DE2135711A1 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/48—Halogenated derivatives
- C07C35/52—Alcohols with a condensed ring system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
- C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
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Description
2135711 1 6. Juli \B7\
RAH 4430/10
Amine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bornanaminderivate der allgemeinen Formel
CH.
-CH.
worin R eine niedere Alkyl- oder eine gegebenenfalls eubatltuierte Phenylgruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe
bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten
R und R, Methyl bedeutet»
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sowie Säureadditionssalze hiervon.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, AethyI,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl,
Hexyl und dgl.
Als Substituenten des Phenylrestes,welche sich vorzugsweise
in p-Stellung befinden, kommen z.B. in Frage Halogen, vorzugsweise
Brom oder Chlor, die Amino-, die Hydroxy- und eine niedere Alkoxygruppe.
"Niedere Alkoxygruppe" bedeutet niedere Alkyläthergruppen, worin der niedere Alkylrest die obige Bedeutung hat.
Das erfindungsgemasse Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und R, die obige Bedeutung haben und Rp
Wasserstoff oder die Hydroxygruppe darstellt, reduziert oder, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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CH.
R.
-CH
worin R und R, die obige Bedeutung haben und R., eine abhydrolysierbare Gruppe bedeutet,
hydrolysiert, dass man, gegebenenfalls, ein erhaltenes Stereoisomerengemisch
bzw. ein Diastereomerengemisch auftrennt und,
dass man, gewünschtenfalls, eine so erhaltene Base in ein
Säureadditionssalz überfuhrt.
Der Ausdruck "abhydrolysierbare Gruppe" bedeutet im
Rahmen der vorliegenden Erfindung alle diejenigen Gruppen, welche, wie nachstehend beschrieben im Verlauf der Ritter-Reaktion
entstehen können also beispielsweise Acylgruppen wie z.B.
Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-Aralkinoylgruppen,
Thiocarbonsäureestergruppen und dgl.. Hierbei kann der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Aralkenyl- sowie Aralkinylrest dieser Acylgruppen seinerseits noch durch einen Rest der Formel
CH.
worin R und R1 die obige Bedeutung haben,
substituiert sein,
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in welchem Fall von einem Dimeren der Verbindung der Formel III gesprochen werden kann.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel II, worin Rp eine Hydroxygruppe bedeutet, d.h. also die Reduktion eines
Oxims, zu einer Verbindung der Formel I kann, in bei der
Reduktion von Oxlmen zu primären Aminen bekannter Weise durchgeführt werden. Geeignete Reduktionsmethoden sind beispielsweise
die katalytische Hydrierung. Diese wird zweckmässig in Gegenwart von Ammoniak, Ammoniumcarbonat und dgl.
und in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Alkohol durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich insbesondere
Raney-Kontakte, vorzugsweise Raney-Nickel, Palladium/Kohle oder Platin und dgl. Die katalytische Hydrierung wird je nach Art
des Katalysators zweckmässig bei erhöhter Temperatur und bei erhöhtem Druck durchgeführt. Wird ohne Druck hydriert, so
wird dies zweekmässig bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisehes,
vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt. Wird die Reaktion unter Druck durchgeführt, so geschieht dies bei dem
der angewandten Temperatur entsprechenden Druck. Wird die Hydrierung beispielsweise in Alkohol mit Raney-Nickel durchgeführt,
so geschieht dies vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 1100C und einem Druck von etwa 170 Atmosphären.
Weitere geeignete Reduktionsmethoden sind beispielsweise die Reduktion auf chemischem Wege, wie z..B. mit naszierendem
Wasserstoff wie etwa mit Natrium in Alkohol, Natriumamalgam in verdünnter Essigsäure, Zink in Eisessig oder in Salzsäure
und dgl. oder mit komplexen Metallhydriden, wie etwa Alkalimetallaluminiumhydrlde,
beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und dgl. oder mit Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat
usw.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel II, worin
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R Wasserstoff bedeutet, d.h. also die Reduktion eines Imins,
zu einer Verbindung der Formel I, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Insbesondere kann die Reduktion
eines Imins wie vorhergehend für die Reduktion eines Oxims beschrieben^durchgeführt werden.
