DE1074585B - Verfahren zur Herstellung von 5 Phenyl 5-athyltetrahydro - 1,3-oxazm -24 dionen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5 Phenyl 5-athyltetrahydro - 1,3-oxazm -24 dionenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
kl. 12p 3
INTERNAT. KL. C 07 d
PATENTAMT
L 30851 IVb/12p
ANMELDETAG: 22.JULI1958
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIPT:
4. FEBRUAR 1960
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen
der Formel
XO-
C=
C2H5
,—0'
in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen bedeutet.
Diese 5-Äthyl-5-phenyltetrahydro-l ,3-oxazin-2,4-dione
mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom können sowohl in racemischer als auch in optisch wirksamer Form
vorliegen. Die Erfindung erstreckt sich auf alle möglichen Formen der Verbindungen von obiger allgemeiner
Formel. Nachstehend werden Beispiele zur Herstellung von Verbindungen jeder Gruppe gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden so hergestellt, daß man in eine Lösung von 1 Mol a-Oxymethyla-phenylbuttersäure
(I) und einem Überschuß über 1 Mol (und vorzugsweise weniger als 2 Mol) eines Alkalimetallcyanates
in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei 0 bis 5°C Chlorwasserstoff bläschenweise
einleitet.
Die erhaltene a-Carbamyloxymethyl-a-phenylbuttersäure
(II) wird mit Thionylchlorid am Rückfiußkühler behandelt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert,
und das als Rückstand erhaltene rohe a-Carbamyloxymethyl-a-phenylbutyrylchlorid
(III) wird 30 bis 60 Minuten bei einer 450C nicht überschreitenden Temperatur
mit wasserfreiem Pyridin stehengelassen. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und Salzsäure bis
zur sauren Reaktion hinzugefügt. Das Ausfällungsprodukt kann aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert
und gegebenenfalls mit Hilfe von Alkylierungsmitteln in an sich bekannter Weise in das N-Alkyl-Derivat übergeführt
werden.
Verfahren zur Herstellung
von 5-Phenyl-5-äthyltetrahydro-l ,3-oxazin-
2,4-dionen
Anmelder:
LEPETIT S. p.A., Mailand (Italien)
LEPETIT S. p.A., Mailand (Italien)
Vertreter:
Dr. W. Beil und Ä. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien, vom. 23. Juli 1957
Großbritannien, vom. 23. Juli 1957
| Emilio | Testa | 2 | CO | III |
| ist als | ι, Mailand (Italien), | /COC1 | ||
| Erfinder genannt worden | ||||
| C6H5 | ^CH2OCONH2 | TV | ||
| \ / | /CO-NH | |||
| C2H5 | C | |||
| C6H5 | / x | |||
| \ , | ||||
| C |
C2H/ 2
Zur Herstellung der Ausgangssubstanz wird ein Phenyläthylmalonsäuremonoalkylestermonochlorid
(VI), das durch Einwirkung von Thionylchlorid auf einen Phenyläthylmalonsäuremonoalkylester
(V) hergestellt wurde, zu a-Oxymethyl-a-phenylbüttersäurealkylester (VII) hydriert.
Der Ester wird dann nach üblichen Verfahren zur freien Säure, d. h. zu a-Oxymethyl-a-phenylbuttersäure
(I) hydrolysiert.
C6H5. COOalkyl x COOalkyl
C6H5,
XOOH
C2H/ CH2OH
CA
CoHb
XOOH
CH2OCONH2
II
C2H/ XOOH
V VI
. .COOalkyl
XH9OH
COCl
VII
Sollen optisch aktive Endverbindungen hergestellt werden, so führt man die Spaltung zweckmäßig bei der
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3 4
verwendeten Ausgangsverbinduiig, d. h. bei der a-Oxy- aufgeschlämmt und gesammelt. Die nichtlöslichen Stoffe
methyl-a-phenylbuttersäure, durch. Die Spaltung erfolgt werden mit dem Rückstand aus dem Chloroformnitrat
nach den üblichen Verfahren der Antipodenspaltung über vereinigt und aus Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute
das(—)-Chininsalz. Die optischen Antipoden werden dann beträgt 31g (85°/o) a-Carbamyloxymethyl-a-phenyl-
nach der Beschreibung für racemische Verbindungen 5 buttersäure mit einem Schmelzpunkt zwischen 169
weiterbehandelt. und 1700C.
