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Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Guanidinverbindungen, 1m besondern von Alkylenimino-alkylguantdinen der allgemeinen Formel
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unsubstituiertemethyl- oder Diäthylsulfat, oder die entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyde lind Salze mit z. B. den oben angeführten Säuren.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidingruppen unsubstituiert sind, wie auchihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen. durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch erhalten, dass man Alkylenimino-alkylamine der allgemeinen Formel
Z N-Alk-NHR in welcher Z N- und -Alk- die auf Seite 1 angegebene Bedeutung haben und R für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest steht, in an sich bekannter Weise in Guanidine überführt. So kann man die genannten Alkylenimino-alkylamine mit Verbindungen der Formel
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durch oder in einer tertiären organischen Base, wie einer flüssigen Pyridinverbindung, z. B. Pyridin oder
Collidin.
Je nach den verwendeten Bedingungen lassen sich die neuen Guanidine inForm ihrer freien Basen oder ihrer Salze erhalten. Die Salze können In an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt wer- den, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-,
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Lithium-, Natrium- oder Ka- liumcarbonat. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. der oben genannten, überführen, wenn erwünscht,
In Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopro- panol, eines Äthers, z. B.
Diäthyläther oder p-Dioxanen oder eines Alkylalkanoats, z. B. Esslgsäureäthyl- ester oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasser. Auch las- sen sich die freien Basen in ihre quaternärenAmmoniumverbindungen in an sich bekannter Weise umwan- deln, z. B. durch Reagierenlassen der tertiären Basen mit einem reaktionsfähigen Ester von niederen Al- kanolen, die 1 - 7 Kohlenstoffe enthalten, z. B.
Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlo- rid,-bromid oder-jodid, Alkenylhalogeniden, wie Allylbromid, ferner Dialkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester. Die Reak- tion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Amylalkohol, organischen-Amiden, z. B. Formamid oder Dimethylformamid, Ketonen, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, bei niederer oder höherer Tempera- tur, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäss. Verfahrensgemäss erhaltene quaternäre Ammoniumsalze können In üblicher Weise in ihre quaternären Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch
Behandeln der quaternären Salze mit Anionenaustauschern oder durch Elektrodialyse.
Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen, wie der Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronen-oder Benzoesäure. Diese können aber auch direkt aus den quaternären Ammoniumhalogeniden durch Umsetzung mit den Silbersalzen, wie frisch bereitete Silberchlorid, der gewünschten organischen oder anorganischensäuren hergestellt werden. Die quaternärenjodide lassen sich auch In die entsprechenden Chloride durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure am Rückfluss überführen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei welchen von einem
Zwischenprodukt, das auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhalten wird, ausgegangen wird und die restlichen Verfahrensstufen vorgenommen werden oder bei welchen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
DieErfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind In Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 5 g 2-(Octamethylen-imino)-äthylamin in 7 cm3 Wasser gibt man 4, 1 g S-Methylisothioharnstoffsulfat, kocht die Reaktionsmischung 11/2 Stunden am Rückflusskühler und fügt Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 55 cm3 zu, worauf beim weiteren Kochen am Rückflusskühler ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(Octamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfatschmilzt bei 272 -275 (Zersetzung).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 73g Chloressigsäurenitril in 500 crr1 Benzol gibt man 51,5 g wasserfreies Na- triumcarbonat und eine Lösung von 122,7 g Octamethylenimin in 250 cm3 Benzol. Man kocht die Reaktionsmischung unter Rühren 4 Stunden am Rückflusskühler, kühlt, filtriert und dampft das Filtrat unter ver- mindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
Zu einer Suspension von 44, 5 gLithium-Aluminiumhydrid in 2000 cm* Äther gibt man unter Kühlung eine Lösung von 139,2 g des erhaltenen Acetonitrils In 300 cm* Äther, kocht dann die Lösung 3 Stunden am Rückfluss und rührt über Nacht weiter. Dann gibt man 40 cm* Wasser, 50 cms 20% ige wässerige Natriumhydroxydlösung und 125 cms Wasser unter Kühlung zu, filtriert die Reaktionslösung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und destilliert im Wasserstrahlvakuum.
Beispiel2 :ZueinerLösungvon5g3-(Heptamethylen-imino)-propylaminin10cm3Wassergibt man 4, 1 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat und erhitzt die Lösung 4 Stunden auf dem Dampfbad. Während der ganzen Reaktion wird eine starke Methyl-mercaptan-Entwicklung beobachtet.Das 3-(Heptamethylenimino)-propylguanidin-sulfat fällt aus und wird nach dem Abkühlen der Reaktionslösung abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläther und dann aus einer Mischung von Äthanol und Hexan schmilzt es bei 248 - 2520 (unter Zersetzung).
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