AT265245B

AT265245B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen

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Publication number: AT265245B
Application number: AT179466A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-02-26
Filing date: 1966-02-25
Publication date: 1968-10-10
Also published as: ES323506A1; OA01918A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern der allgemeinen Formel
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bedeuten.

Als Acylreste kommen vor allem niedere Alkanoylreste, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylreste, in Betracht.

Arylreste sind vor allem Phenylreste. Aralkylreste sind vor allem Phenylniederalkyl-, z. B. Benzyloder l-oder 2-Phenyläthylreste. Die genannten Aryl- und Aralkylreste können im aromatischen Ring unsubstituiert oder ein-, zwei-oder mehrfach substituiert sein. Substituenten können beispielsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, niedere Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, oder Halogenatome, vor allem Fluor-, Chlor-oder Bromatome, oder die Trifluormethylgruppe sein.

Substituenten R3 und R4 der Aminogruppe können für sich vor allem Alkylreste, wie niedere Alkyl-
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B.morpholino-oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe, wie die N'-Methylpiperazinogruppe, vor allem aber eine Di-Niederalkylaminogruppe, wie die Diäthylamino-oder noch besser die Dimethylamingruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische Wirkung, wie tierexperimentell z. B. an der Maus festgestellt wurde. Ausserdem sind sie als Morphinantagonisten wirksam. Die Verbindungen können dementsprechend als Analgetika verwendet werden. Ferner wirken sie, z. B. an Ratten, Kaninchen, Katzen oder am Hund, diuretisch und besitzen weiterhin eine antitussive und spasmolytische Wirkung. Sie können daher auch in dieser Hinsicht entsprechende Anwendung als Heilmittel finden.

Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel
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Alkohol der allgemeinen Formel
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worin R,R, RgUnd R, die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon acyliert.

Die Acylierung kann z. B. durch Umsetzen mit der gewünschten Säure, vorzugsweise jedoch in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, reaktiven Amide, wie Imidazolide oder Anhydride, z. B. innere Anhydride, wie Ketene oder Enolester, wie z. B. Isopropenylacetat, oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig, Propion, Bernstein-, Glykol-, Milch-,
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Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-oderLävulinsäure ;Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Beim erfindungsgemässenverfahren kann man die zu acylierende Hydroxylverbindung auch in Form ihrer 0-Salze, wie der 0-Metallsalze, z. B. der 0-Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kalium-
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der Grignard-Reaktion anfallende Komplex mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Alkohole der Formel
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worin R,R,R und R. die angegebenen Bedeutungen haben bzw. deren Alkoholate, werden z. B. erhalten, indem man ein Keton der Formel
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worin Rl und R2 die eingangs gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
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worin R3 und R4 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal Chlor, Brom oder Jod sein kann, umsetzt, und gegebenenfalls den erhaltenen Komplex hydrolysiert.

Die Umsetzung der genannten Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, vornehmlich in Anwesenheit eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels, z. B. eines Äthers, wie Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse des erhaltenen Komplexes wird in üblicher Weise vorgenommen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen : Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch

Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Vorteilhaft isoi liert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit
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andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 15 g l, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl) 3-buten-2-ol werden in 75 ml Essigsäureanhydrid und 75 ml Pyridin 5 h auf 400 erwärmt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand unter Eiskühlung in 75 ml Wasser, stellt mit 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch, nimmt in Äther auf und wäscht mit Wasser. Den nach dem Verdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand löst man in 200 ml Essigester und versetzt diese Lösung mit 22 ml 2, 4n-äthanolischer Salzsäure. Man erhält so das 1, 2-Diphenyl-2-acetoxy-3 - (dimethylaminomethyl) - - 3-buten-hydrochlorid der Formel
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vom F. 1890.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol kann wie folgt erhalten werden :
Durch Einleiten von 2 Moläquivalenten Dimethylamin in eine benzolische Lösung von 2, 3-Dibrom- propen unter Eiskühlung und anschliessendes Erwärmen auf 500 erhält man das N, N -Dimethyl-2-brom- allylamin, Kp. 63 bis 640/76 bis 79 Torr.

