DE2735036C2 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, N-substituierter Pyrrolidine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, N-substituierter Pyrrolidine

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    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Description

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel XV mit Natriumazid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVl
oder
CH2N3
CH2N3 (XVI)
CO
R'
(S)
CO
R'
(R)
umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel XVl zu einem optisch aktiven Pyrrolidin der obigen allgemeinen Formel I reduziert.
2. Verfahren nach dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die abschließenden Reduktionen mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchführt.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von optisch aktiven, substituierten Benzamiden der augemeinen Formel II
CO-NH-CH-
OCH,
N-
R'
(Π)
50
in der
60
R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Chloratom, eine Gruppe der allgemeinen For-• mel SO2R5 oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SO2NR6R- bedeutet, wobei R5 für eine Alkylgmppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R6 und R7, die gleichartig oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Kondensation der Amine der allgemeinen Formel I mit einer o-Methoxy-benzoesäure oder einem Derivat dieser Verbindung.
Die Benzamide der allgemeinen Formel II sind bereits bekannte Verbindungen mit therapeutischer Wirkung.
Die absolute Konfiguration der Enantiomeren der allgemeinen Formeln I (R) und I (S) wurde durch kontinuierliche Verwandtschaft zwischen dem L-Prolinol, dessen absolute Konfiguration bekannt ist, und dem linksdrehenden Enantiomeren der allgemeinen Formel I (S) (-) ermittelt.
Nach der Regel von Cahn, Ingold und Prelog besitzt L-Prolinol die absolute Konfiguration (S) (Sinister), da diese Verbindung von L-Prolin abgeleitet ist, dessen Konfiguration (S) durch Röntgenbeugungsuntersuchung festgestellt wurde (Buckingham et. al., Comm. (1969) 583).
Die Folge der chemischen Reaktionen, die auf die absolute Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms und seine Bezeichnung (r) oder (S) nach den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog keinen Einfluß hat, kann somit nur zu dem Enantiomeren der allgemeinen Forme' I (S) fuhren.
Es wurde nun ein Verfahren zur stereospezifischen Synthese der Enantiomeren (R) oder (S) der allgemeinen Formel I gefunden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur stereospezifischen Synthese der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besteht darin, daß man von Prolin oder Glutaminsäure in der Konfiguration (R) oder (S) oder einer davon abgeleiteten Verbindung (Pyroglutaminsäure oder Prolinol) ausgeht. Über eine Reihe von Kondensations-, Veresterungs-, Verseifungs-, Amidbildungs-, Cyclisierungs- und Reduktionsreaktionen entstehen Zwischenprodukt-Pyrrolidine, die in der <z-Stellung zu einer aminierten Gruppe ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata verdeutlicht werden:
H COOH
L-Prolin (S)
XONH2
CO
R'
(S)
Reduktion 4. Stufe
CH2NH2 CH2-R'
(S)
COOH
HOOC
NH2 H
Glutaminsäure (R)
COOH
(R)
Veresterung 2. Stufe
Reaktionsschema 1
SOCl2ZAIkOH 1. Stufe
OH
R'CO I Cl
Anhydrid
3. Stufe
Reaktionsschema 2 R' —CHO
1. Stufe
Cyclisierung
10
H COO Alk (S)
NH, 2. Stufe
CONH2
(S)
HOOC
(R)
H-C R'
COOH
H2 Pd/C
COOH
HOOC
NH H CH2
R'
(R)
11
COOCH,
Amidbildung
4. Stufe
(R)
CONH2
(R)
Reduktion 4. Stufe
CH2NH2
-N'
CH2
R'
Reaktionsschema 3
Cyclisierung und Racemisierung
HOOC NH2 COOH
Glutaminsäure (S)
C2H5OH
O H COOH
(R, S)
O H ^COOC2H5
(R. S)
COOH
CH3OH
Aufspaltung in die opt. Isomeren
NH3 R1CH2X
NaOH
O I COOH
CH2
R'
(R, S)
O I COOC2H5 CH2
R'
(R. S)
Reduktion
CH3NH,
CH2
R' I iR)
II 'CH2OH
Prolinol (S)
R'COX
1. Stufe
Reaktionsschema 4 H
ΟΗΘ
2. Stufe
3. Stufe
Reduktion
5. Stufe
CH2NH,
SO X2
N'
^CH2X
CO-R'
(S)
Die in den obigen Reaktionsschemata angegebenen Substituenten besitzen die folgenden Bedeutungen:
Alk = CH3 oder C2H5
X = Halogen (vorzugsweise Cl)
R' = entweder R1 (H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder
30
35
A —
(CH2)m CH-A-
40
45
A = eine Bindung oder eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Die übrigen Substituenten besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
Gemäß dem Reaktionsschema 1 geht man von Prolin (S) aus und erhält das Amin der allgemeinen Formel 1 (S). In gleicherweise führt Prolin (R) zu dem Amin der allgemeinen Formel I (R).
