AT227687B - Verfahren zur Herstellung basischer Benzoesäureester - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung basischer Benzoesäureester 
Aus z. B. den belgischen Patentschriften Nr.   566. 742   und Nr.   573. 203   ist bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Ri bis R, Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder verätherte Hydroxylgruppen,   R7   ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe,   Rg   und R, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen und Y eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe bezeichnen, pharmakologisch besonders interessante Verbindungen sind. 



   In diesen Patentschriften wird ausserdem eine grosse Anzahl von Herstellungsverfahren für diese Verbindungen angegeben, die im Prinzip zwar alle zur Herstellung vorerwähnter Verbindungen in Betracht kommen, aber keinen Aufschluss darüber geben, welches dieser Verfahren bei einer besonderen Untergruppe von Verbindungen für die technische Herstellung dieser Verbindungen zu bevorzugen ist. 



   Die Gruppe von Verbindungen, bei denen Y eine Butylengruppe ist, enthält gemäss den Daten der Tabellen vorerwähnter Patentschriften Stoffe mit einer sehr grossen blutdruckverringernden Wirkung und Stoffe mit einer sehr grossen spasmolytische Aktivität. 



   Gerade beim Ausfindigmachen eines guten, technisch wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zur Herstellung dieser Gruppe von Verbindungen traten unerwartete Schwierigkeiten auf, die auch bei der heutigen Lage der Technik nicht ohne weiteres gelöst werden konnten. 



   Unter den Verfahren zur Herstellung dieser Untergruppe von Verbindungen eignet sich augenschein- 
 EMI1.2 
 zur technischen Durchführung. 



   Alkylendichloride und-bromide sind im allgemeinen leicht und billig erhältlich ; die Reaktion mit einem Metallsalz einer allenfalls in dem Benzolkern substituierten Benzoesäure ist gut durchführbar und die Kopplung eines Aralkylamins mit einem solchen Halogenid vollzieht sich, wie dies auch aus einer Anzahl von Ausführungsbeispielen der vorerwähnten Patentschriften ersichtlich ist, im allgemeinen mit einer zufriedenstellenden Ausbeute.

   Merkwürdigerweise ergab es sich jedoch, dass während tatsächlich bei der Alkylierung von Aralkylamine mit 3-Halogenpropanol-,   5-Halogenpentanol-und   6-Halogenhexanolestern, gewöhnlich mit den Chlor- oder Bromverbindungen gute Ergebnisse erzielt werden konnten, diese Reaktion mit 4-Brom-und 4-Chlorbutanolestern nur eine äusserst geringe Ausbeute an dem gewünschten Produkt neben einer vorwiegenden Menge eines unerwarteten Nebenproduktes ergab. 



   Es wurde z. B. bei der Reaktion von   N-Äthyl-p-methoxyphenylisopropylamin   mit 4-Chlor- und mit 4-Brombutyltrimethoxybenzoat ein Produkt erhalten, das als Ditrimethoxybenzoesäure-Ester von 1, 4-Butandiol identifiziert werden konnte, wobei die Ausbeute derart war, dass die Schlussfolgerung gezogen werden musste, dass in dem Reaktionsgemisch im wesentlichen eine Reaktion von 2 Molekülen 4-Halogenbutanolester miteinander unter Bildung des Di-Esters von 1, 4-Butandiol erfolgte. 



   Auch unter den verschiedensten   Reaktionsverhältnissen-Temperatur,   Mengen von Reaktionsteilnehmern, verschiedenen   Lösungsmitteln-trat   diese merkwürdige Nebenreaktion im wesentlichen auf. 



  Wird auf Grund dieses Ergebnisses die auf der Hand liegende Schlussfolgerung gezogen, dass für die technische Herstellung derjenigen Verbindungen der vorerwähnten Formel, bei denen Y eine Butylengruppe ist, die Reaktion eines Aralkylamins mit einem Halogenid des Alkanolesters sich nicht eignet, so gibt es noch eine grosse Anzahl anderer Reaktionen, deren Zweckdienlichkeit für die technische Herstellung erprobt werden könnte. In den Ausführungsbeispielen vorerwähnter Patentschriften werden 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 z. B. Reaktionen beschrieben, bei denen zunächst der Aralkyl-substituierte Aminoalkohol durch Reaktion eines Aralkylamins mit Carboäthoxypropionsäure hergestellt und darauf eine Reduktion des erhaltenen Produktes mit LiAlH4 durchgeführt wird.

