formel VII

CH₃

C₆H₅ . ι

/CH-(CH₂V₁-C = O (VII)

in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel IV reduziert, falls R₁ in den Verfahrenserzeugnissen für ein Wasserstoffatom steht, gegebenenfalls in üblicher Weise methyliert und, falls R₃ und R₄ in den Verfahrenserzeugnissen Alkoxygruppen bedeuten, diese gegebenenfalls in üblicher Weise in Hydroxygruppen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 058 063.

© 109 645/404 7.61