Verfahren zur Herstellung von L(-)-ss-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-α-methyl-alanin
Die Herstellung und die antihypertonische Wirkung von D,L-ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-α-methyl-alanin (D,L-α-Methyl-DOPA) (I) ist seit einigen Jahren bekannt (J. Amer. Chem. Soc. 77 700 [1955]; Arch. exptl.
Pathol. Pharmacol. 234, 275 [1958]. Spätere Untersuchungen zeigten, dass der L-Form eine stärkere Wirksamkeit zukommt als demk zumächst untersuchten Racemat (Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 171 931).
Die Zerlegung von D,L-aWMethyl-DOPA in seine optischen Antipoden durch Animpfen einer übersättigten Lösung Imit Kristallen der reinen D- Ibzw. L-Form ist bereits bekannt (Belg. Nr. 622 666). Da sich jedoch nur die L-Form als therapeutisch brauchbar erwiesen hat, geht bei der Racematspaltung der Endstufe mindestens die Hälfte des eingesetzten Materials, die nicht race misierbare D-Form entweder verloren oder muss auf einem umständlichen Kreisprozess über das Ausgangs- material wieder in D,L-a-Methyl-DOPA umgewandelt werden (J. Org. Chem. 29, 1424 [1964]).
Weiterhin ist bereits bekannt, die Herstellung des L-Isomeren durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxyphenyl-aceton zu dem entsprechenden Aminonitril bzw.
Hydantoin mit nachfolgender Verseifung und Abspal- tung der O-Methylgruppen durchzuführen. Die R'ace- matspaltung wird bei dem bekannten Verfahren vorzugsweise an D,L-N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-diacetoxy- phenyl)-alanin oder der entsprechenden 3,4-Dimethoxy Verbindung durchgeführt. Auch iin diesem Falle ist eine direkte Racemisierung der bei der Racematspaltung anfallenden D-Form nicht möglich, ihre Weiterverwendung ist nur, analog der Umwandlung von D-α- Methyl-DOPA, in einem mehrstufigen Prozess über das Ausgangs-Arylketon möglich.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues, einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ss-(3,4)-Dihydroxy-phenyl)-α-methyl-alanin (L-α- methyl-alanin (L-α-Methyl-DOPA), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Mono-Ester der allgemeinen Formel II
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in der R den Methyl-, nwButyl- oder Benzylrest bedeu- ten, mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschliessend
A.
die erhaltene L-Verbindung oder Formel II durch Behandlung mit einem. Säurechlorid in IdSas Halbester- chlorid überführt, dieses mit einem Alkaliazid in das Haibesterazid überführt und Idieses durch Thermolyse in ein L-Isocyanat der Formel IV
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und anschliessend 1. mit niederen Alkoholen, 2. mit organischen Säuren oder 3.
mit anorganischen Säuren in eine L-Verbindung der Formel V
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wobei R1 Iden Methyl-, n-Butyl- oder Benzoylrest bedeutet und R2 im Falle 3 ein Wasserstoffatom, im Falle 2 eine Acylgruppe und im Falle 1 einen Carbalk- oxyrest darstellt, überführt und aus den Methoxygrup- pen den Methylrest gleichzeitig mit dem Rest R1 aus der Estergruppe und einer gegebenenfalls vorhandenen NAcyl- oder N-Carbaikoxygruppe durch Einwirkung von starken Säuren abspaltet und! B, die erhaltene D-Verbindung der Formel II durch Veresterung mit <RTI
ID=2.11> einem entsprechenden Alkohol der Formel ROH oder dessen reaktionsfähigen Derivaten in einen optisch inaktiven Di-Ester der Formel III
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in der beide Reste R die gleiche Bedeutung haben, überführt und diesen Di-Fster durch halbseitige Verseifung in ein Racemat der Formel II überführt, welches erneut als Ausgangsmaterial im obgenannten Verfahren eingesetzt wird.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt in der einfachen Überführung des anfallenden D-Malonsäureesters der Formel II durch Vereste- rung in den entsprechenden Di-ester der Formel III.
Dieser symmetrische und daher racemische Di-ester wird durch halbseitige Verseifung erneut in eine Ausgangsverbindung Ider allgemeinen Formel II überführt.
Auf diese Weise wird durch eine einfache Veresberungs- und Verseifungsreaktion das Ausgangsmaterial vollständig ausgewertet.
Das Verfahren zur Herstellung von L-α-Methyl- DOPA gemäss der Erfindung sst ausserordentlich über- ratschend. Es wurde nämlich gefunden, dass bei der Racematspaltung des Methyl-(3,4-dimethoxybenzyl)malonsäure-monoäthyl- bzw. -mono-propylesters mit Chinin ein schwerlösliches Chininsalz der D-Form aus der Lösung auskristallisiert, während, ausgehend von den Halbe stern Ider allgemeinen Formel II das schwerlösliche Chininsalz der gewünschten L-Form in praktisch isomerenfreier Form aus der Lösung auskristallisiert und nicht weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden muss.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II verwendeten Di-ester der Formel III lassen sich in an sich bekannter Weise vorteilhaft durch Kondensation der entsprechenden Malonester der Formel
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mit 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, der in 3- und/odler 4-Stellung methyliert ist, und anschliessende Hydrierung und Methylierung des erhaltenen Kondensationspre- duktes der Formel
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erhalten. Die Di-benzyl- und Di-n-butyl-ester (R1 Benzyl oder n-Butyl) werden durch Veresterung der entsprechenden Malonsäure mit n Butanol oder Benzylalkohol in üblicher Weise hergestellt.
Sie können auch durch Umesterung, beispielsweise aus dem (3,4-Dimethoxy-benzyl)-methyl-malonsäure-dimethylester erhalten werden. Diese Umesterung wird in üblicher Weise, vorzugsweise mit katalytischen Mengen eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats und einem Überschuss des benötigten Alkohols bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Eine besonders vorteilhafte Herstellungsweise für die Ausgangs stoffe oder allgemeinen Formel III, in der R die Methylgruppe bedeutet, ist die Umsetzung des Malonesters mit Veratrylchlorid, wobei der 3,4-Di-methoxy-benzyl-malon- ester erhalten wird, welcher anschliessend am C-Atom methyliert wird. Diese beiden Umsetzungen können auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden, d h. dass zunächst eine C-Methoylierung und anschlie ssend die Kondensation mit Veratrylchlorid vorgenommen wird.
Die halbseitige Verseifung des Di-esters der Formel III erfolgt z. B. durch Zugabe von einem Squiva- lent Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu einer alkoho wischen Lösung des Di-esters. Soll der Dimethylester halbseitig verseift werden, so ist es weiterhin auch möglich, eine Lösung des Dimethyl-esters der Formel III (R1=CH3) in einer methanolischen Lösung von Natrium-mcthylat mit der berechneten Menge Wasser zu versetzen.