Bei dem Reaktionsschema 2 geht man von Glutaminsäure (R) aus und erhält direkt das Amin der allgemeinen Formel 5 (R). In gleicher Weise führt die Glutaminsäure (S) zu dem Amin der allgemeinen Formel I (S).
Bei dem Reaktionsschema 3 geht man von Glutaminsäure (S) aus, die nach der Cyclisierung, der Racemisierung und der Aufspaltung in die optischen Isomeren das Amin der allgemeinen Formel I (R) ergibt.
Das Ausgangsmaterial des Reaktionsschemas 4 ist Prolinol (S), aus dem man das Amin der allgemeinen Formel I (S) erhält. In gleicherweise führt Prolinol (R). das man ausgehend von Glutaminsäure (S), die man 50
durch Cyclisierung, Racemisierung und optische Aufspaltung in die Pyroglutaminsäure (R) und Reduktion der letzteren oder durch Cyclisierung und Reduktion der Glutaminsäure (R) erhält, zu dem Amin der allgemeinen Formel I (R).
Die obigen Reaktionsschemata werden durch die folgenden Beispiele weiter verdeutlicht. Die abschließend durchgeführten Reduktionen werden mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.
Die in dem Reaktionsschema 3 dargestellte Aufspaltung in die optischen Isomeren bewirkt man mit Hilfe von L-Tyrosin-hydrazid.
Beispiel 1
(Reaktionsschema 1)
(SX-J-l-Cyclopropylmethyl^-aminomethylpyrrolidin
Stufe 1
2-Äthoxycarbonyl-pyrrolidin (S)
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 34,8 g
Abkühlung mit Hilfe eines Eisbades gibt man tropfenweise 54,8 g (0,46 Mol) Thionylchlorid zu. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man zur Trockene ein. Löst das zurückbleibende Öl in Chloroform und sättigt mit Ammoniak. Man filtriert das Ammoniumchlorid ab und dampft die organische Phase ein. Man gewinnt ein Öl, das man destilliert. Kp2OmmHs = 82°C.
Stufe 2
(S)(-)-2-Carbamoyl-pyrrolidin
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 200 ml Methanol, das man unter Kühlen mit Ammoniak sättigt. Dann gibt man 17,2 g (0,12 Mol) des in der Stufe 1
erhaltenen Esters in Methanol zu. Man rührt 2 Stunden und läßt dann über Nacht stehen. Dann dampft man zur Trockene ein und erhält einen Feststoff, den man aus Benzol umkristallisiert. F - ]0!,5 bis 102°C.
