AT244326B

AT244326B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von α-Hydroxycarbonsäuren

Info

Publication number: AT244326B
Application number: AT190764A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-03-06
Filing date: 1964-03-05
Publication date: 1965-12-27
Also published as: ES297245A1; ES297246A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Hydroxycarbonsäuren
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Derivate von a -Hydroxycarbonsäuren, welche insbesondere als Zwischenprodukte wertvoll sind, aber auch selber interessante biologische Eigenschaften besitzen.

Die Derivate von a-Hydroxycarbonsäuren entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen
Rest
R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der auch mit einem niederen Alkylrest Rl zu einem zweiwertigen gesättigten aliphatischen Rest mit 2 - 7 Kettengliedern und 2 - 9
Kohlenstoffatomen verbunden sein kann, und R3 einen niederen Alkylrest, Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalcnt eines mehrwertigen Kations bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, kann man die Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, indem man einen reaktionsfähigen Ester des 1-Adamantanols mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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einer Verbindung der allgemeinen Formel II, umsetzt, gewünschtenfalls den erhaltenen ex- (Adamant- - l-oxy)-carbonsäure-alkylester zur freien Säure oder zu einem Salz hydrolysiert und gewünschtenfalls die freie Säure bzw. das Salz in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Beispielsweise wird die erste Reaktionsstufe bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 180 C in

einem Überschuss an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel II oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt. Als reaktionsfähiger Ester des 1-Adamantanols wird vorzugsweise dessen Bromwasserstoffsäureester, d. h. 1-Bromadamantan, und ferner z. B. 1-Chlor-adamaman, 1-Jod-adamantan, Adamantyl- (l)-mesylat, Adamantyl- (l)-tosylat sowie Adamantyl- (1)-trifluoracetat, verwendet.
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organischen Base wie Triäthylamin, Pyridin oder Collidin dienen.

Anstatt ein säurebindendes Mittel zuzufügen, kann man die Verbindung der allgemeinen Formel II in situ in eine Metallverbindung überführen, z. B. durch allmähliches Zufügen von Natrium oder Natriumamid zur Reaktionslösung.

Die gewünschtenfalls anschliessende Hydrolyse erfolgt z. B. durch Erwärmen in einer alkanolischen Alkalilauge oder in einem sauren Medium, z. B. in wässerig-alkanolischer Salzsäure.

Eine weitere Herstellungsweise für die von der allgemeinen Formel I umfassten niederen Alkylester besteht darin, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und R'die unter der allgemeinen Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Salz des l-Adamantanols umsetzt.

Als reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II seien beispielsweise ent- sprechende Bromide, Chloride, Methansulfonsäurcester und p-Toluolsulfonsäureester genannt.

Als reaktionsfähige Salze des 1-Adamantanols eignen sich insbesondere dessen gegebenenfalls in situ gebildete Alkalimetallsalze.

Die Umsetzung wird beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Di- äthylenglykol-dimethyläther in der Wärme und zweckmässig unter Luftausschluss durchgeführt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R beispielsweise Wasserstoff, ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Amyl-oder Isoamylrest, ein durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochener Alkylrest, wie der ss-Äthoxyäthyl-oder y-Methylthio- - propyl-Rest, eine Alkenylrest wie der Allyl- oder Methallylrest, ein Cycloalkyl-oderCycloalkenylrest wie der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-,
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p-Chlorphenyl-, p-Brom-phenyl, m-oder p-Trifluormethyl-phenyl-, p-Methoxy-phenyl-, p-Äthoxy- - phenyl-, p-Isopropoxy-phenyl-, 3, 4-Dimethoxy-phenyl-, 3,4, 5-Trimethoxyphenyl-, 3,4-Methylen- dioxy-phenyl-, m-Nitro-phenyl-, p-Nitro-phenyl-, p-Methylsulfonyl-phenyl-oder ss-Naphthylrest,

ein Aralkyl- oder substituierter Aralkylrest wie der Benzyl-, o-, m- oder p-Methyl-benzyl-, p-Isopropyl-
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oder ss-Phenylthio-äthylrest,R ist z. B. Wasserstoff, einer der obengenannten niederen Alkylreste oder zusammen mit R ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen- oder Heptamethylenrest oder ein methyl- und/oder isopropylsubstituierter Pentamethylenrest. R ist z. B. einer der obengenannten Alkylreste, insbesondere ein Methyl-, Äthyl-oder Butylrest, ein Natrium-,
Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Äthyl-ammonium-, Triäthylammonium-, Piperidinium-, Äthanol- -ammonium-, Diäthanolammonium- oder N,N-Diäthyläthanolammonium-ion, bzw. das Normaläquivalent eines Magnesium-, Calcium- oder Äthylendiammonium-ions.

