AT262266B

AT262266B - Verfahren zur Herstellung des neuen 1,2-Diphenyl-2-propionyloxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-butens und seiner Salze

Info

Publication number: AT262266B
Application number: AT179366A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-02-26
Filing date: 1966-02-25
Publication date: 1968-06-10

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 1, 2-Diphenyl-2-propionyloxy-3- (dimethyl- aminomethyl)-3-butens der allgemeinen Formel
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Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische Wirkung, wie tierexperimentell, z. B. an der Maus, festgestellt wurde. Ausserdem ist sie als Morphinantagonist wirksam. Die Verbindung kann dementsprechend als Analgetikum verwendet werden. Ferner weist sie eine antitussive Wirkung auf. Sie kann daher auch in dieser Hinsicht entsprechende Anwendung als Heilmittel finden.

Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man 1, 2-Diphenyl- 3-(dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol oder ein Salz davon propionyliert.

Die Propionylierung kann durch Umsetzen mit Propionsäure oder vorzugsweise einem ihrer funktionellen Derivate, wie einem Halogenid, insbesondere dem Chlorid, einem reaktiven Amid wie einem Imidazolid oder dem Anhydrid, oder einem Enolester, wie z. B. Isopropenylpropionat, oder mit Methylketen, nötigenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid erfolgen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form : 3der in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werlen. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Ms solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsauren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- ) der Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
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Lävulinsäure ;) der Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung ler erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den walzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung n freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base ; inn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Beim erfindungsgemässen Verfahren kann man das 1, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl) -3-buten- 2-ol auch in Form seiner 0-Salze, wie der 0-Metallsalze, z. B. der 0-Alkalimetallsalze, wie Natriumoder Kaliumsalze, oder der O-Magnesiumhalogenidsa1ze, wie Magnesiumbromidsalze, wie sie z. B. bei der Grignard-Reaktion entstehen, einsetzen, d. h. es kann direkt der bei der Grignard-Reaktion anfallende Komplex mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol bzw. dessen Alkoholate kann man erhalten, indem man Desoxybenzoin mit der Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt und, falls erwünscht, den erhaltenen Komplex hydrolysiert.

Die Umsetzung der genannten Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungs- und Verdünnungsmittels, z. B. eines Äthers, wie Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse des erhaltenen Komplexes wird in üblicher Weise vorgenommen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen : Die racemische Base, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Base durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Salben, Creams, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder sie enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 26, 7g l, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol werden in 100 mil Propionsäureanhydrid 5h auf 50 oC erwärmt. Man verdampft das überschüssige Propionsäureanhydrid im Vakuum, versetzt den Rückstand unter guter Kühlung bis zur alkalischen Reaktion mit Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert zweimal mit Äther und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser.

Durch Trocknen dieser Lösung und Verdampfen des Äthers erhält man das 1, 2-Diphenyl-2-propionyloxy-3- (dimethyl- aminomethyl)-3-buten der Formel
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Durch Umsetzen dieser Verbindung in Essigester mit äthanolischer Salzsäure erhält man das 1, 2-Di-
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Durch Einleiten von 2 Moläquivalenten Dimethylamin in eine benzolische Lösung von 2, 3-Dibrompropen unter Eiskühlung und anschliessendes Erwärmen auf 50 C erhält man das N, N-Dimethyl-2-brom- allylamin ; Kp. 63-64 /76-79 Torr.

In einem Rührkolben werden 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0, 8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion in Gang gesetzt, und es werden innerhalb 15-20 min 49, 2 g (0, 3 Mol) N, N-Dimethyl-2-bromaIlylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Lösung dauernd im Sieden bleibt. Man erwärmt unter Rühren weitere 30 min zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist. Nun lässt man ohne Kühlung 39, 3 g (0, 2 Mol) Desoxybenzoin in 125 m1 absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen, dass die Reaktionslösung dauernd im Sieden bleibt.

Anschliessend kocht man 6 hunter Rückfluss. Man giesst auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, extrahiert das ausgeschiedene Öl mit Äther, wäscht den
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Beispiel 2 : In einem Rührkolben werden 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 0, 8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion in Gang gesetzt, und es werden innerhalb 15-20 min 49, 2 g (0, 3 Mol) N, N-Dimethyl-2-brom- allylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Lösung dauernd im Sieden bleibt.

Man erwärmt unter Rühren weitere 30 min zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist.

Nun lässt man ohne Kühlung 39, 3 g (0, 2 Mol) Desoxybenzoin in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen, dass die Reaktionslösung dauernd im Sieden bleibt. Anschliessend kocht man 6 h unter Rückfluss. Dann tropft man in diese Lösung, welche das Magnesiumbromidsalz der Formel
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enthält, bei ungefähr 30 C eine Lösung von 97, 8 g (0, 75 Mol) Propionsäureanhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran. Anschliessend erhitzt man 5 h auf 50 oe. Die Lösung wird auf 50-100 ml eingeengt und dann auf 500 ml Wasser gegossen. Die trübe wässerige Lösung wird ausgeäthert (ätherische Lösung A). Aus der wässerigen Phase erhält man durch Versetzen mit 50ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Ausäthern und Verdampfen des Äthers einen basischen Rückstand.

Die ätherische Lösung A wird mit 250 ml 2n-eiskalter Salzsäure ausgezogen. Durch Behandeln des Extraktes mit 300 ml eiskalter 2n-Ammoniumhydroxydlösung, Ausschütteln mit Äther und Verdampfen des Äthers erhält man einen basischen Rückstand. Dieser und der oben erwähnte basische Rückstand werden vereinigt, in 100 ml Essigester gelöst und mit 2, 5n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure bis zur schwach
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3-buten-hydrochlorid, Fp. 188 , aus.

Zum gleichen Umsetzungsprodukt gelangt man, wenn man an Stelle von Propionsäureanhydrid 60, 0 g Propionylchlorid (0, 75 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran verwendet.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen I, 2-DiphenyI-2-propionyloxy-3- (dimethylaminomethyI) - 3-butens und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man l, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl)- 3-buten-2-ol oder ein Salz davon propionyliert und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freie Base oder die erhaltene freie Base in ihre Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Propionylierungsmittel Methylketen oder Propionsäure bzw. eines ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate, wie z. B. ihre Halogenide, reaktiven Amide, Ester, oder ihr Anhydrid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol in Form seines Magnesiumhalogenidsalzes einsetzt.