Drehwerte: [α]ϊ = -78° (r = 1, Wasser)
[<*]■£--= -258.5° (c = 1, Wasser)
Stufe 3
(S K -)-1 -Cyclopropy lcarbonyl-2-carbamoylpyrrolidin
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 11,4 g (0.1 Mol) Prolinamid (S), 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und wasserfreiem Aceton. Dann kühlt man mit einem Fisbad und gibt tropfenweise 10,45 g (0,1 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid in Aceton zu. Man rührt während einer Stunde bei dieser Temperatur und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend dampft man zur Trockene ein (wobei man die Temperatur nicht über 30°C ansteigen läßt). Man extrahiert mit Chloroform und wäscht mit der minimalen Menge Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man gewinnt einen Feststoff, der bei 129 bis 130°C schmilzt.
Drehwert: [a]: 4-tn = -130.9°(c = !,Dimethylformamid)
Stufe 4
(SX-H-Cyclopropylmethyl^-aminomethylpyrrolidin
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 13.3 g (0,35 McI) Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml wasserfreiem Äther. Dann gibt man in kleinen Portionen 16 g (0,088 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Diamids zu und erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man hydrolysiert mit einer 10%igen Kaliumnatriumtartratlösung und filtriert den Feststoff ab. Man wäscht den Feststoff mehrfach mit Äther, vereinigt die Ätherphasen und dampft sie ein. In dieser Weise gewinnt man ein Öl. das man destilliert. K-P-20mmHg = 88°C.
Drehwerte: [a]}'^= -201,5°(r= !,Dimethylformamid) [aß' = -68,5° (c= 1, Dimethylformamid)
Beispiel 2 (Reaktionsschema 2)
(RK+H-Cyclohexylmethyl^-aminomethylpyrrolidin
Stufe 1
(R)(-)-l-CycIohexylmethyl-2-carboxy-5-oxo-pyrrolidin
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben unter einem Stickstoffstrom und unter Kühlen mit 58.5 g (0,4 Mol) Glutaminsäure (R) und400 ml 2n Natriumhydroxidlösung. Dann gibt man tropfenweise 44,8 g (0,4 Mol) Cyclohexancarboxaldehyd in Methanol zu. Man rührt während 1 Stunde und hydriert das Reaktionsmedium in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator (Pd/C) bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck. Nachdem das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist. filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Methanol. Man
gewinnt die wäßrige Phase, die man mit Äther extrahiert. Man stellt den pH-Wert der wäßrigen Phase mit ! η Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 2,5 und erhitzt während 2 Stunden auf 100°C. Man kühlt ab und filtriert den weißen Feststoff ab. Man löst den Feststoff in Chloroform, trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man gewinnt einen Feststoff, den man in Cyclohexan verreibt. F = 141,5 bis 142°C.
Drehwert: [a]}'^ = - 20,5° (r = 1, Dimethylformamid)
Stufe 2
(R K -)-1 -Cy clohexylmethy 1-2-methoxycarbonyl-5-oxo-pyrrolidin
Man beschickt einen 1-Liter-Erlenmeyer-Kolben mit 300 ml Methanol und 50 g (0,221 Mol) der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung. Man erhitzt auf 40°C und gibt tropfenweise 31,7g (0,266 Mol) Thionylchlorid zu. Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft dann zur Trockne ein und gewinnt ein Öl, das man destilliert und das langsam auskristallisiert. F = 87,5 bis 88°C.
Drehwert: [a]}'^= -6° ic = 1, Dimethylformamid)
Stufe 3
(RK-H-Cyclohexylmethyl^-carbamoyl-5-oxo-pyrrolidin
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben unter Kühlen mit 400 ml Methanol, sättigt die Lösung mit Ammoniak, gibt 41,2 g (0,172 Mol) des in der Stufe 2 erhaltenen Esters zu, rührt während 2 Stunden und läßt dann über Nacht stehen. Man dampft zur Trockne ein und gewinnt einen Feststoff, den man aus Äthylacetat umkristallisiert. F = 164,5 bis 165°C.