Die Hydrolyse eines Säureamids der Formel III, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise
durch Erhitzen mit einer Säure oder einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie
eines Alkohols (Methanol, Aethanol, Aethylenglycol und dgl.), ä
vorzugsweise mit einer Säure und zweckmässig auf RUckflusstemperatur
des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen in zwei diastereomeren Formen vor, nämlich in der exo- und in der
endo-Form. Je nach Art der Reduktion der Oximgruppe bzw.
der Imingruppe erhält man ein Gemisch beider Formen oder vorwiegend die endo- bzw. die exo-Form.
So wird beispielsweise bei der Reduktion einer Verbindung der Formel II mit Natrium in Alkohol vorwiegend die
endo-Form erhalten, bei der Reduktion mit Lithiumaluminium- ' f hydrid die praktisch reine exo-Form und bei der katalytischen
Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel ein Gemisch der exo- und der endo-Form im Verhältnis von etwa 3:7·
Falls ein Gemisch der beiden diastereomeren Formen erhalten wird, so können diese auf bekannte Weise voneinander
getrennt werden, beispielsweise aufgrund der verschiedenen Kristallisationsgeschwindigkeiten und/oder verschiedenen
Löslichkeiten von verschiedenen Salzen, insbesondere der Acetate.
Die Verbindungen der Formel I sind chiral und werden 109884/2002
daher in Form von Racematen erhalten. Diese Racemate können gewUnschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet sind neue Verbindungen,
Die Verbindungen der Formel II, worin R die Hydroxygruppe
darstellt sind ebenfalls neu, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, worin R und R, je eine Methylgruppe darstellen
sowie derjenigen worin R, Methyl und R Propyl oder Phenyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel II, worin Rp die Hydroxygruppe
bedeutet, können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
IH,
IV
worin R und R, die obige Bedeutung haben,
beispielsweise mit Hydroxylamin - Chlorhydrat und Natriumäthylat in Aethanol erhitzt.
Die Verbindungen der obigen Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen, mit Ausnahme derjenigen, worin R1 Methyl
und R Methyl, Aethyl, Propyl sowie unsubstituiertes oder substituiertes
Phenyl bedeuten.
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Die Verbindungen der Formel IV, worin R Methyl bedeutet, sowie die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen
Verfahren verwendeten Verbindungen der Formeln II und III, worin R Methyl und Rp Wasserstoff bedeuten, können beispielsweise,
wie nachstehend beschrieben aus Fenchon hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R-, Methyl bedeutet, sowie die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren
verwendeten Verbindungen der Formeln II und III, worin R, Methyl und Rp Wasserstoff bedeuten, können beispielsweise wie nachstehend
beschrieben, aus Campher hergestellt werden.
Fenchon bzw. Campher wird mit einer metallorganischen Verbindung der Formel
R4-MgX,
R-CH=CH-CH2MgX oder
R6-C=C-Me
worin R. Methyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Rx. niederes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
R^- Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Me den Rest MgX, Natrium, Kalium oder Lithium und X Halogen bedeuten,
umgesetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt
wird anschliessend, gegebenenfalls nach Hydrierung
einer eventuell vorhandenen Doppel- oder Oreifachbindung und,
gewünschtenfalls nach Dehydratisierung, durch Umsetzung mit einer Cyanoverbindung in das entsprechende e3to-Säureamid der
Formel III übergeführt [Ritter-Reaktion: Org. Reactions: VoI ΐχ, 213-325 (1969)].
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Dieses exo-Säureamid kann dann, in an sich bekannter Weise, zum entsprechenden exo-Amin hydrolysiert werden, z.B.
durch Erhitzen mit einer Säure oder Base, vorzugsweise mit einer Säure und zweckmässig bei RUckflusstemperatur des
Reaktionsgemisches.
Dieses exo-Amin kann dann zum entsprechenden Imin, d.h. zur Verbindung der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet
dehydriert werden, z.B. durch Umsetzung mit tert. Butylhypochlorit, in einem-inerten organischen Lösungsmittel
wie Aether, zur entsprechenden N-ChIorverbindung und Behandlung dieser mit einer anorganischen Base oder organischen Base
wie z.B. NaOC0Hp-.