Sofern in den Verbindungen der allgemeinen Formel I R und R voneinander verschieden sind, wer- den sie als Racemate erhalten, die gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Antipoden zerlegt werden können. Vorzugsweise erfolgt die Zerlegung durch Umsetzung racemischer Säuren der allgemeinen
Formel I mit optisch aktiven organischen Basen wie z. B. (+)-oder (-) -ct-Phenyl-äthylaminin geeigneten
Lösungsmitteln wie z. B. wasserhaltigem Äthanol, Umkristallisation des ausgefallenen optisch aktiven
Salzes und gewünschtenfalls Freisetzung der optisch aktiven Säure. Optisch aktive Verbindungen der

allgemeinen Formel I, in denen R und R2 voneinander verschieden sind, können auch erhalten werden, wenn von der entsprechenden optisch aktiven Substanz der Formel II ausgegangen wird.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, wie z. B. Estern, Amiden, Hydraziden und Ureiden. Von den biologischen Eigenschaften, insbesondere der erfindungsgemäss herstellbaren freien Säuren und der Salze, sei deren choleretische und fungistatische Wirksamkeit erwähnt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutern. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : < x- (Adamant-l-oxy)-essigsäure :
16 g (75 mMol) 1-Brom-adamantan werden mit 80 ml Glykolsäure-n-butylester und 10 rnl Collidin 15 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Glykolsäureesters bei 860/16 Torr wird das Reaktionsprodukt in 500 ml Äther gelöst, die Lösung dreimal mit je 500 ml Wasser, einmal mit 500 ml 0,5 n-Salzsäure und zuletzt wieder mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende rohe &alpha;-(Adamant-1-oxy)-essigsäure-n-butyl- ester wird in 500 ml Äthanol mit 25 g Natronlauge und 50 ml Wasser 12 h unter Rückfluss gekocht.

Hierauf wird das Äthanol abgedampft, der Rückstand mit 500 ml Wasser, Aktivkohle und Hyflo (gemahlene Diatomeenerde) versetzt, das Ganze kurz aufgekocht und nach Filtration und Kühlen auf 00 mit konz.

Salzsäure angesäuert.

Filtration und Waschen mit Wasser ergibt 13 g rohe Säure vom Fp. 120-1300C.

Nach Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 11 g (72% der Theorie) &alpha;-(Adamant-1-oxy)-essig- säure als weisse Kristalle vom Fp. 129-132 .

Beispiel 2: &alpha;-(Adamant-1-oxy)-essigsäure nach zweiter Methode :
Zu 15, 2 g (0, 1 Mol) 1-Hydroxy-adamantan in 250 ml Diäthylenglykoldimethyläther werden bei 140018 ml Natriumamid-Suspension in Toluol (enthaltend 5,9 g Natriumamid = 0,15 Mol) getropft.

Nach 16stündigem Erhitzeq auf 150 - 1600 werden 33,5 g (0,2 Mol) Bromessigsäure-äthylester langsam zugegeben, das Gemisch wird 16 h lang unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und auf 11 Wasser gegossen. Der ausgeschiedene &alpha;-(Adamant-1-oxy)-essigsäure-äthylester wird in Benzol aufgenommen und die Benzollösung eingedampft. Die Hydrolyse und Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt die dort
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(Adamant-l-oxy)-essigsäureMilchsäureesters wird der Rückstand in 11 Benzol aufgenommen, die Lösung dreimal mit 11 Wasser, dann mit 11 0, 5 n-Salzsäure und wieder mit 11 Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der zurückbleibende rohe (x- (Adamant-l-oxy)-L-milchsäureäthyl- ester (70 g) wird in 700 ml Äthanol, 35 g Natriumhydroxyd und 70 ml Wasser 12 h unter Rückfluss gekocht, das Äthanol abdestilliert, und der Rückstand in 11 Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird durch Zusatz von Aktivkohle und Filtration durch Hyflo gereinigt und dann angesäuert, die ausgeschiedene rohe Säure abfiltriert und mit Wasser gewaschen (Ausbeute 49 g = 85% der Theorie).