Natürlich können die optisch aktiven Verbindungen Ein Gemisch aus 33 g a-Carbamyloxymethyl-a-phenyl-
auch dadurch hergestellt werden, daß die Racemate unter buttersäure und 50 ecm Thionylchlorid wird 1 Stunde
Anwendung bekannter Verfahren in den verschiedenen unter Rückfluß gehalten, wonach das überschüssige
Stufen der Synthese oder unmittelbar die Endverbindun- io Thionylchlorid durch Erwärmung auf 70 bis 80° C ent-
gen gespalten werden. fernt wird. Der Rückstand wird bei einer 45° C nicht
In jedem Falle erweist es sich als vorteilhaft, die Spal- überschreitenden Temperatur etwa 60 Minuten mit
tung bei den eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Ver- 150 ecm wasserfreiem Pyridin stehengelassen,
bindungen über die entsprechenden Salze mit den Anschließend wird das Gemisch in 600 ecm Eiswasser
üblicherweise verwendeten, optisch aktiven Basen durch- 15 geschüttet und mit Salzsäure angesäuert. Nach etwa
zuführen. Es ist bekanntlich wirtschaftlicher, eine Spal- 1 Stunde werden die Feststoffe gesammelt und in etwa
tung in einem frühen Stadium der Synthese vorzunehmen 11 Äthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird gut mit
als bei den sorgfältiger ausgearbeiteten Zwischenpro- Wasser gewaschen und auf ein kleines Volumen einge-
dukten. dampft. Bei Kühlung fällt ein weißes Produkt aus, das
Wie Laboratoriumsversuche ergaben, sind die neuen 20 gesammelt und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt
Verbindungen besonders wirksam als Beruhigungsmittel, 26 g (85°/o) S-Äthyl-S-phenyltetrahydro-l^-oxazin-
Schlafmittel und krampflösende Mittel bei Tieren. Die 2,4-dion mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132° C.
Verbindung, in der R η-Butyl bedeutet, besitzt auch eine .
wertvolle diuretische Wirkung. Ihre Toxizität ist außer- BeispielZ
gewöhnlich niedrig; auch zeigen die Verbindungen keine 25 Ein Gemisch aus 25 g S-Äthyl-5-phenyltetrahydro-
xmvorhergesehenen Nebenwirkungen auf das autonome l,3-oxazin-2,4-dion, 12,75g wasserfreiem Kaliumcarbonat,
Nervensystem, den arteriellen Druck und die Geschwin- 19 g Butylbromid und 250 ecm Aceton wird unter
digkeit der Herz- und Atemtätigkeit. Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, dann
nitriert und mit wasserfreiem Aceton gewaschen. Das mit
Beispiel 1 3° dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft und das Rückstandsöl mit
Ein Gemisch aus 32 g Phenyläthylmalonsäuremono- Petroläther behandelt. Es entsteht ein durch vorhandene
äthylester und 25 ecm frisch destilliertem Thionylchlorid nicht umgesetzte Ausgangsverbindung gebildeter Festwird
2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das über- stoff, der gesammelt wird. Der Petroläther wird verdampft
schüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt, und 35 und der Rückstand durch Destillation bei 125 bis 13O0C
der Rückstand wird durch Destillation bei 133 bis 135°C und einem Druck von 1 bis 1,5 mm aufgefangen. Die Ausunter
einem Druck von 2,5 mm gewonnen. Die Ausbeute beute beträgt 25 g (80 °/0) 3-Butyl-S-äthyl-S-phenyltetrabeträgt
30 g (87%); Schmelzpunkt 39,4O0C. hydro-l.S-oxazin-^-dion.
In ein Gemisch aus 15 g Natriumborhydrid und 150 ecm .
wasserfreiem Dioxan läßt man 68 g des obigen, in 300ccm 40 eispiel 6
wasserfreiem Dioxan gelösten α-Carbäthoxy-a-phenyl- Eine Lösung wird aus 70 g DL-a-Oxymethyl-a-phenyl-
butyrylchlorids rasch eintropfen. Anschließend wird das buttersäure (nach Beispiel 1 hergestellt), 116,8 g (—)-
Gemisch unter Rühren 21I2 Stunden unter Rückfluß Chinin, 290 ecm heißem wasserfreiem Äthanol und 290 ecm
gehalten und dann gekühlt. warmem Wasser hergestellt. Nach 24 Stunden bildet sich
500 ecm Eiswasser werden bei einer 25° C nicht über- 45 ein reichliches Ausfällprodukt, das aufgefangen und aus
schreitenden Temperatur zugefügt, wonach 10 %ige Äthanol—Wasser (Verhältnis 1:1) umkristaJlisiert wird.
Salzsäure bis zu saurer Reaktion zugesetzt und das Die Ausbeute beträgt 80 g (78 °/0) des (—)-Chininsalzes
Gemisch mit Äthyläther extrahiert wird. Nach Ent- von (-(-)-a-Oxymethyl-a-phenylbuttersäure mit einem
fernung des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Schmelzpunkt von 133 bis 134°C, wobei [a]l° —135,7°
Destillation bei 140 bis 145°C und einem Druck von 50 (c == 2,1, Äthanol).
2 bis 3 mm gewonnen. Die Ausbeute beträgt 47 g (80 °/0) Das Chininsalz wird in 300 ecm Wasser suspendiert
«-Phenyl-a-oxymethylbuttersäureäthylester. Obiger Ester und mit 150 ecm 50 %igem Natriumhydroxyd behandelt.