Die Halbverseifung erfolgt bei einer Tempe natur von 10 bis 70 C innerhalb einer Zeit von ¸-15 Stunden, wobei bei niederen Temperaturen wie Zen- mertemperatur längere Zeit benötigt wird, während die Halbverseifung zwischen 40 und 70 in kurzer Zeit beendet ist. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Re'aktiousprodukt durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure freigesetzt. Der Halbester der Formel 11 kann abfiltriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert werden.
Soll der Di-benzyl oder Di-n-butyl-ester der Formel III (R1 = Benzyl oder n-Butyl) halbseitig verseift werden, so werden als Alkohole für diese alkoholische Lösung vorzugsweise Benzyl- bzw. n-Butylaikohol verwendet, man kann jedoch auch mit niederen aliphlati- schein Alkoholen wie Methanol, Äthanol usw. oder Ideren Gemischen untereinander oder mit n-Butanol Jbzw. Benzylalkohol arbeiten.
Der Halbester der Formel II besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher durch Salz bildung mit optisch aktiven Basen in seine optischen Antipoden zerlegt werden. Als Basen seien beispielsweise genannt Alkaloide wie Chinin, Chinidin, Cincho nin, Cinchonidin, Brucin, Morphin, Strychnin; ebenfalls kann man mit α-Phenyläthylamin, Menthylamin oder 2- (bzw. 3-) Di-methylamino-4,4-diphenylheptanon-(5) spalten.
Vorzugsweise wird die Racematspaltung mit Chinin vorgenommen. Man vermischt zu diesem Zweck Lösungen äquimolarer Mengen des D,L-Halbesters der Formel II und Chinin und filtriert das nach mehrstündigem Stehen ausgefallene Chininsalz des Halbesters alb. Vor teilhaft lässt sich ¸ Äquivalent des zur vollständigen Salzbildung erforderlichen Chinins durch die entspre- chende Menge einer niedrigmolekularen optisch inaktiven anorganischen oder organischen Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak, Triäthylamin, Butylamin oder Morpholin ersetzen.
Als Lösungsmittel für die Salzfällung kommen vorwiegend wasserfreie oder wasserhaltige niedere Alkohole sowie wässrige niedere Ketone, besonders wässrige Gemische von Methanol, Äthanol oder Aceton sowie von Isopropanol oder Methyläthylketon in Frage. Der Wassergehalt kann zwischen 5 und 95 % liegen.
Man kann weiterhin dieses Chininsalz auch in der Weise erhalten, dass man ohne Isolierung des D,L-Halbesters der Formel II dem Verseifungsgemisch ein halbes Äquivalent Chinin zusetzt und die alkalische Lösung durch Zugabe von einem halben Äquivalent einer verdünnten wässrigen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Essigsäure neutralisiert.
Das Chininsalz des L-Halbesters der Formel II wird in Wasser suslpendiert und unter Rühren mit einem leichten Überschuss einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder IEssigsäure versetzt3 wobei der L-Halbester der Formel II praktisch isomerenfrei erhalten wird.
Nach Absaugen oder Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wird das Chinin aus der wässrigen Phase Idurch Zugabe von überschüssiger Blase, z.B. Alkalihydroxyd, ausgefällt und zurückgewonnen.
Eine andere Möglichkeit der Zerlegung des Salzes besteht darin, dass {aus der wässrigen Suspension zuerst mit Alkalihydroxyd das Chinin ausgefällt und abgesaugt oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren orlgani- schen Lösungsmittel extrahiert wird; anschliessend wird ans Ider alkalischen Lösung der optisch reine L-Halbester der Formel II durch Zugabe einer Säure freigesetzt und durch Extraktion oder Absaugen isoliert.
Das im Filtrat der Chininsalzfällung vorhandene organische Lösungsmittel wird grösstenteils durch Destillation entfernt und der angereicherte D-Halbester der Formel II aus der wässrigen Phase in der für das Chinin- salz des L-Halbesters beschriebenen Weise isoliert.
A. Das so gewonnene unerwünschte Isomere der D-Reihe kann in einfacher Weise durch Veresterung wieder in den symmetrischen und damit optisch inaktiven Diester der Formel HI übergeführt werden. Die Veresterung wird in an sich bekannter Weise vorgenom- men. Zur Herstellung des Dimethylesters (R = OH3) arbeitet man z.
B. so, dass man den an D-Form angereioherten Halbester in methanolischer Lösung Im,it Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Toluolsulfon- säure behandelt, wobei gegebenenfalls durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren, tiefer als Methanol siedenden Lösungsmittels wie Chloroform oder Methy lenchlorid das bei der Veresterung gebildete Wasser entfernt werden kann.
Man kann jedoch auch den optisch aktiven Halb- ester mit einer verdünnten wässrigen oder wässrig methanolischen Lösung oder Suspension von Alkalioder Erdalkalihydroxyd oder carbonat versetzen und zwischen 20 und 700 vorsichtig mit einem Methylierungsmitted wie Dimethylsulfat, Methyl-toluolsulfonat, Methylohlorid, -bromid oder -jodid, gegebenenfalls unter Druck, umsetzen. Auch die Methylierung mittels
Diazomethan führt zum Dimethylester der Formel III.
Der so hergestellte optisch inaktive Dimethylester der Formel III (R1 = OH3) wird, gegebenenfalls nach Abdestillieren von organischem Lösungsmittel, kristallin erhalten und dirckt der halbseitigen Verseifung erneut zugeführt.
Im Falle von R = Benzyl oder n-Butyl in der D Verbindung der Formel II wird die Veresterung in an sich bekannter Weise so vorgenommen, dass man den an D-Form angereicherten Halbester in der Lösung des benötigten Alkohols mit Säuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt, wobei gegebenenfalls durch Zusatz einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid das bei der Veresterung gebildete Wasser azeotrop entfernt werden kann.
B. Der L-Halbester der Formel II wird nun über das intermediär auftretende und gegebenenfalls isolierbare Isocyanat der allgemeinen Formel IV durch Austausch der Carboxygruppe gegen eine Aminfunktion zu Verbindungen der Formel V abgebaut, wobei die optische Aktivität voll erhalten Ibleibt.
Für dieses Verfahren eignet sich besonders der thermische Abbau Ides Carbonsäureazids, das entweder aus dem Halbester der Formel II durch Einwirkung von anorganischen Säurechloriden wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid und anschliessender Umsetzung des Carbonsäurechlorids mit einem Alkaliazid erhalten wenden kann, oder besonders vorteilhaft in schonender Weise durch Behandlung des Trialkylammoniumsalzes des L-Halbesters der Formel II mit einem Chloramelsensäurealkylester und anschlie ssend mit einem AlkaDilazid.
