AT210431B - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen 
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Guanidinverbindungen,   1m   besondern von   Alkylenimino-alkylguantdinen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

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    unsubstituiertemethyl- oder Diäthylsulfat,   oder die   entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyde lind Salze mit   z. B. den oben angeführten Säuren. 



   Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidingruppen unsubstituiert sind, wie auchihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen. durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. 



   Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch erhalten, dass man Alkylenimino-alkylamine der allgemeinen Formel 
Z   N-Alk-NHR   in welcher Z N- und -Alk- die auf Seite 1 angegebene Bedeutung haben und R für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest steht, in an sich bekannter Weise in Guanidine überführt. So kann man die genannten Alkylenimino-alkylamine mit Verbindungen der Formel 
 EMI2.1 
 
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 durch oder in einer tertiären organischen Base, wie einer flüssigen Pyridinverbindung, z. B. Pyridin oder
Collidin. 



   Je nach den verwendeten Bedingungen lassen sich die neuen Guanidine inForm ihrer freien Basen oder ihrer Salze erhalten. Die Salze können In an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt wer- den,   z. B.   durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem   Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-,  
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetallcarbonat,   z. B. Lithium-, Natrium- oder   Ka- liumcarbonat. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze,   z. B.   durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. der oben genannten,   überführen,   wenn erwünscht,
In Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopro- panol, eines Äthers, z. B.

   Diäthyläther oder p-Dioxanen oder eines Alkylalkanoats, z.   B. Esslgsäureäthyl-   ester oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasser. Auch las- sen sich die freien Basen in ihre   quaternärenAmmoniumverbindungen   in an sich bekannter Weise umwan- deln,   z. B.   durch   Reagierenlassen der tertiären   Basen mit einem reaktionsfähigen Ester von niederen Al- kanolen, die 1 - 7 Kohlenstoffe enthalten,   z.   B.

   Alkylhalogeniden, wie Methyl-,   Äthyl- oder   Propylchlo-   rid,-bromid oder-jodid, Alkenylhalogeniden,   wie   Allylbromid,   ferner Dialkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat,   Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, wie   der   p-Toluolsulfonsäuremethylester.   Die Reak- tion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols,   z. B.   



   Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Amylalkohol,   organischen-Amiden, z. B.   Formamid oder Dimethylformamid, Ketonen, z. B. Aceton oder   Methyläthylketon,   bei niederer oder höherer Tempera- tur, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäss. Verfahrensgemäss erhaltene   quaternäre   Ammoniumsalze können In üblicher Weise in ihre quaternären Ammoniumhydroxyde   übergeführt   werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch
Behandeln der quaternären Salze mit Anionenaustauschern oder durch Elektrodialyse.

   Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen, wie der Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronen-oder Benzoesäure. Diese können aber auch direkt aus den quaternären Ammoniumhalogeniden durch Umsetzung mit den Silbersalzen, wie frisch bereitete Silberchlorid, der gewünschten organischen oder anorganischensäuren hergestellt   werden. Die quaternärenjodide   lassen sich auch In die entsprechenden Chloride durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure am Rückfluss überführen. 



   Die vorliegende Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei welchen von einem
Zwischenprodukt, das auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhalten wird, ausgegangen wird und die restlichen Verfahrensstufen vorgenommen werden oder bei welchen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. 



   DieErfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind In Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Zu einer Lösung von 5 g 2-(Octamethylen-imino)-äthylamin in 7 cm3 Wasser gibt man 4, 1 g S-Methylisothioharnstoffsulfat, kocht die Reaktionsmischung   11/2   Stunden am Rückflusskühler und fügt Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 55 cm3 zu, worauf beim weiteren Kochen am Rückflusskühler ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(Octamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfatschmilzt bei 272 -275  (Zersetzung). 



   Das in diesem Beispiel verwendete   Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie   folgt erhalten :
Zu einer Lösung von   73g Chloressigsäurenitril in   500   crr1   Benzol gibt man 51,5 g wasserfreies Na-   triumcarbonat   und eine Lösung von 122,7 g Octamethylenimin in 250   cm3   Benzol. Man kocht die Reaktionsmischung unter Rühren 4 Stunden am Rückflusskühler, kühlt, filtriert und dampft das Filtrat unter ver-   mindertem   Druck ein. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. 



   Zu einer Suspension von   44, 5 gLithium-Aluminiumhydrid in   2000 cm* Äther gibt man unter Kühlung eine Lösung von 139,2 g des erhaltenen Acetonitrils In 300   cm*   Äther, kocht dann die Lösung 3 Stunden am Rückfluss und rührt über Nacht weiter. Dann gibt man 40 cm* Wasser, 50   cms     20% ige wässerige   Natriumhydroxydlösung und 125   cms   Wasser unter Kühlung zu, filtriert die Reaktionslösung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und destilliert im Wasserstrahlvakuum. 



   Beispiel2 :ZueinerLösungvon5g3-(Heptamethylen-imino)-propylaminin10cm3Wassergibt man 4, 1 g   S-Methyl-isothioharnstoffsulfat   und erhitzt die Lösung 4 Stunden auf dem Dampfbad. Während der ganzen Reaktion wird eine starke Methyl-mercaptan-Entwicklung beobachtet.Das 3-(Heptamethylenimino)-propylguanidin-sulfat fällt aus und wird nach dem Abkühlen der Reaktionslösung abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläther und dann aus einer Mischung von Äthanol und Hexan schmilzt es bei   248 - 2520   (unter Zersetzung). 

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Claims (1)

1. EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden und R* für eine Amino" gruppe steht, umsetzt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Guanidine acyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen mit Säuren in ihre Salze oder die quaternären Ammonium. salze umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylenimino-alkylamine der in Anspruch 1 erklärten Formel EMI5.7 EMI5.8 atome als Ringglieder enthalten, steht und-Alk-die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, als Ausgangsstoffe verwendet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylenimino-alkyl- EMI5.9 EMI5.10 EMI5.11 EMI5.12

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dassmanheptamethylenirnino- alkylamine der allgemeinen Formel EMI5.13 In welcher-Alk-die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, als Ausgangsstoffe verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylenimino-alkylamine der allgemeinen Formel EMI5.14 mit den in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Bedeutungen oder deren Salze mit einem S-Alkylisothio- harnstoff der allgemeinen Formel EMI5.15 oder einem Salz davon umsetzt.

   Druck : Bundesamt für Eich- u. Vermessungswesen (Landesaufnahme) in Wien