AT338242B - Verfahren zur herstellung neuer racemischer und optisch aktiver 1-hydroxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenathyl)aminoathanole-(1) - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer racemischer und optisch aktiver 1-hydroxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenathyl)aminoathanole-(1)Info
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Hydroxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)aminoäthanole-(1) der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
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aufStreckmittel können ebenfalls angewendet werden.
Das pharmazeutische Präparat kann in fester Form, z. B. als Tablette, Dragee, Pille oder Kapsel, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösung, Suspension oder Emulsion, vorliegen. Es kann sterilisiert sein und/oder kann Hilfsmittel wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren enthalten.
5 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass ein α-(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)amino-benzyloxyacetophenon der allgemeinen Formel
EMI2.1
zuerst mit einem Alkaliborhydrid zu dem entsprechenden Aminoalkohol reduziert wird, worauf gegebenenfalls das entstandene Racemat in die optischen Antipoden aufgespalten wird, wonach die Benzylgruppe durch kata- lytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff bei 5 bis 200C unter atmosphärischem Druck abgespalten wird und das Produkt gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
Das Ausgangsprodukt wird hergestellt, indem ein-Halogenbenzyloxyacetophenon der Formel (III) mit 3, 4- Dimethoxyphenäthylamin umgesetzt wird.
Die genannten Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht :
EMI2.2
EMI2.3
Methylenchlorid bei 0 bis 300C unter Rühren hergestellt werden.
Die Kondensation des o'-Halogenbezyloxyacetophenons der Formel (III) mit 3, 4-Dimethoxyphenäthylamin kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Zum Beispiel wird die Verbindung (ll) durch Vermischen der Verbindung (EU) mit 3, 4-Dimethoxyphenäthylamin hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Sie kann in Gegenwart eines Säureakzeptors oder ohne einen solchen stattfinden.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 50 C, insbesondere bei 45 bis 50 C, durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Alkalihydroxyde, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat und organische tertiäre Amine, z. B. Trimethylamin, Tri- äthylamin, Pyridin, sind als Säureakzeptoren geeignet.
Das 1-Benzyloxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)aminoäthanol-(1) der Formel (Ha) wird durch Reduktion des Reaktionsproduktes (II), vorzugsweise mit einem Alkaliborhydrid in einem Lösungsmittel, erhalten. Das Alkaliborhydrid kann Lithium-, Natrium-oder Kaliumborhydrid sein. Als Lösungsmittel ist ein niederes Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder eine Mischung aus einem niederen Alkohol und Wasser geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei 0 bis 500C, insbesondere bei 15 bis 20 C, durchgeführt.
Das 1-Benzyloxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)aminoäthanol-(1) der Formel (Ha) wird immer als
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racemische Mischung erhalten und kann gewünschtenfalls in seine beiden optisch aktiven Enantiomeren aufgetrennt werden. Die Trennung der Verbindung (Ha) in ihre beiden optisch aktiven Enantiomeren kann durch Umsetzung der racemischen Mischung mit einem Auftrennmittel in einem Lösungsmittel unter Bildung der diastereomeren Salze und Trennung der Diastereomeren in die einzelnen Komponenten durch selektive Kristallisation erfolgen. Durch diese selektive Kristallisation wird das am wenigstens lösliche Diastereomere aus der Reaktiosmischung in Form von Kristallen isoliert, und das löslichere Diastereomere verbleibt in der Reaktionsmischung.
Vorzugsweise wird die selektive Kristallisation bei 0 bis 100C durchgeführt. Als Auftrennmittel können p-Tosylphenylalanin, D-Acetylphenylalanin, d-Kamphersulfonsäure, d- < x-Bromkam- phersulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Derivate dieser Verbindungen Verwendung finden. Als Lösungsmittel bei der Auftrennung sollte ein solches verwendet werden, in welchem die Löslichkeiten der beiden Diastereomeren genügend verschieden ist. Für diesen Zweck sind Wasser, niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol), Äthylacetat, Chloroform oder Mischungen dieser Lösungsmittel geeignet.