Das so erhaltene optisch aktive Carbonsäureazid kann wegen seines relativ geringen Stickstoffgehalts gefahrlos und gut regulierbar der Thermolyse unterworfen werden. Zu diesem Zweck wird das Azid einem vorgeheizten Lösungsmittel zugegeben und bis zum Ende der Gasentwicklung erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, ferner Essigsäure, Salzsäure, Bromwas- serstoffsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder deren Gemische.
Weiterhin ist es auch möglich, das Carbonsäureazid bei Raumtemperatur in einen der genannten Lösungsmittel aufzunehmen und langsam zu erhitzen.
Eine leichte Gasentwicklung zeigt bereits bei Raum- temperatur den Ablauf der gewünschten Reaktion an, jedoch ist les vorteilhaft, die Umsetzung durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 1300 zu beschlelu- nigen.
Das bei Verwendung von Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Nitrobenzol oder deren Gemischen entstandene Isocyanat ,der allgemeinen Formel IV kann mit niederen Alkoholen in eine L-Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R2 einen Carbalkoxyrest bedeutet, überführt werden. Mit organischen Säuren, vorzugsweise Essigsäure, erhält man aus dem Isocyanat der allgemeinen Formel IV eine L-Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R2 einen Acylrest bedeutet.
Setzt man dagegen das Isocyanat der allgemeinen Formel IV mit anorganischen Säuren um, so erhält man im allgemeinen L-Verbindungen der Formel V, in der R2 für lein Wasserstoff atom steht. Die so erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V werden in der unten beschriebenen Weise Idurch Verseifung in das Verfahrensprodukt der Formel I übergeführt.
Der bei Verwendung von niederen Alkoholen bei der Azidzersetzung entstandene Carbaminsäureester der allgemeinen Formel V (R2 = COO Alkyl) wird, igege- benenfalls als Rückstand nach Abdestillieren des Lö sungsmittlels, direkt der weiteren Verseifung zugeführt.
Dieser Reaktionsschritt lässt sich durch mehrstündiges
Erhitzen des Carbaminsäureesters in einer starken wäss rigen oder alkoholischen Alkalihydroxydlösung durch führen. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure und Abdestillieren des Lösungsmittels kann das Hydrochlorid des L-3,4-Dimethoxyphenyl-α-methyl-ala- nins durch Extraktion des Rückstandes mit niederen Alkoholen von anorganischen Salzen abgetrennt werden. Es fällt nach Einengen der alkoholischen Lösung und Zugabe von Aceton in reiner Form an.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieses letztgenannten Hydrochlorids besteht darin, dass man den oben erwähnten Carbaminsäureester mit konzentrierter wässriger oder wässrig-alkoholischer Salzsäure verseift. Die erhaltene Lösung wird eingedampft und der Rückstand wiederum mit Aceton gewaschen.
Eine weitere vorteilhafte Möglichkeit zur Cewin- nung des 3,4-Dimethoxy-phenyl-α-methyl-alanin-hydro- chlorids besteht darin, den Azid-Abbau in heisser Salzsäure vorzunehmen. 1 > ie Aufarbeitung entspricht der bei Ider sauren Verseifung verwendeten Methodik.
Der besondere Vorteil der Isolierung des 3,4-Di methoxyphenyl-α-methyl-alanin-hydrochlorids als Zwischenprodukt ist durch seine Unlöslichkeit in Aceton und Schwerlöslichkeit in Wasser begründet, ferner durch eine ausgeprägte Kristallisationsneigung und gute Fil trierbarkeit. Es ist, selbst bei Luftzutritt, unbegrenzt lagerfähig und neigt nicht zur Feuchtigkeitsaufnahme.
Wurde beim Azidabbau Eisessig als Lösungsmittel verwendet, so kann der zunächst entstandene N-Acetyl- aminosäure-methylester Ider allgemeinen Formel V (R2 = COCH3) vorteilhaft ohne Isolierung durch Behandeln mit mässig konzentrierter Salzsäure (etwa
15-25 S ig) bei erhöhter Temperatur direkt zum Hydro.- chlorid des an den OH-Grnppen entsprechend substi- tuierten 3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanins weiter gespalten werden.
tuierten 3,4-Dihydroxyphenyl-α-methyl-alanins weiter phenylalanins wird nun in un sich bekannter Weise zur Abspaltung der O-Methylgruppen durch Erhitzen mit konzentrierter wässriger Halogenwasserstoffsäure oder deren Pyridinsalzen, vorzugsweise mit konzentrierter wässriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Druck behandelt.
Zur Verhinderung der Autoxydation empfiehlt es sich, bei Gegenwart eines Schutzgases wie Stickstoff oder Kohlendioxyd zu arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion gewinnt man das Verfiahrelns- produkt gegebenenfalls nach Einengen der Lösung durch Neutralisieren mit verdünnten, wässrigen Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak oder Triäthylamin. Nach Abkühlen wird das Verfahrensprodukt durch Absaugen isoliert.
Man kann das Verfahrensprodukt auch dadurch gewinnen, dass man die oben beschriebene Behandlung mit Bromwasserstoffsäure bereits an einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V vornimmt. Weiterhin ist es möglich, auch den Azid-Abbau in konzentrierter Bromwasserstoffsäure vorzunehmen und die Reaktionslösung nach beendeter Gasentwicklung mehrere Stunden zu kochen. Bei diesen Methoden wird vorteilhafterweise das Verfahrensprodukt direkt in einem Arbeitsgang erhalten.
Die Überfühung der Carboxylgruppe in L-Halbester der Formel II in eine durch R2 substituierte Aminogruppe kann auch anstatt über den Azidabbau nach anderen Abbaumethoden durchgeführt werden, genannt sei z. B. der Hofmann Abbau.
Hierfür wird die Verbindung der allgemeinen Formel II zunächst in ein Säurechlorid überführt. Zur Überführung in das Säurechlorid verwendet man beispielsweise anorgaische Säurechloride wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid.
Das in üblicher Weise so erhaltene Säurechlorid wird durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Säureamid überführt. Dieses Säureamid wird nun nach Hofmann mit Hypohalogenit in eine Verbindung der allgemeinen Formel V überführt, in der R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten.
Die Isolierung des Verfahrensproduktes erfolgt über das bereits erwähnte, schwer lösliche Hydrochlorid des 3,4-Dimethoxyphenyl-a-methyl-alanins.
Die Gesamtsausbeuten des Verfahrens gemäss der Erfindung liegen wegen des glatten Ablaufs aller Reak- tionsschritte und der leicht möglichen Isomerisierung fades bei der Racematspaltung anfallenden D4someren des Halbesters der Formel II wesentlich über den Gesamtausbeuten der bisher bekannten Verfahren.
