AT318557B

AT318557B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-exo-Aminobornanen und von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT318557B
Application number: AT796373A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1971-07-16
Filing date: 1971-07-16
Publication date: 1974-10-25

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-exo-Aminobornanen der allgemeinen Formel
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, oder eine gegebenenfalls vorzugsweise in p-Stellung, durch ein Halogen, insbesondere Brom oder Chlor, die Amino-, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen substituierte Phenylgruppe und Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei wenigstens einer
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Amyl oder Hexyl.

Als Substituenten der Phenylgruppe, welche sich vorzugsweise in p-Stellung befinden, kommen z. B. in Frage Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, die Amino-, die Hydroxy- und eine Alkoxygruppe.

"Alkoxygruppe" bedeutet niedere Alkyläthergruppen, worin der niedere Alkylteil die obige Bedeutung hat.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-exo-Acylaminobornan der allgemeinen Formel
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worin R und R die obige Bedeutung haben und Rg eine Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel
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worin R und R obige Bedeutung haben, substituiert ist, bedeutet, hydrolysiert, gegebenenfalls ein erhaltenes Stereoisomerengemisch auftrennt und gewünschtenfalls eine erhalteneBase in ein Säureadditionssalz überführt.

R, umfasst im Rahmen der Erfindung alle diejenigen Gruppen, welche wie nachstehend beschrieben im Verlauf der Ritter-Reaktion entstehen können, also Acylgruppen wie z. B. Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aralkinoylgruppen oder Thiocarbonsäureestergruppen. Hiebei kann der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- sowie Aralkinylteil dieser Acylgruppen seinerseits noch durch

einen Rest der Formel
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worin R und R die obige Bedeutung haben, substituiert sein, in welchem Fall von einem Dimeren der Verbindung der Formel (II) gesprochen werden kann.

Die Hydrolyse eines Säureamids der Formel (II) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen mit einer Säure oder einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie z. B. eines Alkohols (Methanol, Äthanol, Äthylenglykol), vorzugsweise mit einer Säure und zweckmässig auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der Formel (I) sind chiral und werden daher in Form von Racematen erhalten. Diese Racemate können gewünschtenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (II), worin R Methyl bedeutet, können beispielsweise, wie nachstehend beschrieben aus Fenchon hergestelltwerden.

Die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (II), worin Rl Methyl bedeutet, können beispielsweise wie nachstehend beschrieben, aus Campher hergestelltwerden.

Fenchon bzw. Campher wird mit einer metallorganischen Verbindung der Formel Rt-MgX Rg-CH== CH-CH MgX oder Rg-C==C-Me,
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wünschtenfalls nach Dehydratisierung, durch Umsetzung mit einer Cyanoverbindung in das entsprechende exo-Säureamid der Formel (II) übergeführt (Ritter-Reaktion : Org. Reactions : Vol. Bd. 17 [1969], S. 213 bis 325).

Diejenigen Verbindungen der Formel (II), worin R eine substituierte Phenylgruppe darstellt, können beispielsweise auch dadurch erhalten werden, dass man den Substituenten in den unsubstituierten Phenylring des entsprechenden Säureamides in an sich bekannter Weise einführt. So kann die Aminogruppe beispielsweise da- durch eingeführt werden, dass man zunächst die Nitrogruppe durch Nitrieren mit Salpetersäure einführt und diese dann in bekannter Weise reduziert. Die Hydroxygruppe kann, ebenfalls in bekannter Weise, z. B. aus einer Methoxygruppe durch Behandlung mit z. B. Bromwasserstoff erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I) sind Basen und können mittels anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Toluolsulfonsäure in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Verfahrensprodukte der Formel (I), worin R, Methyl bedeutet, sind wertvolle Ausgangsmaterialien in der Herstellung von amöbicid und bakteriostatisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel
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morin R eine niedere Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und X Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt.

Die Verfahrensprodukte der Formel (I), worin R. Methyl bedeutet, können beispielsweise in die Verbindungen der Formel (III) übergeführt werden, indem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Xi die obige Bedeutung hat und Rx eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt.

Ferner haben die Verfahrensprodukte der Formel (I) und deren Säureadditionssalze virulicide Eigenschaften und können somit gegen Viruserkrankungen, insbesondere gegen Influenza-Viren, verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte der Formel (I), sowie deren Säureadditionssalze haben auch eine anti-kataleptische Wirkung und können zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet werden.