In einem Rührkolben werden 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0, 8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion in Gang gesetzt, und es werden innerhalb 15 bis 20 min 49, 2 g (0, 3 Mol) N, N-Dimethyl-2-broma lyl- amin in 50ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Lösung dauernd im Sieden bleibt. Man erwärmt unter Rühren weitere 30 min zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist.

Nun lässt man ohne Kühlung 39, 3 g (0, 2 Mol) Desoxybenzoin in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen, dass die Reaktionslösung dauernd im Sieden bleibt. Anschliessend kocht man 6 h unter Rückfluss. Man giesst auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, extrahiert das ausgeschiedene Öl mit Äther, wäscht den Äther mit Wasser und extrahiert ihn mehrmals mit 2n-Essigsäure (total mit 500 ml). Die essigsaure Lösung wird mit 10n-Natronlauge (125 ml) alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält so das l, 2-Diphenyl-3- (dimethylaminomethyl)-3-buien-2-ol als Rückstand. Dieser kristallisiert beim Stehen, F. 56 bis 580.

Beispiel 2 : 13, 5g l, 2-Diphenyl-3- (piperidinomethyl)-3-buten-2-ol (0, 042 Mol) werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und 1 h mit einem Strom von Keten (zirka 1 Mol) behandelt. Die Lösung wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in 75 ml Essigester gelöst und mit 15 ml 2, 5n-alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man filtriert die trübe Lösung nach einiger Zeit, verdampft zur Trockne und löst den Rückstand in 20 ml Essigester. Nach einiger Zeit kristallisiert das 1, 2 - Diphenyl-2 -acetoxy- - 3- (piperidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid der Formel
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Es wird durch Umlösen aus Isopropanol gereinigt und schmilzt bei 182 bis 1840.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 2 Diphenyl-3- (piperidinomethyl)-3-buten-2-ol kann wie folgt erhalten werden :
In einem Rührkolben werden 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0, 8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion in Gang gesetzt, und es werden innerhalb 15 bis 20 min 61, 2 g (0, 3 Mol) N- (2-Bromallyl)-pipe- ridin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Lösung dauernd im Sieden bleibt. Man erwärmt unter Rühren weitere 30 min zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist. Zu der so erhaltenen Lösung werden 39, 2 g (0, 2 Mol) Desoxybenzoin in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben.

Man erwärmt anschliessend 8 h unter Rückfluss, giesst auf eine wässerige Ammoniumchloridlösung, nimmt in Äther auf und extrahiert diesen erschöpfend mit 2n-Salzsäure. Aus der salzsauren Lösung kristallisiert direkt das 1, 2-Diphenyl-3- (piperidinomethyl)-3-buten-2-ol-hydrochlorid vom F. 1980 aus. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 202 bis 2040.

Beispiel 3 : 13, 5 g 1, 2-Diphenyl-3- (piperidinomethyl) -3-buten-2-ol werden im Ölbad mit 75ml Essigsäureanhydrid 5 h auf 600 erhitzt. Man verdampft das Essigsäureanhydrid im Vakuum, nimmt den Rückstand in 175 ml Essigester auf, gibt 18 ml 2, 5n-alkoholische Chlorwasserstoffsäure bis zur schwach sauren Reaktion zu und isoliert nach einigem Stehen zuerst eine gewisse Menge Hydrochlorid des Ausgangsmaterials (F. 202 bis 2040). Die Mutterlauge wird verdampft (Vakuum) und mit wenig Essigester (25 ml) stehen gelassen, worauf Kristallisation eintritt. Das erhaltene Kristallisat (F. 175 bis 1770) wird aus Isopropanol umkristallisiert und liefert das 1, 2-Diphenyl-2-acetoxy-3 - (piperidino- methyl)-3-buten-hydrochlorid, F. 182 bis 1840. Es ist identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt.