Der Vorteil des neuen Verfahrens zur Herstellung von Ga- Methyl-DOPA liegt vor allem darin, dass die L-Halb- ester der Formel II bei der Racematspaltung direkt als schweriösliche Salze in optisch reiner Form und in guter Ausbeute erhalten werden. Eine weitere Reinigung der Salze Idurch Umkristallisieren ist nicht erforderlich.
Die benutzte Spaltbase kann praktisch ohne Verluste wiedergewonnen werden. Blei der Zerlegung der Salze mit der optisch aktiven Base durch Säuren oder Basen wird, auch bei Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, keine Racemisierung beobachtet.
Aus dem Filtrat der Racematspaltung können die D-Halbester erhalten und durch einfache Veresterung wieder in die optisch in'aktiven Diester der Formel III zurückgeführt werden.
Demgegenüber werden bei dem bisher bekannten Verfahren der Racematspaltung von 3-Aryl-2-methyl2-amino-propionitrilen (vgl. belg. Patentschrift Nummer 633 417) mit Hilfe der natürlichen und damit bequem zugänglichen Isomeren optisch aktiver Säuren die Verbindungen der D Reihe ausgefällt, während die gewünschten L-Aminonitrile aus dem Filtrat nur in optisch unreiner Form erhalten werden. Die anschliesende Reinigung durch Umkristallisieren ist ein zusätzlicher Verfahrensschritt, der Ausbeuteverluste zur Folge hat. Die Freisetzung des L-Aminonitrils aus dem Salz erfordert wegen der optischen Labilität des Zwischenprodukts besondere Vorsichtsmassnahmen.
Wird dagegen die Racematspaltung auf einer späteren Stufe vorgenommen (vgl. DAS Nr. 1171 931), kristallisiert zwar die gewünschte L-Verbindung aus; die als Nebenprodukt anfallende D-Verbindung muss jedoch in einem vielstufigen Prozess wieder in das als Ausgangsmaterial verwendete Arylaceton zurückgeführt werden (J. Org. Chem, 29 [1963], 1424).
Auch aus den letztgenannten Gründen liegen die Gesamtausbeuten des Verfahrens wesentlich über den Gesamtausbeuten der bisher bekannten Verfahren. So liefert z. B. unter Berücksichtigung der Wiedergewin- nung des D-Monoesters nach Beispiel 14 die Reaktionsfolge nach den Beispielen 3a, 4a, 13, 26f, 27f (aus gehend von Veratrylchlorid) sowie nach den Beispiel len 1, 4b, 13, 26f, 27f (ausgelhend von Vanillin) 60 % id. Th. an linksdrehendem Verfahrensprodukt. Die entsprechenden bekannten Synthesewege führen dagegen nach J. Amer. Chem.
Soc. 77, 700 (1955) ausgehend von 3,4-Dimethoxy-phenyl-acetonitril über 3 ,4-D'i- methoxyphenyl-aceton in einer Gesamtausbeute von 32 %d. Th. bzw. nach dem belg. Patent Nr. 603 545 (Beisp. 1-5), ausgehend von Vanillin durch Kondenstation mit Nitroäthan über Methoxy-hydlroxyuphenyl- aceton und das entsprechende Hydantoin in einer Gesamtausbeute von 11,2% d. Th. zum racemischen a-Methyl-DOPA, dessen Spaltung in die optischen Isomeren noch eine weitere Ausbeuteverminderung zur Folge hat.
Ein besonderer Vorteil des Verfahrens liegt ferner in der leichten Isolierbarkeit des Dimethoxyphenyl α-methylalanin-hydrochlorids wegen seiner Unlöslichkeit in Aceton und Schwerlöslichkeit in verdünnter Salzsäure. Es zeigt eine ausgeprägte Kristallisationsneigung und gute Filtrierbarkeit und ist, Selbst bei Luftzutritt unbegrenzt lagerfäig und neigt nicht zur Feuchtigkeitsaufnahme. Da diese Substanz diurekt in reiner Form erhalten wird, werden bei der Überführung in das Endprodukt keine störenden Verunreinigungen mitgeschleppt, was die Aufarbeitung wesentlich vereinfacht.
Das Verfahrensprodukt stellt ein wertvolles Therapeutikum dar, das insbesondere als Mittel gegen Hypertonie verwendet wind, es kann gegebenenfalls in Form seiner Salze mit physiologisch verträglichen Säuren mit den üblichen Zusätzen und Trägern zu Tabletten oder Injektionslösungen verarbeitet werden. Es kann auch mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen (z. B.
Diuretica) kombiniert werden.
Beispiel 1 3-Methoxy-4-oxy-benzyliden-malonsäure-dimethylester
Die Mischung von 152 g Vanillin, 145 g Malonsäuredimethylester, 100 ml Benzol, 3,4 g Piperidin und 2,4 g Eisessig wird 8,5 Std. auf 140 erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, verrührt den Rückstand mit 165 ml Tetrachlorkohlenstoff und lässt über Nachrt bei 0 stehen. Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt. Nach längerem Stehen bei 0 erhält mkan eine zweite Kristallfraktion. Die Gesamtausbeute beträgt 232 g (87 % d. Th.) Vanillyliden-malonsäure-dimethylester vom Smp.
91-94 .
Beispiel 2 3,4-Dimethoxybenzyliden-malonsäure-dimethylester
Die Mischung von 166 g Veratrumaldehyd, 145 g Malonsäuredimethylester, 100 ml Benzol, 3,4 g Piperidin und 2,4 g Eisessig wird zum Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop abgeschieden wird.
Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Smp.
130-131 (aus Benzol); Ausbeute 268 g(95,8% d. Th.).
Beispiel 3 3,4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester a) Zur Lösung von 24 g Natrium in 500 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur 264 g Malonsäure-dimethylester gegeben, dann fügt man in Portionen 186,5 g Veratrylchlorid hinzu. Man lässt über Nacht stehen, vertreibt das Lösungsmittel, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieth das Lösungsmittel ab. Durch Destillation erhält man 222 g 3,4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester (79 % d. Th.) vom Kp 141 /0,01. Smp. 70-71 (aus Cyclohexan).
b) 268 g 3,4-Dimethoxybenzyliden-malonsäure-dimethylester (aus Beispiel 2) werden in 1 1 Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 50 Atm. Druck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand kristallisiert. Smp. 70-71 (aus Cyclohexan). Ausbeute
270 g (100 % d. Th.).
c) 232 g 3-Methoxy-4-oxy-benzyliden-malonsäuredimethylester (aus Beispiel 1) werden in 1 1 Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 100 Atm. Druck hydriert. Danach wird der Kataly stator abfiltriert, die Lösung mit der Mischung aus 35 g NaOH und 350 ml Methanol und dann tropfenweise bei 35-40 mit 110 g Dimethylsulfat versetzt.
Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit eiskalter
1nNaOH, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Smp.
70-71 aus (Cyclohexan), Ausbeute 231 g (94 % d. Th.).
Beispiel 4 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester a) Zur Lösung von 24 g Natrium in 500 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur 282 g Dimethoxybenzyl-malonsäuredimethylester (aus Beispiel 3) und dann tropfenweise 126 g Dimethylsulfat gegeben. Nach Stehen über Nacht wind das Lösungsmittel abdestillert, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Durch Destillation bei Kp 145-150 /0,01 oder durch Kristallisation aus Cyclohexan erhält man 280 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester (94,5 % d. Th.) vom Smp. 68-69 .
b) 266 g 3-Methoxy-4-oxy-benzyliden-malonsäuredimethylester (aus Beispiel 1) in 1 1 Methanol werden bei Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und das rohe Hydrierungsprodukt zur Lösung von 48 g Natrium in 1 1 Methanol gegeben. Unter Rühren fügt man 252 g Dimethylsulfat hinzu, arbeitet nach Stehen über Nacht, wie im vorigen Beispiel beschrieben, auf und erhält so 255 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester (86 % d. Th.) vom Smp. 68-69 .
c) Zur Lösung von 24 g Natrium in 500 ml absolutem Methanol werdenj bei Zimmertemperatur 146 g Methyl-malonsäure-dimethylester gegeben, dann fügt man in Portionen 186,5 g Veratryl-chlorid hinzu. Man lässt über Nacht stehen, vertreibt das Lösungsmittel, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Der Rückstand destilliert bei Kp 145-150 /0,01, der Smp. beträgt 68-69 (aus Cyclohexan), Ausbeute 260 g (88,2 % d. Th.).
Beispiel 5 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsdure-dibenzylester
296 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester (aus Beispiel 4) werden in 500 ml Methanol gelöst und die Mischung Zenit 220 g 40 % iger Natron- lauge Z Std. zum Rückfluss erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert mit Tierkohle und stellt unter Rühren mit konz. Salzsäure auf pH 1. Die sich abscheidende Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 263 g 3,4-Dimethoxybenzylmethyl-malonsäure (98,2 % d. Th.) vom Smp. 162 bis 164 u. Z.
268 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure, in je 750 ml Benzyl-alkohol und Benzol suspendiert, werden mit 20 g p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider gekocht. Nach Beendigung der Reaktion lässt man abkühlen, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser und destilliert - zuletzt im Hochvakuum Benzol und übeschüssigen Benzylalkohol ab. Der Rückstand kristallisiert allmählich und wird mit der gleichen Menge Cyclohexan verrührt. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man 4316 Ig 3,4-Dimethoxybenzyl- methyl-malonsäure-dibenzylester vom Smp. 70-72 (93 % d. Th).
Beispiel 6 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-di-n butyfrster
5,75 g Natrium werden in 1 F absolutem n-Butanol gelöst, 296 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure- dimethylester (aus Beispiel 4) zugegeben und die Mischung 5 Std. zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 14,3 ml Eisessig und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen verbleibende Rückstand wird fraktioniert. Kp 180-184 /0,6. Man erhält 348 g=91,7 % d. Th.
Beispiel 7 D,L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono metllylester
Die Lösung von 296 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methylmalonsäure-dimethylester (aus Beispiel 4) in Methanol wird mit 66 g Kaliumhydroxyd behandelt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abgezogen, der resultierende Sirup in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, mit Kohle filtriert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl erstarrt in kurzer Zeit. Die zerkleinerte Substanz wiegt nach Waschen Imit Wasser und Trocknen 265 g (94 /0 d. Th.).
Durch Umlösen aus Aceton/Wasser erhält man 3 ,4Dim ethoxybenzyl- metlhyl- malons.äure-monomethyl- ester in kräftigen Spiessen vom Smp. 110-111 .
Beispiel 8
D,L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono benzylester
468 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dibenzylester (aus Beispiel 5) werden in 2 1 Benzylalkohol gelöst und mit 69 g KOH (85 % ig) in 140 ml Methanol über Nacht stehengelassen. Danach wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit Tierkohle filtriert und mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt. Das abgeschie- dene Öl wird in Methylenchiorid aufgenommen, die
Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und - zuletzt im Hochvakuum - eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Man erhält 328 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methylmalonsäure-monobenzylester (89 % d. Th.) vom Smp.
89-91 (Methanol/Wasser).
Beispiel 9
D,L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n butylester
380 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-di n-butylester (aus Beispiel 6) wenden in 2 1 n-Butanol gelöst und mit 69 g KOH (85 % ig) in 140 ml Methanol über Nacht stehengelassen. Danach wird im Vakuum das Lösungsmittel ab destilliert, der Rückstand in Was ser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid extra hier. Die wässrige Phase wird mit Kohle filtriert und mit konz. Salzsäure lauf pH 1 gestellt. Das abgeschie- denn öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und - zuletzt im Hochvakuum - eingeengt. Man erhält 290 g Öl, das in 11 Äthanol gelöst wird.
Die Mischung wird mit 170 g Bleiacetat = Trihydrat in 85 ml Eisessig und 1 1 Wasser versetzt. Das abgeschiedene Bleisalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und noch feucht unter Rühren in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Man rührt 1,6 1 2n = HNO3 ein, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und destilliert nach Idem Trocknen das Lösungsmittel - zuletzt im Hochvakuum - ab. Man erhält 280 g = 86,5 sÓ d. Th. eines nicht kristallisierenden Öls.
Beispiel 10 L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäuremonomethylester
55,4 g D,L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester (aus Beispiel 7) und 32,4 g Chinin werden in Methanol gelöst und die filtrierte Lösung mit 50 ml 2n NaOH versetzt. Nach 2 Std. ist die sofort einsetzende Kristallisation beendet. Man filtriert das Chininsalz ab, wäscht mit Methsanol/iWasser, dann mit Wasser. Das noch feuchte Salz wird in Wasser suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit konz.
Salzsäure bis zum pH 1 versetzt. lDer L-3,4-iDimethoxy- benzylmethyl-malonsäure-monomethylester kristallisiert sofort. Er wird nach einer Stunde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Idem Trocknen wiegt die Substanz 23,3 g (41,5 % des eingesetzten Racemats ent sprechend 83 % d. Th.).
Beispiel 11 Zurückgewinnung der Spaltbase
Mutterlauge und Waschwasser aus Beispiel 10 werden vereinigt, vorsichtig eingeengt, mit Metghylenchlorid und Salzsäure versetzt und die Phasen getrennt. Aus der wässrigen Lösung erhält man durch Zugabe von Natronlauge nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen 31 g Chinin (96 % d. Th.) vom Smp. 1730.