Drehwert: [a]}'^= -116° {c = 1, Dimethylformamid)
Stufe 4
(RK+H-Cyclohexylmethyl^-aminomethylpyrrolidin
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 13,6 g 4, (0,356 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und wasserfreiem Äther. Unter einem Stickstoffatom gibt man in kleinen Portionen 20 g (0.089 Mol) des in der Stufe 3 erhaltenen Amids zu. Man erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, hydrolysiert mit einer ,,ι lO'/oigen Kaliumnatriumtartratlösung, filtriert den Feststoff ab und dampft die organische Phase ein. Man erhält ein Öl, das man destilliert. Kp25mmMl, = 140°C. Drehwert: [α·];!".,= +263° [c = 1, Dimethylformamid.
Beispiel 3 (Reaktionsschema 3)
-l-(p-Fluorbenzyl)-2-aminomethylpyrrolidin
Stufe 1
Racemische Pyroglutaminsäure
Man beschickt einen 1-Liter-Autoklaven mit 2OiJg (1,359 Mol) Glutaminsäure (S) und 700 ml Wasser. Man erhitzt unter Rühren während 6 Stunden auf 200'C. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert ;>us der Lösung ein weißer Feststoff aus. F1, = 183 bis 185"C.
308 141/150
Stufe 2
Racemischer Pyroglutaminsäureäthylester
Man beschickt einen 2 Liter-Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einei.i Magnetrührer ausgerüstet ist, mit 200 g (1,549 Mol) racemischer Pyroglutaminsäure in Form einer Suspension in 1,5 1 Äthanol und giDt dann etwa 50 ml eines Ionenaustauscherharzes in der Wasserstofform (Amberlite IR 120) zu, das man zuvor zur Entfernung des Wassers mit Alkohol gewaschen hat. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß, wobei sich der unlösliche Feststoff schnell und vollständig auflöst. Man erhitzt etwa 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, saugt dann das Ionenaustauscherharz ab und dampft das Filtrat ein. Man erhält ein farbloses Öl. Dieses Öl destilliert man unter vermindertem Druck. Nach dem Abdestillieren einer geringen Menge der Kopffraktion destilliert das Produkt in Form eines farblosen Öls über, das spontan kristallisiert und einen weißen Feststoffergibt. Es verbleibt ein brauner, nicht destillierbarer Rückstand. Nach dem Vermählen der abdestillierten und auskristallisierten Verbindung erhält man ein weißes Pulver. Kp.„(K),mnlHl, = 135 bis 140°C, Fn = 61 bis 62,5°C.
Stufe 3
Racemischer l-(p-Fluorbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carbonsäureäthylester
Man beschickt einen Erlenmeyer-Schliffkolben unter einer Stickstoffatmosphäre mit 4,8 g(0,l Mol) Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Öl, wäscht durch Dekantieren dreimal mit trockenem Petroläther und bedeckt das Material dann mit 100 ml reinem Dimethylformamid. Diese Suspension kühlt man geringfügig ab, um die Temperatur des Materials während der weiteren Operationen konstant bei 2O0C zu halten. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 15,72 g (0,1 Mol) des in der Stufe 2 erhaltenen Esters in 50 ml Dimethylformamid zu. Beim Beginn dieser Zugabe stellt man eine starke und gleichmäßige Gasentwicklung fest, die darauf hinweist, daß die Bildung der Natriumverbindung erfolgt. Man läßt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen, um die Reaktion zu beenden. Dann kühlt man im Eisschrank und gibt tropfenweise eine Lösung von 14,48 g (0,2 Mol) p-Fluorbenzylchlorid in 30 ml Dimethylformamid zu und läßt die Temperatur nach und nach auf 20°C ansteigen. Nach dreistündigem Rühren verdampft man das Dimethylformamid im Vakuum bei 35°C zur Trockene. Den Rückstand extrahiert man dreimal in Gegenwart von schwach angesäuertem Wasser mit Äther. Die Ätherextrakte wäscht man mit Wasser und trocknet sie in Gegenwart von Tierkohle über Magnesiumsulfat. Nach dem Abfiltrieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl. Zu Analysenzwecken destilliert man 0,9 g des Öls in einer Kugeldestilliervorrichtung, wobei man ein farbloses Öl auffängt. Kp0(K)5mmHg = 1500C.