EMI3.1
Lösung der Verbindung (Ha) in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff in Wasserstoffatmosphäre durchgeführt.
Ein niederes Alkanol, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, oder eine Mischung aus einem niede- ren Alkohol und Wasser ist als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei 5 bis 20 C unter atmosphärischem Druck durchgeführt.
In den folgenden Beispielen werden praktische Ausführungsformen der Erfindung beschrieben : Beispiel l : (a) Eine Lösung von 3, 9 g α-Chlor-4-benzyloxyacetophenon in 100 ml Methylenchlorid wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu 8, 2g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin gegeben, Die Mischung wird 15 min lang auf 500C erhitzt. Nach dem Kühlen werden 50 ml Methylenchlorid der Mischung zugeführt, und die Mischung wird mit 20 ml 10%iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Mischung wird dann getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das so erhaltene viskose Öl wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Es werden 3, 95g α-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)amino)-4-benzyloxyacetophenon-Hydrochlorid mit Fp. 193 bis 198 C erhalten.
(b) 2,21g α-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)amino-4-benzyloxyacetophenon-Hydrochlorid werden in 70 ml Äthanol suspendiert und mit 1, lg Natriumborhydrid versetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 1, 5 h lang gerührt, dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zum Rest werden 5 ml Wasser gegeben und die wässerige Mischung wird mit 50 ml Methylenohlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der ölige Rückstand wird dann mit 9%iger Salzsäure in üblicher Weise behandelt und aus einer Mischung aus Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 1, 96 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)aminoäthanol-(1)-Hydrochlorid mit Fp. : 168 bis 1700C erhalten.
(c) Eine Mischung aus 0, 62 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)-aminoäthanol(1)-Hydrochlorid, 0.2g 10%igem Palladium-Kohlenstoff und 200 ml Isopropanol wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck in Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Mischung zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird dann zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einer Mischung aus Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert. Eswerden 0, 42 g 1- (4- - Hydroxyphenyl)-2- (3', 4'-dimethoxyphenäthyl)-amlnoäthanol- (l)-Hydrochloridmit Fp. : 164 bis 167 C erhalten.
Beispiel 2: (a) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)aminoäthanol(1) wird in gleicher Weise, wie in Beispiel1 (b) beschrieben, hergestellt. 4,7g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxy- phenäthyl) amlnoäthanol- (l) und 2,25g (-)-D-Acetylphenylalanin werden in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei etwa 50C 24 h lang stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2, 19 g des Salzes von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimeth- oxyphenäthyl) aminoäthanol- (l) in der 1-Form mit (-)-D-AcetylphenyIalanin mit Fp. : 156 bis 158 C erhalten.
EMI3.2
Methanol).
(b) 2, 89 g optisch aktives 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)aminoäthanol-(1)-Hydroohlorid, 1, 0g 10% iger Palladium-Kohlenstoff und 150 ml Isopropanol werden in gleicher Weise, wie in Bei- spiel l (c) beschrieben, behandelt. Es werden 1, 35 g der 1-Form von l (4-Hydroxyphenyl)-2- (3', 4'-dimeth- oxyphenäthyl)aminoäthanol-(1)-Hydrochlorid mit Fp. : 138 bis 139, 5 C (aus Isopropanol) erhalten.
Beispiel 3 : (a) Eine Lösung von 5, 2 g α-Chlor-3-benzyloxyacetophenon in 30 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 11 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin gegeben. Die Mischung wird 15 min lang auf 50 C
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erhitzt. Dann wird sie in der selben Weise wie in Beispiel 1 (a) beschrieben behandelt. 5, 7 g a- (3', 4'-di- methoxyphenäthyl)amino-3-benzyloxyacetophenon-Hydrochlorid mit Fp.:195 bis 198 C (aus Methanol) werden erhalten.
(b) 2, 78 g α-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)amino-3-benzyloxyacetophenon-Hydrochlorid, 0,76 g Natriumhydrid und 100 ml Äthanol werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 (b) beschrieben, behandelt. Es werden 2, 73g 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)-aminoäthanol-(1)-Hydrochlorid mit Fp. : 127 bis 1310C (aus einer Mischung von Isopropanol und Äther) erhalten.