Beispiel 12 Rückveresterung des D-3,4-Dimethoxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylesters mit Dimethylsulfat
Aus der Methylenchloridlösung aus Beispiel 11 verbleiben nach Einengen 31,5 g öliger 3,4-Dimethexy- benzyl-methyl-malonsäure-monomethylester, in dem die
D-Form angereichert ist und der nach einiger Zeit kri stallisiert.
Er wird unter Rühren mit 2n NaOH bis pH 8 versetzt, dann gibt man im Laufe 1 Std. 24 g Dimethyl sulfat und von Zeit zu Zeit 2n-NaOH bis zum pH 8 hinzu. Der sich zunächst polig abscheidende 3,4-Dimeth- oxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester kristailisiert durch, er wird mit destilliertem Wasser 2 Std. gerührt, abfiltriert, getrocknet und schmilzt dann bei 66-68 .
Ausbeute 31 g (52,4 % d. Th., berechnet auf zur Race matspaltung im Beispiel 10 eingesetzten Monoester).
Beispiel 13
L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-monosäure monomethylester ohne Isolierung des D,L-3,4-Dimeth oxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylesters
Die Lösung von 296 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl malonsäure-dbimethylester aus Beispiel 4 in Methanol wird mit 66 g KOH (85 % ig) 1 Std. zum Rückfluss er hitzt. Nach dem Abkühlen auf 400 werden 162 g Chinin hinzugefügt. Dann werden 30 g Eisessig und Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Man stellt 2 Std. in Eis, filtriert ab, wäscht den Niederschlag zunächst mit Methanol/Wasser, dann mit Wasser und suspendiert ihn in Wasser. Unter Rühren versetzt man mit konz. Salzsäure bis zum pH 1, rührt eine Stunde bei 0 nach und filtriert die Substanz ab.
Sie wird mit Wasser gewaschen und wiegt nach ,dem Trocknen 119 g (42,2 % der eingesetzten Substanz = 84,4 % d. Th.).
Smp. 110-111 .
Beispiel 14 Rückveresterung des D-3,4-Dimethoxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylesters mit Methanol/HCl
Mutterlaugen und Waschwasser aus Beispiel 13 werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und 2n HCl gerührt.
Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen (Waschwasser und wässrige Phase werden zur Chiningewinnung nach Beispiel ll weiterverwendet), getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird in 800 ml Methanol gelöst und die Mischung mit 200 ml methanolischer Salzsäure 2 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristal- lisiert. Smp. 68 (aus Cyolohexan). Ausbeute 160 g (54,1 % d. Th., berechnet auf in Beispiel 13 eingesetzten Dimethylester).
Beispiel 15 Chininsalz des L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl malonsaure-monobenzylesters
358 g des nach Beispicl 8 hergestellten Halbesters werden in 600 ml Methanol zusammen mit 162 g Chinin gelöst. Die mit Kohle filtrierte Mischung wird mit 350 mi Wasser verdünnt und mit etwa 250 ml 2n NaOH auf pH 6 gestellt. Die nach kurzer Zeit ein setzende Kristallisation ist mach 2 Std. bei 0 beendet.
Man saugt scharf lab, wäscht mit 10 % igem wässrigem Methanol und trocknet. Ausbeute 94 %. Smp. 128-132 .
Beispiel 16 L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäuremonobenzylester
Das Chininsalz aus Beispicl 15 wird in Wasser suspendiert und tropfenweise unter Rühren mit konz.
Salzsäure bis zum pH 1 versetzt. Die abgeschiedene feste Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet, Man erhält in 97,8 % iger Ausbeute den L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monobenzylester vom Smp. 89-91 .
Beispiel 17 Rückveresterung des D-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl malonsäure-mono benzylesters
Die nach Beispiel 15 anfallende Mutterlauge wird im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Methylen chlorid extrahiert. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verblcibende Rückstand wird in 700 ml Benzylalkohol gelöst und die Lösung mit Salzsäuregas gesättigt, über Nacht stehengelassen.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der in Methylenchlorid gelöste Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Einengen - zuletzt im Hochvakuum - erhält man 222 g 3,4-Dimethoxybenzylmethyl-malonsäure-dibenzylester, der so der Halbverseifung unterworfen wird (48,5 % d. Th., berechnet auf bei Beispiel 15 eingesetzten D,L-3,4-Dimethoxybenzyl- methyl-malonsäure-monobenlester). Smp. 70 bis 72 (aus Cyclohexan).
Beixpiel 18 Chininsalz des L-3,4-Dimethoxybenzyl-methylmalonsäure-mono-n-butylesters
324 g des nach Beispiel 9 hergestellten Halbester werden in 600 ml Methanol zusammen mit 162 g Chinin gelöst. Die mit Kohle filtrierte Mischung wird mit 350 ml Wasser verdünnt und mit etwa 250 ml 2n NaOH auf pH 6 gestellt. Die nach kurzer Zeit einsetzende Kristallisation ist nach 2 Std. bei 0 be endet. Man saugt scharf ab, wäscht mit 10 % igem wässrigem Methanol und trocknet. Smp. 132-135 , Ausbeute 84 %.
Beispiel 19 L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-nbutylester
Das Chininsalz aus Beispiel 18 wird in Wasser suspendient und tropfenweise unter Rühren mit konz.
Salzsäure bis zum pH 1 versetzt. Man extrahiert den billigen Halbester mit Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Man erhält in 97 % iger Ausbeute ein nicht kristallisierender Öl.
Beispiel 20 R ückveresterung des D-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl- malonsäure-mono-n-butylesters
Die nach Beispiel 18 anfallende Mutterlauge wird im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Abdestillieren des Lösungsmitels verbleibende Rückstand wird in 500 ml n-Butanol gelöst und die Lösung mit Salzsäuregas gesättigt über Nacht stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der in Methylenchlorid gelöste Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Nach Eincngen - zuletzt im Hochvakuum - erhält man 202 g 3,4-Dimethoxybenzylmethyl-malonsäure di-n-butylester, der so in die Halb verseifung erneut eingesetzt wird (53,2% Id.Th., berechnet auf bei Beispiel 18 eingesetzten D,L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylester).
Beispiel 21 L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethlyesterazid
130 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure monomethylester lau6 Beispiel 10 werden m 200 ml Aceton gelöst und bei 0 zunächst mit 31 g Triäthylamin in 250 ml Aceton, dann mit 62 g Chlorameisensäure-äthylester in 100 ml Aceton und zuletzt, nach 3/4stüodigem Rühren, mit 43 g Natriumazid in 130 ml Wasser behandelt. Man rührt noch 1,5 Std.
nach, giesst dann in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchl'orid, trennt die organische Phase ab und trocknet. AMan erhält das Carbonsäureazid des Monomethylesters durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei möglichst niedriger Temperatur im Vakuum als öligen Rückstand. Ausbeute
135 g (95,5 % d. Th.).