(120 g) wird durch 6 stündiges Erhitzen mit 2000 ecm Die entstandene Suspension wird mit Äthyläther extra-
lO^oigem Natriumhydroxyd unter Rückfluß hydroly- hiert und die Wasserschicht mit Salzsäure angesäuert und
siert. Nach Kühlung wird das Gemisch mit Äthyläther 55 mit Äthyläther extrahiert. Dieser letztgenannte Extrakt
extrahiert und der Extrakt ausgeschieden. Die wäßrige wird über Natriumsulphat getrocknet und im Vakuum
Schicht wird mit Salzsäure bis zur Kongorotreaktion an- zur Trockne eingedampft. Das Rückstandsöl kristallisiert,
gesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Nach Ent- wenn man es stehenläßt. Die Ausbeute beträgt 26 g
fernung des Lösungsmittels kristallisiert das als Rück- (96%) (+)-a-Oxymethyl-a-phenylbuttersäure mit einem
stand gewonnene, als Ausgangssubstanz dienende Öl bei 60 Schmelzpunkt von 80 bis 810C, [α]?? + 11,5° (c=2,
Behandlung mit Petroläther. Die Ausbeute beträgt 80 g Äthanol).
(76%); Schmelzpunkt: 94bis 96°C. Der (—)-Antipode wird aus dem Filtrat der ersten
Einer gut gerührten und gekühlten Lösung von 30 g Kristallisation des (—)-Chininsalzes des (+)-Antipoden
a-Oxymethyl-a-phenylbuttersäure in 100 ecm wasser- durch Eindampfung des Filtrates zur Trockne und Zerfreiem
Chloroform werden 17,55 g Natriumcyanat zu- 65 Setzung des Chininsalzes mit Natriumhydroxyd gebildet,
gefügt, wonach Chlorwasserstoff 3 Stunden lang bläschen- Die Ausbeute beträgt 25 g (92 %) (—)-<z-Oxymethyl-
weise durch das Gemisch geblasen wird. Nach einer a-phenylbuttersäure, [a]f —11,2° (c = 2, Äthanol). Der
weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wird das Gemisch Schmelzpunkt beträgt 80 bis 81° C.
filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die (-j-)-a-Oxymethyl-a-phenylbuttersäure wird in (+)-■
auf dem Filter befindlichen Feststoffe werden mit Wasser 70 a-Carbamyloxymethyl-a-phenylbuttersäure übergeführt,
die nicht in kristalliner Form isoliert wird. Das Rohprodukt wird mit Thionylchlorid behandelt und das
erhaltene Acylchlorid in (+)-5-Äthyl-5-phenyltetrahydrol,3-oxazin-2,4-dion übergeführt. Diese Stufen werden
alle genau nach der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift für die Racemate durchgeführt. Die Verbindung schmilzt
bei 99 bis 1000C; [α]?? -152,5° (c = 4, Äthanol).
(—)-a-Oxymethyl-a-pheny!buttersäure wird genau nach
der in dem vorangehenden Beispiel gegebenen Beschreibung für den rechtsdrehenden Antipoden behandelt. Das
erhaltene (—) -5-Äthyl-5 -phenyltetrahydro-l^-oxazin-2,4-dion
schmilzt bei 99 bis 100° C; [α] %° +154,9° (c = 0,5, Äthanol).
Die HersteEung der Ausgangsverbindungen wird nicht beansprucht.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-äthyltetrahydro-l,3-oxazin-2,4-dionen der FormelC«HSC2H6XOXH2-O'COin welcher R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, daß man in eine Lösung von 1 Mola-Oxymethyl-a-phenylbuttersäure und einem Überschuß über 1 Mol Alkalicyanat in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei 0 bis 5° C Chlorwasserstoff einleitet, die erhaltene a-Carbamyloxymethyla-phenylbuttersäure mit überschüssigem Thionylchlorid versetzt, den Überschuß an Thionylchlorid abdestilliert, den Rückstand 30 bis 60 Minuten lang bei 450C nicht überschreitender Temperatur mit wasserfreiem Pyridin behandelt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.© 909 728/505 1.60
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1074585B true DE1074585B (de) | 1960-02-04 |
Family
ID=598612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1074585D Pending DE1074585B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5 Phenyl 5-athyltetrahydro - 1,3-oxazm -24 dionen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1074585B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1147583B (de) * | 1959-07-01 | 1963-04-25 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-dihydro-1, 3-benzoxazinyl-(3)-essigsaeure-dialkylamiden |
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- DE DENDAT1074585D patent/DE1074585B/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1147583B (de) * | 1959-07-01 | 1963-04-25 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-dihydro-1, 3-benzoxazinyl-(3)-essigsaeure-dialkylamiden |
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