Die anti-kataleptische Wirkung kann gemäss der Methode von J. R. Boissier et al. in (C. R. Soc. BioL. (Paris), Bd. 158 [1964], S. 2025 bis 2028) bestimmt werden.
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als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorgani- schen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magne- siumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln ; oder in flüssiger Form, z. B. als
Lösungen, Suspensionen, Sirupe oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Bei der Verwendung der Verfahrensprodukte gegen Viruserkrankungen ist die enterale und insbesondere die orale D arreichungsform bevorzugt. Kapseln oder Tabletten enthalten hiebei vorzugsweise etwa50 bis etwa 100mg Wirksubstanz.

Die Dosierungen, in welchen die Präparate verabreicht werden, richten sich je nach den Bedürfnissen des jeweils zu behandelnden Patienten.

Beispiel l : 6, 0 g racemisches N- (4-Propyl-2-exo-bornyl)-acetamidwerden in 30 ml Äthanol und 60 ml 6n-Salzsäure unter Rühren 64 h lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird das Alkohol-Wasser-Gemisch abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 3n-Natronlauge alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base mit Äther ausgezogen. Die Äther-Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure versetzt, abgedampft und aus Alkohol-Äther kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 5, 3 g racemisches : 1--Propyl-2-exo-bornanamin-hydrochlorid vom Fp. 294 bis 2960C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete racemische N- (4-Propyl-2-exo-bornyl)-acetamid kann wie folgt hergestellt werden :
75 ml Eisessig werden mit 10,79 g konz. Schwefelsäure (d = 1, 84) versetzt. Dazu wird ein heterogenes Gemisch von 17,83 g racemischem 2- (1-Propyliden) -camphan und 4,52 g Acetonitril in 25 ml Eisessig einge- : ragen. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 600C erwärmt und 18 h lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgut abgekühlt, auf etwa 500 g Eis gegossen und stehen gelassen. Das abgeschiedene Öl wird in 300 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung nacheinander zweimal mit je 100 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt.

Nach dem Trocknen der Äther-Lösung über Natriumsulfat wird der Rückstand an 300 g Kieselgel (0,2 bis 0, 5 mm) mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Dabei werden 136 Fraktionen à 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 110 bis 136 enthalten 13, 5 g racemisches N- (4-Propyl-2-exo-bornyl)-acetamid das nach Kristallisation aus Acetonitril bei 96 bis 980C schmilzt.

Beispiel 2: 5 gracemischesN- (4-Phenyl-2-exo-bornyl)-acetamid, 200 mlÄthanol und 400ml 6n-Salz- äure werden zusammen 72 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und der Rücktand aus Methanol-Wasser kristallisiert und man erhält 4, 22 g racemisches 4-Phenyl-2-exo-bornanamin-hydroflorid als farblose Kristalle ; Fp. 345 bis 3500C.

Um die Base in Freiheit zu setzen, versetzt man 4, 2 g des Hydrochlorids mit 16 ml ln-Natronlauge und rührt dreimal mit Benzol aus. Die Benzolphasen werden im Vakuum eingedampft und man erhält 3, 7 g Amin, das im Kugelrohr bei etwa 80 C/0, 05 mm Hg destilliert.

Das alsAusgangsmaterial verwendeteracemischeN- (4-Phenyl-2-exo-bornyl)-acetamid kann wie folgt hergestellt werden : 34, 5 g 2-Phenylborneol und 15, 8 ml Acetonitril werden innert einiger Minuten bei 600C zu einer Lösung von
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Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert und man erhält 15, 3 g racemisches N- (4-Phenyl-2-exo-bornyl)-acetamid mit einem Fp. von 151 bis 1520C. Chromato- graphie der Mutterlaugen mit Methylenchlorid an Kieselgel liefert weitere 6,6 g reines Amid. Gesamtausbeute also 21, 9 g.