Beispiel 4 : 16, 0 g 1, 2-Diphenyl-3- (diäthylaminomethyl)-3-buten- 2-ol werden mit 100m1 Essigsäureanhydrid 5 h auf 1100 (Ölbadtemperatur) erwärmt. Die Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in 75 ml Essigester gelöst, mit 20 ml 2, 5-alkoholischer Chlorwasserstoffsäure schwach sauer gestellt, auf ein kleines Volumen eingeengt, von einer geringen Kristallisation durch Filtration getrennt, nochmals völlig eingeengt und mit 25 ml Essigester stehen gelassen. Nach einiger Zeit kristallisiert das l, 2-Diphenyl-2-acetoxy-3- (diäthylaminomethyl)- - 3-buten-hydrochlorid der Formel
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Es schmilzt bei 137 bis 1390. Es weist im Infrarot-Spektrum bei 5, 76 u eine intensive Esterbande auf.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l, 2-Diphenyl-3- (diäthyIaminomethyl)-3-buten-2-ol kann wie folgt erhalten werden :
In einem Rührkolben werden 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0, 8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion in Gang gesetzt, und es werden innerhalb 15 bis 20 min 57, 6 g (0, 3 Mol) N, N-Diäthyl-2-brom- allylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Lösung dauernd im Sieden bleibt.

Man erwärmt unter Rühren weitere 30 min zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist. Zu der so erhaltenen Lösung werden bei Siedetemperatur 39, 2 g (0, 2 Mol) Desoxybenzoin in 125 ml Tetrahydrofuran zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 6 h unter Rückfluss gekocht. Man giesst auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, nimmt das ausgeschiedene Öl in Äther auf und extrahiert die ätherische Lösung mit 2n-Essigsäure. Die essigsaure Lösung wird mit 10n-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgezogen. Den nach dem Verdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand löst man in Essigester und versetzt mit äthanolischer Salzsäure. Man erhält so das l, 2-Diphenyl-3- (diäthylamino- methyl)-3-buten-2-ol-hydrochloridvom F. 1750.

Die freie Base kann auf übliche Weise aus dem Hydrochlorid erhalten werden.

Beispiel 5 : In analoger Weise wie in Beispiel 2 oder 3 beschrieben erhält man durch Umsetzen von 1, 2-Diphenyl-3- (pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-olmitEssigsäureanhydridoderKetendasl, 2-Di- phenyl-2-acetoxy-3 - (pyrrolidinomethyl) -3 -buten -hydrochlorid, F. 173 bis 1760.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 2-Diphenyl-3 - (pyrrolidinomethyl) -3-buten - 2-01 kann wie folgt erhalten werden :
Aus Pyrrolidin und 2, 3-Dibrompropen in Benzol erhält man analog der in Beispiel 1 beschriebenen Methode das N- (2-Bromallyl) -pyrrolidin, Kp. 84 bis 880/23 Torr.

21, 6 g Magnesium (0, 9 Mol) werden mit wenig Jod angeätzt und mit 60 ml absolutem Tetrahydrofuran übergossen. Mit 1 mil Äthylbromid wird die Grignard-Reaktion eingeleitet. Dann werden unter Rühren 171, 1 g (0, 9 Mol) N- (2-Bromallyl)-pyrrolidin in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft, und es wird weitere 30 min unter Rückfluss gekocht, wobei unter lebhafter Reaktion das Magnesium in Lösung geht.

Innerhalb 20 min werden 117, 6 g (0, 6 Mol) Desoxybenzoin in 375 ml Tetrahydrofuran portionenweise so zugegeben, dass die Reaktionslösung im Sieden bleibt. Man kocht 8 h unter Rückfluss, destilliert die Hälfte des Tetrahydrofurans ab und giesst auf 180 g Ammoniumchlorid in 1500 ml Wasser. Dann nimmt man in Äther auf, wäscht mit Wasser, extrahiert den Äther mit total 1000 ml 2n-Essigsäure und zum Schluss mit 100 ml 2n-Salzsäure. Die sauren Extrakte werden mit 250 ml 10n-Natronlauge versetzt, das abgeschiedene Öl wird wieder in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Aus dem Äther gewinnt man durch Abdampfen das 1, 2-Diphenyl-3- (pyrrolidinomethyl) -3-buten-2-ol als äusserst langsam kristallisierendes Öl.