   Dieses Herstellungsverfahren ist jedoch besonders teuer, obgleich die verschiedenen Reaktionsstufen mit guten Ausbeuten durchgeführt werden können, so dass es sich für technische Anwendung weniger gut eignet. 



   Es wurde nun gefunden, dass die Reaktion eines Aralkylamins mit einem gegebenenfalls in dem Benzolring substituierten 4-Jodbutanol-Benzoesäureester mit einer überraschend guten Ausbeute an dem gewünschen Produkt erfolgt. Ganz unerwarteterweise tritt dabei die vorerwähnte Nebenreaktion, die im wesentlichen zu dem Diester von Butandiol bei der Alkylierung mit der entsprechenden Chlor- oder Bromverbindung führt, nicht oder wenigstens in bedeutend geringerem Masse auf. Es wurde ausserdem gefunden, dass die Umwandlung des 4-Chlorbutanolesters einer gegebenenfalls im Benzolring substituierten Benzoesäure in die entsprechende Jodverbindung mit einer überraschend guten Ausbeute durchführbar ist. 



     In "Organic Synthesis" 30,   11 (1950) wird die Umwandlung von 2-Chloräthylbenzoat in 2-Jodäthylbenzoat beschrieben, wobei der Chlorester während 24 Stunden mit   25% igem Überschuss   an NaJ in Methyl- äthylketon gekocht werden muss, um eine Ausbeute von   80%   zu erzielen.

   Wenn für eine solche Umwandlungsreaktion des entsprechenden Chlorbutanolesters in den Jodbutanolester auch das Reaktionsgemisch während einer solchen langen Zeit gekocht werden   müsste, wäre   ohne Zweifel ein vorwiegendes Auftreten der vorerwähnten, den Diester von Butandiol herbeiführenden Reaktion zu erwarten. Überraschenderweise vollzog sich jedoch die Reaktion des Chlorbutanolesters mit NaJ unter im übrigen gleichen Verhältnissen besonders schnell, so dass die gewünschte Jodverbindung bereits nach einer Reaktionszeit von 2 bis 5 Stunden mit einer Ausbeute von mehr als 90% abgetrennt werden konnte.

   Da die gegebenenfalls im Benzolring substituierten Benzoesäureester von 4-Chlorbutanol sich leicht herstellen lassen durch die Reaktion des billigen   1, 4-Dichlorbutans   mit einem Metallbenzoat, kann festgestellt werden, dass hiemit die Aufgabe, eine zweckdienliche industrielle Herstellung derjenigen pharmakologisch wertvollen Verbindungen der Formel I, bei denen Y eine Butylengruppe bezeichnet, zu erzielen, auf nicht auf der   Hand liegende Weise gelöst wurde. Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel   
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 oder ein Salz derselben in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 200   C mit einer Verbindung der Formel 
 EMI2.4 
   zur Reaktion gebracht wird.

   Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie   Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Ketonen wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril. Zum Erzielen einer guten Ausbeute ist es notwendig, die frei werdende   Jodwasserstoffsäure   während der Reaktion zu binden, entweder durch Zusatz eines Säurebindemittels, z. B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin, zum Reaktionsgemisch oder durch Verwendung der doppelten äquivalenten Menge des Amins der Formel (IV), nach dem Jodid berechnet. 



   Die Reaktionszeit hängt in hohem Masse von der Reaktionstemperätur ab und kann zwischen einigen Stunden und einigen Tagen schwanken. Die Reaktion wird vorzugsweise an einem Rückflusskühler beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann auf übliche Weise aus 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 einem Gemisch abgetrennt werden. Zunächst wird z. B. das Lösungsmittel vorzugsweise unter geringerem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem nicht mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel z. B. in Äther gelöst. Die organische Flüssigkeit wird darauf mit Wasser gewaschen und das Waschwasser wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.