Beispiel 3 : 3, 2 g N- [4- (p-Nitrophenyl) -2-exo-bornyl] -acetamid werden in 300 ml Eisessig mit 0,6 g Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und kocht den Rückstand während 72 h mit 150 ml Äthanol und 300 ml 6n-Salzsäure unter Rückfluss, worauf man wieder im Vakuum eindampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol und erhält das 4- (p-Aminophenyl)-2-exo- - bornanamin-dihydrochlorid mit einem Fp. von 338 C.
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stellt werden :
21,6 g racemisches N- (4-Phenyl-2-exo-bornyl)-acetamid (erhalten gemäss Beispiel 2) werden mit 120 ml konz. Salpetersäure versetzt. In das auf -10oC gehaltene Gemisch tropft man unter Rühren 72 ml konz. Schwefelsäure.

Man hält noch 25 h bei -10oC. Dann lässt man auf OOC erwärmen und giesst auf 1 kg Eis. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aceton-n-Hexan kristallisiert und man erhält 14, 9 gracemisches N-[4- (p-Nitrophenyl) -2-exo-bornyl] -acet- amid mit einem Fp. von 205 bis 2060C.

Beispiel 4 : 603 mg racemisches N- [4- (p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornyl]-acetamid werden mit 72 ml 6n-Salzsäure und 36 mlÄthanol 72 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nach Stehenlassen im Eisschrank nutscht man ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Wasser um. Man erhält 0. 2 g racemisches 4- (p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornanamin-hydrochlorid mit einem Fp. von 309 bis 3100C.
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zur Mischung von 4,26 ml konz. Schwefelsäure und 60 ml Eisessig getropft. Nach 8stündigem Rühren bei 600C fügt man weitere 2, 1 ml Acetonitril zum Gemisch und rührt dann noch 13 h bei 60 C. Man giesst dann auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid.

Die Methylenchloridphase wird mit gesättigter NatriumhydrogencarbonatLösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand von 1, 4 g wird zunächst mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid-Methanol 98 : 2 an 20 g Kieselgel chromatographiert.

Man fängt Fraktionen à 40 ml auf. Die Fraktionen 22 bis 33 enthalten 0,6 g Substanz die dann ausn-HexanMethylenchlorid kristallisiert wird. Man erhält 0, 3 g racemisches N- [4- (p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornyl]- - acetamid mit einem Fp. von 156 bis 157 C.

Beispiel 5 : 7 g N-[4- (p-Chlorphenyl) -2-exo-bornyl]-acetamid werden mit 280 ml Äthanol und 560 ml 6n-Salzsäure während 96 h unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum nimmt man in 140 ml Wasser und 210 ml Äthanol auf und engt im Vakuum ein bis Kristallisation des noch vorhandenen Ausgangsmaterials einsetzt. Man lässt dieses in der Kälte auskristallisieren, saugt ab und engt die Mutterlauge erneut bis zur beginnenden Kristallisation ein. Man erhält dann 3, 1 g4- (p-Chlorphenyl)-2-exo-bornanamin-hydrochlorid mit einem Fp. von 345 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N- [4- (p-Chlorphenyl)-2-exo-bornyl]-acetamid kann wie folgt hergestellt werden.

15 g Magnesium werden mit Jod aktiviert und mit 50 ml absolutem Äther versetzt. Hiezutropftmaninnert 1 h die Lësung von 114, 9 g 4-Brom-chlorbenzol in 400 ml absolutem Äther. Anschliessend kocht man 14 h am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird auf OOC gekühlt, woraufmaninnert15 min die Lösung von 76 g Campher in 100 ml Äther zutropft. Hiebei überschreitet die Innentemperatur 30C nicht. Man rührt noch 60 h bei 30C. Anschliessend wird in das Gemisch 200 ml gesättigte Ammonchlorid-Lösung eingetropft. Man trennt dann die Phasen und schüttelt die Wasserphase noch dreimal mit Äther aus. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit eiger Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Nachdem im Wasserstrahlvakuum der nicht umgesetzte Campher entfernt worden ist, destilliert man im Ölpumpenvakuum. Man erhält bei 115 bis 120 C/0, 003 bis 0,25 mm Hg, 27,7 g 2- (p-Chlorphenyl)-borneol.