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Dieses Imin kann anschliessend, in an sich bekannter Weise, zur Verbindung der Formel IV hydrolysiert werden, z.B.
durch Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R und R-^
Methyl bedeuten, können beispielsweise ausgehend von Fenchon und die Verbindungen der Formel IV, worin
R, Methyl und R Methyl oder Phenyl "bedeuten können, beispielsweise
ausgehend von Campher auch noch wie folgt hergestellt werden:
Fenchon bzw. Campher wird mit einer prignard-Verblndung
der Formel .
bzw. R1—Mg—X
worin R und R1 die vorhergehend genannte Bedeutung
haben und X ein Halogenatom darstellt,
umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird hydrolysiert, dann
dehydratisiert und das Dehydratisierungsprodukt anschliessend mit Eisessig, in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise
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Schwefelsäure, Salzsäure und dgl. behandelt und man erhält das entsprechende R- bzw. R--substituierte Isobornylacetat.
Dieses wird mit Lauge verseift und das erhaltene 4-R-Isoborneol
bzw. das 7'-Rt-Norbornanol zum 4-R-Campher bzw. 7'-R1-NOrbornanon
oxydiert.
Diejenigen Verbindungen der Formel III, worin R einen substituierten Phenylrest darstellt, können beispielsweise
auch dadurch erhalten werden, dass man den Substituenten in den unsubstituierten Phenylring des entsprechenden Säureamides
in an' sich bekannter Weise einführt. So kann die m
Aminogruppe beispielsweise dadurch eingeführt werden, dass
man zunächst die Nitrogruppe durch Nitrieren mit Salpetersäure einführt und diese dann in an sich bekannter Weise reduziert.
Die Hydroxygruppe kann, ebenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. aus einer Methoxygruppe durch Behandlung
mit z.B. Bromwasserstoff erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I sind Basen und können mittels anorganischer Säuren,wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. und
mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, ^ Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure und f
dgl. in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Verfahrensprodukte der Formel I, worin R, Methyl bedeutet, sind wertvolle Ausgangsmaterialien in der Herstellung
von amöbicid und bakteriostatisch wirksamen Verbindungen der
allgemeinen Formel
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worin R eine niedere Alkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Piienylgruppe bedeutet und X Wasserstoff,
Halogen oder .eine niedere Alkoxygruppe darstellt.
Die Verfahrensprodukte der Formel I, worin R, Methyl bedeutet, können beispielsweise in die Verbindungen der
Formel V übergeführt werden, indem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-1
worin X-^die obige Bedeutung hat und Rx
eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt.
Ferner haben die Verfahrensprodukte der Formel I und deren Säureadditionssalze virulicide Eigenschaften und
können somit gegen Viruserkrankungen, insbesondere gegen
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Influenza-Viren, verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte der Formel I, sowie deren Saureadditionssalze haben auch eine anti-kataleptische
Wirkung und können zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet werden.
Die anti-kataleptische Wirkung kann gemäss der Methode
von J.R. Boissier et al. in [CR'. Soc. Biol. (Paris), 158,
2025» - 2028 (1964)] bestimmt werden.
So hat beispielsweise, in diesem Test, das rac.1,4,7,7-Tetre_T,8thyl-2-endo-norbornanamin-hydrochlorid
eine ED,-0 von
13 mg/kg i.p. und eine LD50 von 125-250 mg/kg p.o. Die
entsprechende exo-Verbindung hat eine ED^0 von 20 mg/kg
i.p. und eine LD^0 von 250-500 mg/kg p.o. Das rac.-4-Propyl-2-exo-bornylamin-hydrochlorid
hat eine ED^0 von 18 mg/kg i.p. und
eine LD,-0 von 600-1200 mg/kg p.o.
Die Verfahrensprodukte der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Saureadditionssalze können als Heilmittel
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale J
oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie
z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol,
Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können
in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen,
Sirupen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes
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oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Bei der Verwendung der Verfahrensprodukte gegen Viruserkrankungen ist die enterale und insbesondere die orale Darreichungsform
bevorzugt. Kapseln oder Tabletten enthalten hierbei vorzugsweise etwa 50 mg bis etwa 100 mg Wirksubstanz.
Die Dosierungen, in welchen die Präparate verabreicht werden, richten sich je nach den Bedürfnissen des jeweils
zu behandelnden Patient-en.
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l4o g rac. l,4,7,7-Tetramethyl-2-norbornyloxim werden
in 17OO ml abs. Alkohol gelöst und in Gegenwart von 1,4 g
Ammoniumcarbonat, 14 g Raney-Nickel bei I70 Atmosphären Wasserstoff
druck und 1100C 5 Stunden (inklusive Aufheizzeit)
hydriert. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt und unter vermindertem
Druck eingeengt. Das rohe Hydrochloridsalz wird aus Alkohol/Aether kristallisiert. Smp* über 3000C; Ausbeute:
130,6 g.