Beispiel 22 L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäuremonomethylester-azid
141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure monomethylester aus Beispiel 10 und 120 g Thionylchlorid werden in 500 ml Chloroform 30 Min. zum Rückfluss erhitzt. Dann werden Lösungsmitted und überschüssiges Thionylchlorid - zuletzt im Vakuum - abdestilliert und der in 250 ml Dioxan gelöste Rückstand bei 0 unter Rühren in eine gesättigte wässrige Lösung getropft, die 47 b Natriumazid enthält. Nach 2 Std. verdünnt mm mit 1 b Wasser und extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Filtrieren bei einer Badtemperatur von 40 im Vakuum eingeengt. Das Azid hinterbleibt als helles Öl. Ausbeute 141,5 g (92,3 % d.Th.).
Beispiel 23 L-1-(3',4'-Dimethoxyphenyl-)-2 -methoxycarbonylpropyl (2)-isocyanat (allg. Formel IV: R' = R' = CH3)
135 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäuremonomethylester-azid (aus Beispiel 21) werden in 300 ml trockenem Benzol aufgenommen und zu 500 ml siedendem, trockenem Benzol getropft. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 1 Std. weiter und destilliert dann das Lösungsmittel - zuletzt im Vakuum - ab. Das Isocyanat wird in öliger Form erhalten. Ausbeute 119 g (97 % d. Th.).
Beispiel 24 L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-äthoxycarbonylamino- propionsäure-methylester (allg. Formel V: R'=R'1=CH3, R2=-COOC2H5) a) 153 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester-azid (aus Beispiel 21) werden in 300 ml trockenem Äthanol aufgenommen und zu 500 ml siedendem, trockenem Äthanol getropft. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 1 IStd. weiter und destil- liert dann das Lösungsmittel - zuletzt im Vakuum - ab.
Der Carbaminsäureester wird als Öl erhalten. Ausbeute 133 g (93 % d. Th.).
b) 27,9 g Isocyanat (aus Beispiel 23) werden mit 100 ml trockenem äthanol 1 Std. gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt der Carbaminsäureester tals helles Öl. Ausbeute 32 g (98,4 % Id. Th.).
Beispiel 25 L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-acetylamino-propion- säure-methylester (allg. Formel V: R'=R'1=CH3, R2=-COCH3) a) 135 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester-azid (aus Beispiel 21) werden unter Rühren zu 500 ml Eisessig von 900 getropft.
Unter Stickstoff- und Kohlensäureentwicklung ist die Reaktion in 1 Std. Beendet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende zähe Sirup wird direkt weiterverwendet. Ausbeute 130 g (87,3 % d. Th.).
b) 27,9 g Isocyanat (aus Beispiel 23) werden mit 100 ml Eisessig 1 Std. gekocht. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Sirup wird direkt weiterverwendet. Ausbeute 31 g (91,5 % d. Th.).
Beispiel 26 L-ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-α-methyl-alaninhydro- chlorid (allg. Formel V: R'=CH3, R'1=R2=H) a) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester (aus Beispiel 10) werden, wie in Beispiel 21 beschrieben, in das Azid überführt, das unter Rühren in 400 mi 20 % ige Salzsäure bei 90-95 eingetropft wird. Unter Gasentwicklung geht das Öl in Lösung. Nachdem man das Gemisch noch 1 Std. bei dieser Temperatur gelassen hat, kühlt man auf O0, filtriert ab, wäscht mit Aceton und trocknet im Luftstrom.
Man erhält 125 g reines L-ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)- a-methylaDaninwhydrochllorid als Monohydrat vom Zers.
160-163 (85 % d. Th.).
b) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure monomethylester, hergestellt nach Beispiel 16 werden, wie in Beispiel 21 und 24a beschrieben, in den Carbaminsäureester der Formel V (R2=-COOC2H5) überführt, der mit 500 ml 40 % iger Natronlauge 8 Std. zum Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen trennt man die untere Phase Ides Verseifungsgemisches ab und versetzt die obere mit konz. Salzsäure bis zum pH 2. Die Mischwung wird 1 Std. bei Zimmertemperatur mit 500 ml Methylenchlorid gerührt und Idann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Man erhält so 109 g L-ss-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-α-methylalanin-hydrochlorid als Monohydrat vom Zers.
P. von 161-163 (74,5 % d. Th.).
c) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malon- säure-monomethylester, hergestellt nach Beispiel 10, werden, wie in Beispiel 21 und 24a beschrieben, in den Carbaminsäureester der Formel V (R2=COOC2H5) überführt, der mit 420 ml 20 %iger Salzsäure 5 Std.
auf dem Dampfbad erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird ahfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Luft strom getrocknet. Man erhält so 119 g L-ss-(3,4-Dimeth- oxyphenyl-)-α-methyl-alanin-hydrochlorid als Monohydrat vom Zersetzungspunkt 162-163 (81 % d. Th.).
d) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester aus Beispiel 10 werden, wie in Beispiel 21 beschrieben, in das Azid überführt, das in
500 ml 90 heissem Eisessig eingetropft wird (vgl.
Beispiel 25). Unter Stickstoff- und Kohlensäureentwick lung ist die Reaktion in 1 Std. beendet. Die Mischung wird im Wasserstrahlvakuum zur Sirupdicke eingeengt und der Rückstand mit 400 ml 20% iger Salzsäure gei 90-95 stehengelassen. innerhalb von 2 Std. ist die Hanptrnenge des Hydrochlorids ausgefallen. Zur Vervollständigung der Kristallisation kühlt man 3 Std. bei 00, filtriert den Kristalibrei ab, wäscht mit Aceton und trocknet an der Luft. Man erhält 107 g L-ss-(3,4-Di- methoxyphenyl-) a-methyl-alanin-hydrochlorid als Monohydrat vom Smp. 161-163 u.
Z. (73 % d. Th.).
e) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester aus Beispiel 10 werden, wie in den Beispielen 21 und 23 beschrieben, in das entsprechende Azid und weiter in das entsprechende isocyanat überführt. Das Isocyanat wird mit 420 mi 20 % iger Salzsäure auf dem Dampfbad behandelt. Nach dem Ab kühlen wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Man erhält 120 g L-ss-(3,4-Di- methoxyphenyl)-a-methyl-alanin-hydrochlorid als Mo- nohydratvom Smp. 160-163 u. Z. (81,7 % d. Th.).
f) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malon- säure-monomethylester aus Beispiel 10 werden in 220 ml Methylenchlorid mit 122 g Thionylchlorid unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmit- tel abdestilliert, wobei die überschüssige Salzsäure entweicht.
Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen uad in die Lösung trockenes NH3-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Extraktion mit Wasser werden zu der organischen Phase 250 mi Wasser zugesetzt, dann wird im Vakuum zur Trockne leinlgedampft. Danach werden bei 60-70 30 ml 45 % ige Natronlauge und 250 ml Wasser zugesetzt. Wenn die Substanz voll- ständige in Lösung gegangen ist, werden 25 ml Flüssigkeit abdestilliert.
Die filtrierte Lösung wird auf 0 ge- kühlt und mit einer Mischung von 274 g Bleichlauge (0,52 Mol NaOCl) und 90 g kurz. Natronlauge versetzt.
Man rührt 3 Std. bei 0 bis 100, erhitzt dann auf 700 und tropft die Lösung bei 500 in 200 g konz. Salzsäure.
Der Niederschlag wird bei 50 abgesaugt, mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Man erhält so 135 g L-ss-(3,4-Dimethoxy phenyl)-α-methyl-alanin-hydrochlorid als Monohydrat vom Smp. 160-165 u. Z. 1(92 % d. Th.).
Beispiel 27 L-a-Methyl-DOPA la) 282 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malon- säure-monomethylester aus Beispiel 10 werden in 450 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 0 zunächst mit einer Lösung von 150 ml Triäthylamin in 550 ml Aceton und dann mit 125 ml Chlorameisensäureäthylester in 200 ml Aceton versetzt. Man rührt 45 Min.
nach und tropft dann - ebenfalls bei 0 - die Lösung von 11'0 g Natriumazid in a80 ml Wasser zu der Mi Mischung. Jetzt wird 1,5 Std. bei 0 nachgerührt und das Reaktionsgemisch in 4 1 Eiswasser gegeben. Man extrahiert mit zweimal 500 ml Methylenchlorid, dann wird die organische Phase mit 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Der nach Abdestillieren Ides Lösungsmittels im Vakuum bei 400 Badtemperatur verbleibende Rück stand wird unter kräftigem Rühren bei 90-95 unter Stickstoff in 1,5 1 48 % ige Bromwasserstoffsäure getropft. Unter Gasentwicklung tritt Lösung ein, nach 6 Std. bei 120 wird ,auf 700 abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 2 1 Was- ser aufgenommen. die Lösung mit Diäthylamin auf pH 6,5 gestellt und dann mit SO2 gesättigt, wobei evtl.
ausgefallene Substanz wieder in Lösung geht. Man filtriert mit Kohle und engt die gelbe Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 60 Badtemperatur unter Stickstoff ein. Bei beginnender Kristallisation stellt man unter Stickstoff 3 Std. in Eis, filtriert ab und wäscht zunächst mit wenig Eiswasser, dann mit Aceton. Filtrat und Waschwasser werden vereinigt, erneut mit SO behandelt und ein zweites Mal eingeengt. Man lässt über Nacht in Eis stehen, filtriert ab und wäscht wie oben beschrieben. Man erhält so 143 bis 163 g L-α-Methyl- DOPA-Sesquihydrat entsprechend 60-68 % d. Th.
[a] D20 - 4,50 (2 %, n/10 HCl).
b) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure (aus Beispiel 10) werden den Beispielen 21 und 23 entsprechend in das Isocyanat überführt, das mit 750 mi 48 % iger Bromwasserstoffsäure 5 Std. unter Stickstoff gekocht wird. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und Idier Rückstand in Wasser gelöst. Die Isolierung von L-α-Methyl-DOPA erfolgt wie im vorigen Beispiel beschrieben. Ausbeute 85 g (71,5 % d. Th.), [α]D20 -4,5 (2 %, n/10 HCl).
c) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malon- säure-monomethylester aus Beispiel 10 werden den Bei speilen 21 und 24 entsprechend in den Carbaminsäure- ester (Formel V: R2=-COOC2H5) überführt, der mit 750 mi 48 % iger Bromwasserstoffsäure unter Stickstoff 5 Std. gekocht wird. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und zur Aufarbeitung wie in Beispiel 40a verfahren. Ausbeute 83 g (69,8 % d. Th.).
[α]D20 - 4,5 (2 %, n/10 HCl).
d) 141 g L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester aus Beispiel 10 werden wie in den Beispielen 21 und 25 beschrieben in Idie Acetyl- aminoverbindung (allg. Formel V: R2=COCH3) überführt und das rohe Produkt mit 750 ml 48 % iger Brom- wasserstoffsäure 5 Std. unter Stickstoff gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft und die wässrige Lösung Ides Rückstandes, wie in Iden vorigen Beispielen beschrieben, auf L-α-Methyl-DOPA aufgearbeitet. Ausbeute 82 g (68,8 % Id. Th.).
[α]D20 - 4,5 (2 %, n/10 HCl).
e) 275 g L-ss-3,4-Dimethoxyphenyl-α-methyl-alanin- hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 26, werden unter Durchleiten von trockenem Stickstoff in 1,2, 1 48 % iger Bromwasserstoffs'äure suspendiert und die Mischung zum Rückfluss ,erhitzt. Unter HCl-Entwicklung geht die Substanz in Lösung. Nach 8 Std. wird die helle Mischung unter Stickstoff im Vakuum eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser, Methanol und Aceton gelöst und unter Rühren mit konz. Ammo- niak bis zum pH 6,5 versetzt. Man rührt noch 3 Std.
bei 00, filtriert ab und wäscht die Substanz mit Aceton.
Durch Umkristallisieren aus SO2-haltigem Wasser erhält man nach Waschen mit Aceton und Trocknen zunächst 140 g, nach Einengen der Mutterlauge noch ein mal 52 g L-α-Methyl-DOPA vom Smp. 3000 (86 % d.Th..) [α]D20 - 4,5 (2 %, n/10 Salzsäure).
ie) 293 g L-ss-3,4-Dimethoxyphenyl-α-methyl-alanin- hydrochlorid aus Beispiel 26 werden unter Durchleiten von trockenem Stickstoff in 1,5 1 48 %iger Bromwasserstoffäure 5 Std. zum Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung über einen basischen Ionenaustauscher gegeben, der mit Sulfit-Ionen beladen ist. Es wird mit Wasser nachgewaschen, bis das Filtrat farblos abtropft und idie Lösung im Vakuum bei einer Badtemperatur von 600 eingeengt.
Bei beginnender Kristallisation wird 2 Std. in Eis gestellt, abfiltriert und mit wenig Wasser und viel Aceton gewaschen. Die Mutterlauge wird weiter eingeengt und die erneut abgeschiedenen Kristalle wie vorher behandelt. Im ganzen erhält man so 226 g L-α-Methyl-DOPA (95 %d. Th.).
[a]20 - 4,40 (2 %, n/10 HC1).