Das Gemisch von 22,3 g 2- (p-Chlorphenyl)-borneol, 8, 9 mlAcetonitril und wenig Eisessig wird innerteiniger

Minuten unter Rühren zu dem auf 60 C gekühlten Gemisch von 17,9 ml konz. Schwefelsäure und 250 ml Eis- essig getropft. Man rührt bei 600C weiter. Nach 7 h tropft man nochmals 8,9 ml Acetonitril zu. Nach insge- samt 22 h bei 600C giesst man auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit
Wasser geschüttelt, dem man so lange festes Natriumhydrogencarbonat zusetzt, bis keine CQ-Entwicklungmehr zu beobachten ist. Dann wird die Methylenchloridphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Den
Rückstand chromatographiert man an 420 g Kieselgel, wobei zunächst Methylenchlorid, dann Methylenchlorid-
Methanol (98 : 2) als Lösungsmittel dienen. Man fängt Fraktionen von 300 bis 450 ml auf. Die Fraktionen 11 bis
20 enthalten 12 g reines N- [4- (p-Chlorphenyl)-2-exo-bornyl]-acetamid, das nach Kristallisation aus Methylen- chlorid-n-Hexan bei 195 bis 197 C schmilzt.

Beispiel 6 : 3 g racemisches N- (l, 4, 7, 7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)-acetamid werden in 15 ml
Alkohol, 30 ml 6n-Salzsäure suspendiert undwährend46 h lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird das Reak- tionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Wasser-Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, dann die Wasserphase mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus der Base wird mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochloridsalz gemacht. Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Äther werden 2, 4 g racemisches 1, 4, 7,7-Tetramethyl-2-exo- - norbornanamin-hydrochlorid vom Fp. über 3000C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verw endete racemische N- (1, 4,7, 7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)-acetamid kann wie folgt hergestellt werden : 15, 0 g 1-Methylcamphen werden in 150 mlAcetonitril gelöst, auf 800C erwärmt und unter Rühren während 2 h mit 11,77 g konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 3 h Rühren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Kolbeninhalt auf etwa 300 g Eis gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (40 bis 45 C) umkristallisiert. Auf diese Weise werden 6, 55 g racemisches N- (1, 4, 7, 7-Tetra- methyl-2-exo-norbornyl)-acetamid vom Fp. 121 bis 123 C erhalten.

Bei s pi e I 7 : 1 g racemisches N- (l, 4,7, 7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)-thiocarbamidsäure-S-methyl- ester wird in 5 ml Äthanol gelöst, mit 20 ml 6n-Salzsäure versetzt und während 16 h am Rückfluss gekocht.

Nachher wird das Reaktionsgut eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Äther ausgeschüttelt, abgetrennt und die Wasserphase mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochloridsalz hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Äther werden 0,71 g racemisches 1, 4, 7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornanamin- - hydrochlorid vom Fp. über 3000C erhalten.

Der aus Ausgangsmaterial verwendete racemische N- (l, 4,7, 7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)-thiocarbamid- - S-methylester kann wie folgt hergestellt werden :
15, 02 g 1-Methylcamphen werden mit 100 ml Eisessig und 19,62 g konz. Schwefelsäure vermischt, dann tropfenweise, unter Rühren bei Raumtemperatur während 15 min mit 8,04 g Methylthiocyanat versetzt. Nach 2 h Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt.

Die Ätherphase wird nacheinander mit Wasser, gesättigter Sodalösung, Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an 160 g Kieselgel (0,2 bis 0,5 mm) mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. 170 Fraktionen à 10 ml werden gesammelt. Die Fraktionen 17 bis 139 enthalten 12,0 g racemische N- (l, 4,7, 7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)-thiocarbamidsäure-S-methylester, der bei 100 bis 110 C/15 mm Hg destilliert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-exo-Aminobornanen der allgemeinen Formel EMI5.1 <Desc/Clms Page number 6> worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, oder eine gegebenenfalls vorzugsweise in p-Stellung, durch ein Halogen, insbesondere Brom oder Chlor, die Amino-, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen substituierte Phenylgruppe und Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei wenigstens einer EMI6.1 Substituenten R und Rl Methyl bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeich-ne t, dass man ein 2-exo-Acylaminobornan der allgemeinen Formel EMI6.2 worin Rund Rl die obige Bedeutung haben und Rg eine Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel EMI6.3 worin Rund Rl obige Bedeutung haben, substituiert ist, bedeutet, hydrolysiert,

gegebenenfalls ein erhaltenes Stereoisomerengemisch auftrennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine EMI6.4 und R,5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Ver- bindung der Formel (II) verwendet, worin R Methyl und R p-Aminophenyl oder p-Methoxyphenyl bedeuten.