Aus der Base lässt sich in Essigesterlösung mit alkoholischer Salzsäure das l, 2-Diphenyl-3- (pyrroli- dinomethyl) -3 -buten -2-ol-hydrochlorid, F. 223 bis 2250, gewinnen.

Beispiel 6 : 17, 5gl-Phenyl-2- (p-chlorphenyl)-3- (dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol werden mit 100 ml Propionsäureanhydrid 5 h auf 700 erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhält man einen zähen Rückstand. Diesen löst man in 75 ml Essigester und versetzt mit 26 ml 2, 6n-äthanolischer Salzsäure. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt, die Mutterlauge wird eingeengt und mit wenig Essigester versetzt. Die dabei erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und zusammen mit dem aus der ersten Kristallisation erhaltenen Produkt in Methylenchlorid gelöst.

Man filtriert vom unlöslichen Teil ab und versetzt die Methylenchloridlösung mit der 4fachen Menge Essig-
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(dimethylaminomethyl)-3-buten--3-buten-2-ol kann wie folgt erhalten werden : 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) werden mit Jod angeätzt und in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Mit 0, 8 ml Äthylbromid wird die Reaktion in Gang gebracht, und dann werden 49, 2 g (0, 3 Mol) N, N-Dimethyl-2-bromallylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass dauernde Rückflusstemperatur erhalten bleibt, und anschliessend wird 1 h im Wasserbad unter Rückfluss erwärmt.

Anschliessend gibt man 46, 0 g (0, 2 Mol) Benzyl- (p-chlorphenyl)-keton, gelöst in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran, so zu, dass die exotherme Reaktion erhalten bleibt und kocht anschliessend 8 h unter Rückfluss. Man giesst auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, nimmt in Äther auf und
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-3 - (dimethylaminomethyl) -3 - buten - 2 -01.gemisches im Vakuum erhält man einen Rückstand. Diesen löst man in Essigester, versetzt mit 27 ml 2, 6n-äthanolischer Salzsäure, dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Essigester und fällt mit 300 ml Äther. Das ausgeschiedene Öl wird in 50 ml Essigester gelöst und erneut mit 300 ml Äther gefällt. Der Äther wird durch Abdekantieren entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.

Man erhält so das I-Phenyl-2- (p-methoxyphenyl) -2-propionyloxy-3- (dimethyl- aminomethyl)-3-buten-hydrochlorid der Formel
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als amorphes Produkt (F. etwa 800).

Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Phenyl-2- (p-methoxyphenyl) -3 - (dimethylaminomethyl) - - 3 -buten -2-01 kann wie folgt hergestellt werden : 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) werden mit Jod angeätzt und in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Mit 0, 8 ml Äthylbromid wird die Reaktion in Gang gebracht, und dann werden 49, 2 g (0, 3 Mol) N, N -Dimethyl-2-bromallylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass dauernde Rückflusstemperatur erhalten bleibt, und anschliessend wird 1 h im Wasserbad unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend gibt man 45, 0 g (0, 2 Mol) Benzyl- (p-methoxyphenyl)-keton, gelöst in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran, so zu, dass die exotherme Reaktion erhalten bleibt, und kocht anschliessend 8 h unter Rückfluss.

Man giesst auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, nimmt in Äther auf und trennt vom noch vorhandenen Keton durch Extraktion mit verdünnter Essigsäure. Durch Versetzen mit Natronlauge wird alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält so als Rückstand
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den mit 100 ml Propionsäureanhydrid 5 h auf 800 erhitzt. Das Propionsäureanhydrid wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in 75 ml Essigester gelöst und mit 28 ml 2, 5n -äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Den Rückstand lässt man mit 25 ml Essigester stehen, wobei das Produkt zu kristallisieren beginnt. Man verdünnt mit 100 ml Essigester und trennt die Kristalle durch Filtration ab.