Stufe 4
Racemische l-(p-Fluorbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung von 18,5 g (0,0697 Mol) des in der vorhergehenden Stufe 3 erhaltenen Esters in 100 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 2,8 g (0,0697 Mol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser und rührt während
2 Stunden. Dann verdampft man das Lösungsmitte! im Vakuum und nimmt den Rückstand mit Wasser und Äther auf. Nach dem zweimaligen Extrahieren mit Äther kühii man die alkalische wäßrige Phase im Eisschrank und säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 1 an. Der auskristallisierte weiß-gelbliche Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und dann mit Pentan gewaschen und in Gegenwart von Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck
ίο getrocknet. Fn = 131 bis 132°C.
Stufe 5
(R)(-)-l-(p-Fluorbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carbonsäure
1. Herstellung des
L-Tyrosin-hydrazid-salzes (S)
Man beschickt einen 1-Liter-Erlenmeyer-Kolben mit 42,7 g (0,18 MoI) der in der vorhergehenden Stufe 4 erhaltenen racemischen Säure und 35,14 g (0,18 Mol) L-Tyrosin-hydrazid, gibt 550 ml Äthylalkohol zu und erhitzt zum Sieden am Rückfluß. Man saugt in der Wärme eine geringe Menge eines unlöslichen Materials ab und impft die noch warme Lösung mit bereits in die optischen Isomeren aufgespaltenem Salz an. Nach und nach tritt ein feiner weißer Feststoff auf. Man läßt über Nacht stehen, bricht die kristalline Masse auf und rührt die Suspension während 10 Stunden. Dann saugt man den weißen Feststoff ab, wäscht ihn mit wenig kaltem Alkohol und dann mit Äther und trocknet im Trockenschrank. Fp = 125 bit 1300C.
Nach der Umkristallisation aus 200 ml Isopropylalkohol und 150 ml Äthanol erhält man ein Pulver. Fp = 135 bis 137°C.
Drehwert: [C]Ji5= -66,6°C (c - 0,5, Dimethylformamid)
2. Herstellung der Säure (R)(-)
Man löst 16,65 g (0,0385 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Salzes in einer geringen Menge Wasser, gibt etwa 200 ml Äther zu und säuert mit überschüssiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt eine weiße kristalline Flüssigkeit, die man unter Pentan verreibt, absaugt, wäscht und dann unter vermindertem Druck bei 6O0C trocknet. Fp = 107 bis 1080C.
Drehwert: [a].«,-= -120,87° (c = 2, Dimethylformamid)
Stufe 6
(R)(-)-l-(p-Fluorbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carbonsäuremethyiester
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 40 g bo (0,168 Mol)(R)(-)-l-(p-Fluorbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carbonsäure und 100 ml Methanol. Man erhitzt auf 4O0C und gibt tropfenweise 24 g (0,2 Mol) Thionylchlorid zu. Man erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft die alkoholische Lösung zur Trockene ein und gewinnt einen öligen Rückstand, den man destilliert. Kp.0.05mraHg = 144°C.