(c) 2g 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)-aminoäthanol(1)-Hydrochlorid, 0,5 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff, 100 ml Isopropanol und 15 ml Wasser werden in der gleichen Weise, wie in Bei- spiel l (c) beschrieben, behandelt. Es werden 1, 45g 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)- - aminoäthanol- (l)-Hydroohlorid mit Fp. : 161 bis 1620C (aus einer Mischung von Isopropanol und Äther) erhalten.
Beispiel 4 : (a) Eine Lösung von 5g α-Chlor-2-benzyloxyacetophenon in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 10, 5g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin gegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 (a) beschrieben, behandelt. Es werden 4 g a- (3', 4'-Dimethoxyphenäthyl) amino-2-benzyloxyacetophenon-Hydrochloridmit Fp. : 177 bis 180 C (aus Ätha- nol) erhalten.
EMI4.1
Palladium-Kohlenstoff und 30 ml 80%iges wässeriges Isopropanol werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel l (c) beschrieben, behandelt.
Es werden 0, 75gl- (2-Hydroxyphenyl)-2- (3', 4'-dimethoxyphenäthyl)- - aminoäthanol- (l)-Hydrochlorld mit Fp. : 141 bis 1430C (unter Zersetzung) (aus einer Mischung von Äthanol und Äther) erhalten. Das Salz mit 1/2 Oxalsäure hat einen Fp. : von 175 bis 1760C (aus Äthanol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer racemischer und optisch aktiver 1-Hydroxyphenl-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)-aminoäthanol-(1) der allgemeinen Formel
EMI4.2
sowie deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass ein α-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)-amino-benzyloxyacetophenon der allgemeinen Formel
EMI4.3
zuerst mit einem Alkaliborhydrid zu dem entsprechenden Aminoalkohol reduziert wird, worauf gegebenenfalls das entstandene Racemat in die optischen Antipoden aufgespalten wird, wonach die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff bei 5 bis 200C unter atmo- sphärischem Druck abgespalten wird und das Produkt gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dsa-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)- - aminobenzyloxyaoetophenon mit einem Alkaliborhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 50 C in einem Lösungsmittel reduziert wird, worauf das so erhaltene 1-Benzyloxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenäthyl)-ami- noäthanol- (l) in Wasserstoffatmosphäre bei 5 bis 200C in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff unter atmosphärischem Druck katalytisch hydriert wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT734075A AT338242B (de) | 1975-09-25 | 1975-09-25 | Verfahren zur herstellung neuer racemischer und optisch aktiver 1-hydroxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenathyl)aminoathanole-(1) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT734075A AT338242B (de) | 1975-09-25 | 1975-09-25 | Verfahren zur herstellung neuer racemischer und optisch aktiver 1-hydroxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenathyl)aminoathanole-(1) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA734075A ATA734075A (de) | 1976-12-15 |
| AT338242B true AT338242B (de) | 1977-08-10 |
Family
ID=3595063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT734075A AT338242B (de) | 1975-09-25 | 1975-09-25 | Verfahren zur herstellung neuer racemischer und optisch aktiver 1-hydroxyphenyl-2-(3',4'-dimethoxyphenathyl)aminoathanole-(1) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT338242B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0125053A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-11-14 | Smithkline Beckman Corporation | Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine |
| FR2601362A1 (fr) * | 1986-07-11 | 1988-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Procede pour epimeriser un derive de l'alcool benzylique possedant une activite optique. |
-
1975
- 1975-09-25 AT AT734075A patent/AT338242B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0125053A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-11-14 | Smithkline Beckman Corporation | Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine |
| FR2601362A1 (fr) * | 1986-07-11 | 1988-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Procede pour epimeriser un derive de l'alcool benzylique possedant une activite optique. |
| EP0253592A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahren zur Epimerisierung eines Derivates von optisch aktivem Benzylalkohol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA734075A (de) | 1976-12-15 |
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