Diese 130,6 g Hydrochloridsalz werden in Wasser gelöst und mit der berechneten Menge Natriumhydroxyd die Amine
freigesetzt. Die abgeschiedene Base wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Man erhält 117*4 g rohe Base.
Mittels Kernresonanzspektroskopie kann festgestellt werden, dass das Amingemisch im Verhältnis 7:3 aus 4-Methyl-2-endo-bornanamin
und 4-Methyl-2-exo-bornanamin besteht.
Die beiden Stereöisomeren werden durch fraktionierte
Kristallisation ihrer Acetate wie folgt getrennt:
»4 g Amin werden in 1000 ml abs. Aether gelöst und
auf -200C abgekühlt. Dazu tropft man unter Rühren während
45 Minuten 29,6 g Eisessig in 100 ml abs. Aether. Nach der
Zugabe wird noch 10 Minuten gerührt und das ausgeschiedene Acetat abgenutscht, mit abs. Aether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 111,7 g Acetat der endo-Verbindung. Das Acetat der exo-Vexbindung verbleibt in der Mutterlauge.
Diese 111,7 g Acetat der endo-Verbindung werden in 500 ml Wasser gelöst und mit der berechneten Menge Natrium-
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hydroxyd wird die Base freigesetzt. Das ausgeschiedene Amin wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand (86,5 g) ist gemäss DUnnschichtchromatographie zu 90$ angereichertes
rac. l^^^-Tetramethyl^-endo-norbornanamin.
Diese 86,5 g Amin werden in 850 ml abs. Aether gelöst und auf -200C abgekühlt. Dazu tropft man unter Rühren während
45 Minuten 24,82 g Eisessig in 100 ml abs. Aether. Das ausgeschiedene
Acetat wird abgenutscht und getrocknet. Man erhält 93 g Acetat der endo-Verbindung und das Acetat der exo-Verbindung
verbleibt in der Mutterlauge.
Die 93 g Acetat der endo-Verbindung werden in Wasser gelöst und mit der berechneten Menge Natriumhydroxyd wird die
Base freigesetzt. Die Base wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird mit ca. 100 ml Alkohol versetzt und mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt. Nach dem Ein- dampfen
der Lösung und Kristallisation aus Alkohol/Aether erhält man 77*8 g rac. l^^^-Tetramethyl^-endo-norbornanaminhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von über 3000C.
Das rac. 1,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornanamin kann aus den jeweiligen Mutterlaugen isoliert werden.
6,0 g rao-N-(4-Propyl-2-exo-bornyl)acetamid werden in
30 ml Aethanol und 60 ml 6n Salzsäure unter Rühren 64 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird das Alkohol-Wasser-Gemisch
abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit ^N Natronlauge alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base mit
Aether ausgezogen. Die Aether-Lösung wird mit gss. Kochsalzlösung
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst,
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mit alkoholischer Salzsäure versetzt, abgedampft und aus Alkohol-Aether kristallisiert. Auf diese Weise erhält man
5,5 g rac-^-Propyl-^-exo-bornanamin-hydrochlorid vom Smp.
294-296oC.
Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(4-Propyl-2-exo-bornyl)acetamid
kann wie folgt hergestellt werden:
75 ml Eisessig werden mit' 10,79 g konz. Schwefelsäure (d = 1,84) versetzt. Dazu wird ein heterogenes Gemisch von
17*85 g rac-2-(l-Propyliden)-camphan und 4,52 g Acetonitril J
in 25 ml Eisessig eingetragen. Nach der Zugabe wird das
Reaktionsgemisch auf 6o°C erwärmt und l8 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgut abgekühlt, auf ca. 500 g Eis
gegossen und stehen gelassen. Das abgeschiedene OeI wird in 300 ml Aether aufgenommen, die ätherische Lösung nacheinander
zweimal mit je 100 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und zweimal mit je 100 ml
Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der Aether-Lösung über Natriumsulfat wird der Rückstand an 300 g Kieselgel
(0,2-0,5 mm) mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert.
Dabei werden 156 Fraktionen a 20 ml aufgefangen.
Die Fraktionen IIO-I36 enthalten 13,5 g rac-N-(4-Propyl-2-exo- m
bornyl)acetamid das nach Kristallisation aus Acetonitril bei 96-98°C schmilzt.