Drehwert: [»]£, = -56,86°(c = 2, Dimethylformamid)
Stufe 7
(R)(-)-l-(p-Fluorbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carboxamid
Man beschickt einen l-Liter-Erlenmeyer-Kolben mit 400 ml Methanol und sättigt die Lösung unter Eiskühlung mit Ammoniak. Anschließend gibt man tropfenweise 22 g (0,087 Mol) (R)(-)-l-p-Fluorbenzyl-2-oxopyrrolidin-5-carbonsäuremethylester zu und rührt während 8 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man zur Trockene ein und erhält einen Feststoff, den man unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid trocknet. Man kristallisiert den Feststoff aus der minimalen Menge Chloroform um, wobei man ein weißes Pulver erhält. Fp = 179,5 bis 1800C. Drehwert:
[e]];5 = -305,6°
(c = 0,7, Dimethylformamid)
20
Stufe 8
(R)(+)-l-p-(Fluorbenzyl)-2-aminomethylpyrrolidin
Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben mit 300 ml wassefreiem Äther und gibt unter einem trockenen Stickstoffstrom 13 g (0,342 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zu. Man erhitzt dann zur Rückflußtempeatur des Äthers und gibt in kleinen Anteilen 20,2 g (0,085 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amids zu, worauf man während weiterer 16 Stunden am Rückflußsieden hält. Man hydrolysiert mit einer 10%igen Kaliumnatriumtartratlösung, filtriert den Feststoff ab und wäscht ihn mehrfach mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen engt man unter vermindertem Druck ein und erhält ein Öl, das man unter Bildung einer farblosen Flüssigkeit destilliert. Kp.005mmHg = 92°C.
Drehwert:
(c = 0,5, Dimethylformamid)
40
Beispiel 4
(Reaktionsschema 4)
(S)-l-Äthyl-2-aminomethyI-pyrrolidin
der allgemeinen Formel I und dessen Oxalat
Stufe 1
(S)(-)-l-Acetyl-2-acetoxymethyl-pyrrolidin
Man beschickt einen 1-Liter-Erlenmeyer-Kolben mit 44 g (0,435 Mol) Prolinol (S) und 60 g (0,435 Mol) Kaliumcarbonat in Form einer Suspension in 600 ml Aceton. Dann gibt man unter Rühren tropfenweise 78,5 g (1 Mol) Acetylchlorid zu und erhitzt dann während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert die gebildete Suspension, wäscht den anorganischen Feststoff mit dem gleichen Lösungsmittel, dampft die vereinigten Filtrate ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf und rührt in Gegenwart von Tierkohle. Nach dem Filtrieren dampft man die Lösung ein und destilliert den Rückstand. Das erhaltene Öl kristallisiert spontan. Es handelt sich um das Diacetylderivat (Amidoester). Kp.olmmMg = 113 bis 115°C, F„ = 44 bis 46°C.
Dieses Produkt ist Tür die weitere Synthese ausreichend rein.
Drehwert:
Ia]1J = -53,2°
(c = 4,65, Dimethylformamid).
Stufe 2
(SX+H-Acetyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin
Zu einer gekühlten Lösung von 50 g (0,27 MoJj des in der Stufe 1 erhaltenen Amidoesters in 50 ml Äthanol gibt man tropfenweise 270 ml alkoholischer 1 n-Kaliumhydroxidlösung (0,27 Mol). Anschließend läßt man während 24 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, dampft zur Trockene ein und nimmt den Rückstand unter Rühren mit Äther auf, welche Maßnahmen man mehrfach wiederholt. Dann engt man die Ätherphase ein und destilliert das zurückbleibende Öl unter vermindertem Druck, wobei man den gewünschten Amidoalkohol erhält. Kp.o 0I mm Hg = 95°C bis 96°C.
Drehwert:
W3J = +51°
(c = 1, Dimethylformamid).
25
30 Stufe 3
(SH-)-l-Acetyl-2-chlormethyl-pyrrolidin
1. Herstellung des Hydrochlorids
Zu einer auf weniger als 10°C abgekühlten Lösung von 28,8 g (0,20 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amidoalkohols in 200 ml Chloroform, die einige Tropfen Pyridin enthält, gibt man tropfenweise eine Lösung von 21,7 ml (0,3 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Reaktionsmedium während 4 Stunden bei einer Temperatur von weniger als 10°C und engt dann unter vermindertem Druck, ohne zu Erwärmen, ein. Den Rückstand nimmt man mit Chloroform auf und versetzt mit Triethylamin bis zur Neutralität. Man engt erneut zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit Äther in Gegenwart von Tierkohle auf, rührt, filtriert und engt das Filtrat ein. Den öligen Rückstand destilliert man unter vermindertem Druck. Kp.,mmHg = 9Obis94°C.