   Die organischen Flüssigkeiten werden gesammelt und mit einer verdünnten, wässerigen Lösung einer Säure, vorzugsweise einer starken, anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, extrahiert. 



   Aus der organischen Flüssigkeit kann Jodid, das gegebenenfalls nicht reagiert hat, zurückgewonnen werden ; in der wässerigen Flüssigkeit befinden sich die Salze der basischen Reaktionskomponenten. Durch Zusatz von Alkali, z. B. verdünnter Natron- oder Kalilauge, Natriumkarbonat oder Soda zu dieser wässerigen Flüssigkeit, Extraktion der Flüssigkeit mit Äther, Trocknen der ätherischen Flüssigkeit und selektive Kristallisierung eines Salzes des Amins aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln kann das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten werden. 



   Zur Herstellung der Tertiäramine der Formel (II) ist es zu bevorzugen, zunächst das Sekundäramin der Formel (IV) herzustellen und dieses mit dem Jodid der Formel (III) zu koppeln, statt einer vorher- 
 EMI3.1 
 Resultate. 



   Viele der Aralkylamine der Formel (IV) sind in der Literatur beschrieben ; sie lassen sich durch jede der dabei geschilderten Methoden herstellen. Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel (II), in denen mindestens einer der Substituenten Ri bis   R6   eine freie Hydroxylgruppe ist, kann auch von Verbindungen der Formel (III) und/oder (IV) ausgegangen werden, in denen diese Hydroxylgruppen veräthert sind, vorzugsweise mit einer Benzylgruppe, die nach der Kopplungsreaktion nach der Erfindung durch bekannte Methoden, z. B. durch katalytische Hydrierung, durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. 



   Die Jodverbindungen der Formel (III) lassen sich auf sehr einfache Weise durch die Reaktion der entsprechenden Chlor- oder Bromverbindung mit Natriumjodid herstellen. Diese neuen, bisher noch nicht in der Literatur beschriebenen, wertvollen Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem von der entsprechenden Chlorverbindung ausgegangen wird, da diese Verbindung sich einfach durch bekannte Methoden herstellen lässt auf Basis des besonders billigen, bequem erhältlichen   1, 4-Dichlorbutans.   



   Es wird z. B.   1, 4-Dichlorbutan   in einem Lösungsmittel unter Erwärmung an einem   Rückflusskühler   mit der gleichen Menge eines Metallsalzes z. B. des Na-oder K-Salzes der gegebenenfalls substituierten Benzoesäure zur Reaktion gebracht. 



   Zur Herstellung der Jodverbindung der Formel (III) aus der entsprechenden Chlorverbindung wird die äquivalente Menge oder ein   Überschuss   an NaJ in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, zu welchem Zweck vorzugsweise Ketone, wie z. B. Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, in Betracht kommen. 



  Darauf wird die Chlorverbindung dieser Lösung zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch erwärmt wird. Es wurde gefunden, dass bereits nach kurzzeitiger   Erwärmung-z.   B. während 1-6 Stunden auf Siedetemperatur von   Methyläthylketon-eine   hohe Ausbeute an der Jodverbindung erhalten wird. Nahezu die quantitative Menge Natriumchlorid fällt während dieser Zeit aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach Abfiltrieren kann aus dem Filtrat die Jodverbindung auf übliche Weise abgetrennt werden. Das Filtrat wird z. B. vorzugsweise unter geringerem Druck trockengedampft, der Rückstand wird in ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel z.

   B. Äther aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls zum Entfernen einer braunen Jodfarbe mit einer verdünnten, wässerigen Lösung von Thiosulfat gewaschen, worauf nach Trocknen der organischen Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels die reine Jodverbindung erhalten wird. 