Man erhält so das 1-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-2-propionyloxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-buten-hydrochlorid der Formel

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F. 150 bis 1520.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l- (p -Methoxyphenyl) -2-phenyl-3 - (dimethylaminomethyl) - -3-buten-2-ol kann wie folgt erhalten werden : 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) werden mit Jod angeätzt und in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Mit 0, 8 ml Äthylbromid wird die Reaktion in Gang gebracht, und dann werden 49, 2 g (0, 3 Mol) N, N-Dimethyl-2-bromallylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass dauernde Rückflusstemperatur erhalten bleibt, und anschliessend wird 1 h im Wasserbad unter Rückfluss

erwärmt.

Anschliessend gibt man 45, 0 g (0, 2 Mol) p-Methoxybenzyl-phenyl-keton, gelöst in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran so zu, dass die exotherme Reaktion erhalten bleibt, und kocht anschliessend 8 h unter Rückfluss. Man giesst auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, nimmt in Äther auf und trennt vom noch vorhandenen Keton durch Extraktion mit 500 ml 2n-Essigsäure und anschliessend mit 300 ml 2n-Salzsäure. Die sauren Auszüge werden mit 200 ml 10n-Natronlauge versetzt, und die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrock-
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das l- (p-Methoxyphenyl)-2-phenyl-3- (di-methylaminomethyl)-3-buten-2-ol.

Beispiel 10 : Auf analoge Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, kann man das 1, 2-Diphenyl-2-acetoxy-3- (N'-methyl-piperazinomethyl)-3-buten-dihydrochlorid der Formel
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erhalten (F. 160 bis 1620).

Das als Ausgangsstoff verwendete 1, 2-Diphenyl-3- (N'-methyl-piperazinomethyl)-3-buten-2-ol kann auf folgende Weise erhalten werden.

7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) werden mit Jod angeätzt und in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Mit 0, 8 ml Äthylbromid wird die Reaktion in Gang gebracht, und dann werden 66, 0 g (0,3 Mol) 1- (2-Bromallyl)-4-methylpiperazin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass dauernde Rückflusstemperatur erhalten bleibt, und anschliessend wird 1 h im Wasserbad unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend gibt man 49,0 g (0,25 Mol) Desoxybenzoin, gelöst in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran, so zu, dass die exotherme Reaktion erhalten bleibt, und kocht anschliessend 8 hunter Rück- fluss. Man giesst auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, nimmt in Äther auf und trennt von noch vorhandenem Keton durch Extraktion mit total 600 ml 2n-Essigsäure.

Der essigsaure Auszug wird mit 150 ml 10n -Natronlauge versetzt und die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält so als Rückstand das 1, 2-Diphenyl-3- (N'-methyl-piperazinomethyl)-3-buten-2-ol.

Beispiel 11 : In einem Rührkolben werden 7, 2 g Magnesium (0, 3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und mit 0, 8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion in Gang gesetzt, und es werden innerhalb 15 bis 20 min 49, 2 g (0, 3 Mol) N, N-Dimethyl-2-bromallylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Lösung dauernd im Sieden bleibt. Man erwärmt unter Rühren weitere 30 min zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist. Nun lässt man ohne Kühlung 39, 3 g (0, 2 Mol) Desoxybenzoin in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen, dass die Reaktionslösung dauernd im Sieden bleibt. Anschliessend kocht man 6 h unter Rückfluss.

Dann tropft man in diese Lösung, welche das Magnesiumbromidsalz der Formel
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enthält, bei ungefähr 30 eine Lösung von 76, 5 g (0, 75 Mol) Essigsäureanhydrid in 50 ml Tetrahydro-

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