Dieses Öl löst man in wasserfreiem Äther und behandelt es mit einem Überschuß von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Hierbei erhält man einen weißen, gut kristallinen hygroskopischen Feststoff, das heißt das Hydrochlorid des l-Acetyl-2-chlormethyl-pyrrolidins. Fn = 125 bis 126°C.
2. Herstellung von
(S)(-)-l-Acetyl-2-chIormethyl-pyrrolidin
Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Hydrochlorid behandelt man mit einer Lösung von überschüssigem Triäthylamin in Äther. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt, worauf man das Filtrat eindampft und vorsichtig destilliert. Man erhält das flüssige l-Acetyl-2-chlormethyl-pynOlidin. Kp., mmMg = 90 bis 91°C.
Dreh wert:
[a]'J = -61,8°
(c = 0,5, Dimethylformamid).
Stufe 4
(S)-l-Acetyl-2-azidomethyl-pyrrolidin
Man erhitzt eine Suspension von 14,3 g (0,0885 Mol) der in der Stufe 3 erhaltenen Verbindung, 11,5 g (0,177 Mol) Natriumazid und 1,5 g (0,009 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dimethylformamid während 8 Stunden auf 110°C. Anschließend verdampft man unter vermindertem Druck weitgehend das Dimethylformamid, nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, filtriet die unlöslichen Anteile ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält ein Öl, das nicht gereinigt wird. Es handelt sich dabei um das gewünschte Azidoderivat.
15
Stufe 5
(S)(-)-l-Äthyl-2-aminomethyl-p>.Tolidin
der allgemeinen Formel I und dessen OxaJat
1. Diamin
Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, unter einem Stickstoffstrom mit 20,2 g (0,532 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml trockenem Äther. Dann kühlt man und gibt unter gutem
Tabelle I
22
Rühren tropfenweise 14,9 g (0,0886 Mol) des in der vorhergehenden Stufe 4 erhaltenen Azids zu. Anschließend erhitzt man 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß und hydrolysiert in der Kälte durch langsame Zugabe von 38,2 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumnatriumtartratlösung. Nach weiterem Rühren während 1 Stunde zur Beendigung der Hydrolyse filtriert man die Suspension und wäscht den anorganischen Feststoff dreimal mit jeweils 200 ml Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden eingeengt und ergeben einen Rückstand, den man unter vermindertem Druck destilliert. Dabei erhält man das l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in Form einer farblosen Flüssigkeit. Kp.25mmHp = 78 bis 800C. Drehwert:
[atf = -86,1°
(c = 0,6, Dimethylformamid).
2. Oxalat
Man bereitet das OxaJat durch Umsetzen von 0,256 g dieses Diamins mit 0,18 g Oxalsäure in Methanol. Das Salz kristallisiert schnell. Man saugt es ab, wäscht es mit siedendem Methanol, saugt es ab und trocknet es. F7= 174 bis 1750C.
Drehwert:
[α]ΐ< = -36,3°
(c = 0,6, H2O).