   Es ist im übrigen auch möglich, dem Reaktionsgemisch des Chlorids mit Natriumjodid, gegebenenfalls nach Abfiltrieren des entstandenen Natriumchlorids, direkt das Amin der Formel (II) zuzusetzen um die Kopplungsreaktion nach der Erfindung durchzuführen. Zur Herstellung eines farblosen Endproduktes ist es in diesem Falle jedoch empfehlenswert, beim Abtrennen des Reaktionsproduktes mit einer Thiosulfatlösung zu waschen. 



   Beispiel 1 : a)   Natrium-3, 4-dimethoxybenzoat :  
Eine Lösung von 91 g 3, 4-Dimethoxybenzoesäure in 500 ml siedendem, absolutem Alkohol wurde auf einmal einer Lösung von 11, 5 g Natrium in 300 ml absolutem Alkohol zugesetzt ; nach Abkühlen auf 
 EMI3.2 
 Fp. etwa   265  C.   



   Das Filtrat mit dem Waschalkohol und dem Waschäther wurde nach Stehen über Nacht wieder abgesaugt, mit 3 x 100 ml Äther nachgewaschen, und an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 b)   4'-Chlorbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat :  
92 g des unter a) beschriebenen Natriumsalzes (es enthält maximal 81, 5 g   Natrium-3, 4-dimethoxy-   benzoat) wurden in 900 ml Tetramethylenchlorid während 90 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wurde abgesaugt und mit 3   X 50 ml   Äther nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und der Rückstand (102 g) wurde im Vakuum destilliert. 



   Fraktion   I : 50-55  C/0, 5mm ; 19g (wahrscheinlich Tetramethylenchlorid) ;  
Fraktion   II : 175-179-184  C/0, 5 mm ; 77, 5   g (=   71%)   Cl =   12, 6%   (Berechnet   13, 0%).   



   Bemerkung : Die zweite Fraktion wurde einigermassen fest (bereits während der Destillation). c) 4'-Jodbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat :   32, 5   g   4'-Chlorbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat   und 19, 5 g   Natrium} odid (10% Überschuss)   wurden in
150 ml Methyläthylketon während 2, 5 Stunden gekocht ; nach Abkühlung und Absaugen des entstandenen
Natriumchlorid ergab sich, dass die Reaktion noch nicht zu Ende verlaufen war. Darauf wurde noch
2 Stunden lang gekocht ; es wurde abgekühlt, abgesaugt und mit 2 X 100 ml Äther nachgewaschen.

   Das
Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und der Rückstand wurde in 300 ml Äther und 100 ml Wasser gelöst ; die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch einmal mit 100 ml Äther extra- hiert ; darauf wurden die Ätherschichten gemeinsam noch mit einer Lösung von 3, 5 g Natriumthiosulfat in 100 ml Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Schliesslich wurde filtriert und der Äther wurde abgedampft ; der Rückstand war ein nahezu farbloses Öl, das nach einiger Zeit Aufbewahrung einigermassen fest zu werden schien. 



   Ausbeute : 40 g (=   92%) ; J   =   34, 2%   (berechnet   34, 9%).   d)   4'- [N-Äthyl-l"-methyl-2"- (4"'-methoxyphenyl)-äthylamino]-butyl-3, 4-dimethoxybenzoat-hydro-   chlorid : 
 EMI4.2 
 Jod wurde bestimmt ; es ergab sich, dass die Reaktion vollkommen zu Ende verlaufen war. Darauf wurde das Methyläthylketon im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 30 ml Wasser und 30 ml Äther gelöst ; die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die gesammelten Äther-Schichten wurden darauf mit 15 bzw. 2 X 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert.

   Die verbleibende Ätherschicht lieferte nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Trocken- 
 EMI4.3 
 lieferte   7,     25 g   des vorerwähnten Endproduktes ; Fp. 129-131  C ; Cl-= 7, 65% (berechnet   7, 63%) ;     Ausbeute : 60%   (dabei wurden einige Verluste bei verschiedenen Titrierungen berücksichtigt). Die Mutterlauge wurde noch trockengedampft und der Rückstand wurde wieder in 15 ml Methyläthylketon und 25 ml absolutem Äther gelöst. Nach einigen Tagen Aufbewahrung bei Zimmertemperatur wurde noch ein wenig teerartiges Produkt und noch 0, 20 g (=   1, 6%)   graues Produkt mit einem Fp.   127-132   C,     Cl-= 7, 80%   (berechnet   7, 63%)   erhalten. 