Die rohe Säure wird in Benzol aufgenommen, die Benzollösung über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rück-
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a) Diese Säure erhält man, wenn man im vorhergehenden Beispiel 3 an Stelle des optisch aktiven den racemischen Milchsäureäthylester verwendet, in 70% Ausbeute, Fp. 109 - 112 . b) Ebenfalls zur racemischen Säure gelangt man, wenn man im Beispiel 3 an Stelle von Collidin 7 g Natrium einsetzt und optisch aktiven oder racemischen Milchsäureester verwendet. Ausbeute 45%, Fp. 109-112 . c) Ferner erhält man die racemische &alpha;-(Adamant-1-oxy)-propionsäure, indem man analog Beispiel 2 das Natriumsalz von 1-Hydroxy-adamantan mit &alpha;-Brom-propionsäureäthylester umsetzt, Fp. 110 bis 1120.
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behandelt.

Nach dem Umkristallisieren aus Hexan und Cyclohexan schmilzt die erhaltene a " (Adamant- -1-oxy)-ss-methyl-buttersäure bei 96 - 98 . (Ausbeute 10 g = 53% der Theorie).

Beispiel6 :1-(Adamant-1'-oxy)-cyclopentan-carbonsäure:
10 g 1-Brom-adamantan (46,5 mMol), gelöst in 20,5 g l-Hydroxy-cyclopentancarbonsäure-methyl- ester (142 mMol) werden mit 6,3 ml symmetrischem Collidin (48 mMol) versetzt und 20 h auf eine Badtemperatur von 150 bis 1600 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äther gelöst, die Lösung mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende Estergemisch (20 g) wird mit 10 g Natriumhydroxyd (250 mMol) in 200 ml 96% gem Äthanol 6 h unter Rückfluss gekocht.

Dann wird etwa die Hälfte des Äthanols abdestilliert, der Rückstand in 1, 5 l Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt. und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser neutral gewaschen.

Die so erhaltene l- (Adamant-l'-oxy)-cyclopentan-carbonsäure schmilzt bei 148 - 1530. Nach dem Kristallisieren aus verdünntem Äthanol erhält man sie als glänzende Blättchen vom Fp. 155-158 , Ausbeute 125to.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

In analoger Weise, wie dies in den vorstehenden Beispielen beschrieben worden ist, können hergestellt werden : EMI4.1 (Adamant-l-oxy)-valeriansäure,PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R Wasserstoff, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der auch mit einem niederen Alkylrest R zu einem zwei- wertigen gesättigten aliphatischen Rest mit 2 - 7 Kettengliedern und 2 - 9 Kohlenstoffatomen ver- bunden sein kann, und R einen niederen Alkylrest, Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

dass man einen reaktionsfähigen Ester des 1-Adamantanols mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher Reinen niederen Alkylrest bedeutet und R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, . 111 Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einer Metallverbindung einer Verbindung der all- gemeinen Formel II, umsetzt, gewünschtenfalls den erhaltenen α-(Adamantan-1-oxy)-carbonsäurealkyl- ester zur freien Säure oder einem Salz hydrolysiert und gewünschtenfalls die freie Säure bzw. das Salz <Desc/Clms Page number 5> in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt, oder gewünschtenfalls eine racemische Säure in ihre Antipoden zerlegt.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 in welcher R,R und R3'die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Salz des 1-Adamantanols umsetzt, gewünschtenfalls den erhaltenen α-(Adamant-1-oxy)-carbonsäure- alkylester zur freien Säure oder einem Salz hydrolysiert und gewünschtenfalls die freie Säure bzw. das Salz in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt, oder gewünschtenfalls eine racemische Säure in ihre Antipoden zerlegt.