Verbindung
R'
Reaktionsschema Physikalische Kenndaten
Erhaltenes Benzamid
1 (Beispiel 1)
4 (Beispiel 2)
5 (Beispiel 3) F-
// V
7 (Beispiel 4) CH,
(S) (-) Kp.20mmll!! = 88oC
[α]?= -68,5° (c = 1, Dimethylformamid)
(S) (-) Kp.15mmMg= 106°C
M? =-76° (c = 0,5, Dimethylformamid)
(S) (-) Kp.2ümmHg= 124°C
Νΐ"= -73° (c = 1, Dimethylformamid)
(R) (+) Kp.25nimIlg= 1400C
[β]*, = +263° (c= 1, Dimethylformamid)
(R) (+) Kp.o.o5mmng = 92°C
[a] K= +81,8° (r = 0,5, Dimethylformamid)
(S) (-) Kp.(,(l5nim,Ig = 90oC
[a]h:=-78,2° (c = 0,6, Dimethylformamid)
(S)(-) Kp.25niniI,f = 78-80°C
te = 0.6. Dimethylformamid)
(S) (-) FT = 134-134,5°C
τ-.1 -■"" _ 770
(C= 1, Dimethylformamid) (S) (-) F1 = 153-153,5°C
W;;= -92°
(c= 0,5, Dimethylformamid)
(S) (-) FT = 123-123,5°C
(c= 0,5, Dimethylformamid)
(R) (+) F1- = 141,5-1420C
Ia]Z= +96°
(c= 1, Dimethylformamid)
(R) (+) F7 = 148-148,50C
(c = 0,6, Dimethylformamid)
(S) (-) F7 = 146-146,5°C
[atf = -91,9°
(c = 0,6, Dimethylformamid)
(S) (-) F7 = 185-186°C
(c= 0,5, Dimethylformamid)

Claims (1)

Patentansprüche: ίο
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, N-substituierten PyrOlidinen der allgemeinen symmetrischen Formel I (R) und I (S)
^ N ^X oder
I CH2NH2 CH2
R'
(R) in denen
R' entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R,
R4
25 worin A eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
(CH2), CH-A
V J
worin A die obengenannte Bedeutung besitzt und m die Zahl 2, 3, 4 oder 5 darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
oder
S -
O HO NH2 COOH (R)
(H)
COOH
(S)
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R'CHO, in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
C C
HO N
CH
/ Χ
oder
COOH
C C
(III)
HO N7 \ rC00H
CH
R'
(R)
R'
(S)
umsetzt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
oder
O ΗΟ ΝΗ COOH
CH2
y x '
(IV)
O Η0 ΝΗ \θΟΗ CH2
R'
R'
(R)
(S)
j 4
reduziert, diese Verbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H H
JTJS
/1^nA oder
O I COOH θ" I "tOOH
CH2 CH2
(V)
R'
(R)
R'
(S)
cyclisiert und die so erhaltene Verbindung mit Methanol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
H H
oder /^N^. (VI)
O j COOCH3
CH2
R'
(R)
O I COOCH3
CH2
R'
(S)
verestert, wonach diese Verbindung mit Ammoniak zu einem Amid der allgemeinen Formel VII
.H H
oder
O I CONH2 θ" I "CONH2
CH2 CH2
(VII)
R'
(R)
R'
(S)
umgesetzt und dieses Amid nu dem optisch aktiven Pyrrolidin der obigen allgemeinen Formel I reduziert wird;
oder Prolin der Formel VIII ι B) 1 H H H COOH oder (R) (S)
COOH
(VIII)
mit SOCl2 in Gegenwart eines Alkanols (AIkOH) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
COOAIk
oder
COOAIk
(IX)
(S)
(R)
umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel IX mit Ammoniak zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X
oder
I CONH2 H
(S)
CONH1
(X)
(R)
umsetzt, das so erhaltene Amid mit e:ner Verbindung der allgemeinen Formel R'COOH, in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
CONH,
oder
CO R'
(S)
CONH2
(XI)
CO
R'
(R)
umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI zu dem optisch aktiven Pyrrolidin der obigen allgemeinen Formel I reduziert;
C) Prolinol der allgemeinen Formel XII H
oder
H (S)
CH2OH
CH2OH
(XlI)
(R)
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R'COX (worin X für ein Halogenatom steht) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIlI
CH2OCOR'
oder
Π/
CO
R' (S)
CH2OCOR'
(XIII)
CO
R'
(R)
umsetzt, in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, diese Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
CH2OH
CO R'
(S)
oder
(XIV)
CH2OH
CO
R'
(R)
hydrolysiert, die Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel SOX2, worin X für ein Halogenatom steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XV
oder
CH2X
CO
R'
(S)
I CH2X CO
R'
(R)
(XV)
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