   Beispiel 2 : a)   4'-Chlorbutyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoat :   
 EMI4.4 
 sich auch gut löste. Das Reaktionsgemisch wurde darauf auf dem Dampfbad gekocht. Es fiel praktisch sofort ein weisser Stoff aus (NaCl). Darauf wurde während 2 Stunden gekocht. Nach Aufbewahrung 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde fester Stoff abgesaugt ; 1, 87 g Stoff (berechnet 1, 93 g NaCl) Cl-= 54% (berechnet 60, 7%). 



  Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und dem Rückstand wurden 100 ml Äther und 30 ml Wasser zugesetzt. Die Flüssigkeitsschichten wurden getrennt, und die Wasserschicht wurde nochmals mit 30 ml Äther extrahiert. Die Gesamtätherschichten wurden einmal mit einer Lösung von 1 g Nazeg in 25 ml Wasser gewaschen. Die hellbraune Farbe der Ätherschicht verschwand dabei. Der Äther wurde über NA, SO, getrocknet und filtriert. Der Äther wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand (12, 1 g Öl = 93%) hatte einen Jodgehalt von 32, 3% (berechnet 32, 2%).

   Es wurde nach einiger Zeit kristallin und hatte einen Fp. 54-56  C. c) 4'-[N-Äthyl-l"-methyl-2"-(4"'-methoxyphenyl)-äthylamino]-butyl-3,4,5-trimethoxybenzoat-hydrochlorid : 11, 6 g (29, 4 mg Äquivalente) der Jodverbindung nach b) und 12, 1 g N-Äthyl-p-methoxyphenylisopropylamin wurden in 200 ml CH3CN (getrocknet über POg) während 16 Stunden gekocht. Das Acetonitril wurde darauf im Vakuum abgedampft. Dem Rückstand wurden 30 ml Äther und 30 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde geschüttelt, die Schichten wurden getrennt, und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die gesättigten Ätherschichten wurden mit 15 bzw. 2 x 10 ml 2n-HCl extrahiert. Diese Wasserschichten vermischten sich nicht (d. h. die zweite und die dritte Schicht schwammen auf der zunächst erhaltenen Schicht).

   Diese Wasserschichten wurden mit 50 ml 2n-NaOH alkalisch gemacht und mit 3 x 20 ml Äther extrahiert. Die ätherische Flüssigkeit wurde darauf über Na2S04 getrocknet und filtriert ; der Äther wurde verdampft und es wurde ein Rückstand von 9, 16 g (berechnet 13, 2 g) erhalten. Äquivalentgewicht = 417 (berechnet 459). 9, 35 g dieses Öls wurden in 10 ml absolutem Alkohol und 11 ml 2, 20n-alkoholischer Salzsäure gelöst, worauf 185 ml absoluter Äther zugesetzt wurden. Nach Impfen, Kratzen und nach Aufbewahrung während 3 Stunden im Kühlschrank wurde der Niederschlag abgesaugt und mit 2 x 50 ml absolutem Äther nachgewaschen. Es wurden 7, 5 g trockenes Produkt erhalten, dessen Chlorgehalt 7, 70% betrug (berechnet 7, 16%) ; Fp. 123-127   C (Sintern bei 119   C). 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung basischer Benzoesäureester der Formel EMI5.1 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI5.2 (Hal = Cl oder Br) während 1-6 Stunden in einem Lösungsmittel mit NaJ zur Reaktion gebracht wird und das dabei erhaltene neue Jodid der Formel EMI5.3 mit einem Amin der Formel EMI5.4 in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 2000 C kondensiert wird, wobei in den Formeln (II), (III a), (III) und (IV) Ri-R je ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine <Desc/Clms Page number 6> verätherte Hydroxylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Rg und R9 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bezeichnen.

   EMI6.1 wendet wird, in welcher R9 eine Alkylgruppe ist.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der For- EMI6.2