5 g rac-N-(4-Phenyl-2-exo-bornyl)acetamid, 200 ml
Aethanol und 400 ml 6N-Salzsäure werden zusammen 72 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser kristallisiert
und man erhält 4,22 g rac-4-Phenyl-2-exo-bornanamin-hydrochlorid als farblose Kristalle; Smp.
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Um die Base in Freiheit zu setzen, versetzt man 4,2 g des Hydrochlorids mit 16 ml 1 N-Natronlauge und rührt
dreimal mit Benzol aus. Die Benzolphasen werden im Vakuum eingedampft und man erhält 3*7 g Amin, das im Kugelrohr bei etwa
8O°c/O,O5 mm Hg destilliert.
Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(4-Phenyl-2-exo-bornyl)acetamid
kann wie folgt hergestellt werden:
34,5 g 2-Phenylborneol und 15*8 ml Acetonitril werden
innert einiger Minuten bei 6o°C zu einer Lösung von 32 g
konz. Schwefelsäure in 450 ml Eisessig getropft. Nach 6 Stunden
bei 60°C gibt man nochmals 15*8 ml Acetonitril zu und
rührt noch 15 Stunden bei 60°C weiter. Man giesst dann auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen
werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert und man erhält 15*3 g rac-N-(4-Phenyl-2-exobornyl)acetamid
mit einem Smp. von 151-152°C. Chromatographie der Mutterlaugen mit Methylenchlorid an Kieselgel liefert
weitere 6,6 g reines Amid. Gesamtausbeute also 21,9 g.
3*2 g N- [4-(p-Nitrophenyl)-2-exo-bornyllacetamid werden
in 300 ml Eisessig mit 0,6 g Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum
ein und kocht den Rückstand während 72 Stunden mit 150 ml Aethanol und 300 ml 6 N Salzsäure unter Rückfluss, worauf man
wieder im Vakuum eindampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethanol und erhält das 4-(p-Aminophenyl)-2-exo-bornanamin-dihydrochlorid
mit einem Smp. von
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Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[4-(p-Nitrophenyl)-2-exo-bornyl]acetamid
kann wie folgt hergestellt werden:
21,6 g rac-N-(4-Phenyl-2-exo-bornyl)acetamid (erhalten
gem. Beispiel 3) werden mit 120 ml konz. Salpetersäure versetzt. In das auf -100C gehaltene Gemisch tropft man unter
Rühren 72 ml konz. Schwefelsäure. Man hält noch 25 Stunden bei -100C. Dann lässt man auf 00C erwärmen und giesst auf 1 kg
Eis. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand
wird aus Aceton-n-Hexan kristallisiert und man erhält 14,9 g rac-N-(4-(p-Nitrophenyl)-2-exo-bornyl]acetamid mit einem
Smp. von 205-206°C.
603 mg rac-N-[4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornyl1acetamid
werden mit 72 ml 6N Salzsäure und 36 ml Aethanol 72 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nach Stehenlassen
im Eisschrank nutscht man ab und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol-Wasser um. Man erhält 0,2 g rac-4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornanamln-hydrochlorid
mit einem Smp. von
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Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-[4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornyl]acetamid
kann wie folgt hergestellt werden:
5,2 g 2-(p-Methoxyphenyl)-bornylen-(2) und 2,1 ml Acetonitril, in wenig Eisessig gelöst, werden bei 60°C zur
Mischung von 4,26 ml konz. Schwefelsäure und 60 ml Eisessig getropft. Nach 8-stUndigem Rühren bei 6o°C fügt man weitere
2,1 ml Acetonitril zum Gemisch und rührt dann noch 13 Stunden
bei 6o°C. Man giesst dann auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand von 1,4 g
wird zunächst mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid-Methanol 98:2 an 20 g Kieselgel chromatographiert. Man fängt
Fraktionen a 40 ml auf. Die Fraktionen 22 - 33 enthalten 0,6 g Substanz die dann aus n-Hexan-Methylenchlorid kristallisiert
wird. Man erhält 0,3 g rac-N-[4-(p-Methoxyphenyl)-2-exobornyl]acetamid
mit einem Smp. von 156-157°C.
7g N-[4-(p-Chlorphenyl)-2-exo-bornyl]acetamid werden mit
280 ml Aethanol und 560 ml 6 N Salzsäure während 96 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum nimmt man
in l40 ml Wasser und 210 ml Aethanol auf und engt im Vakuum ein bis Kristallisation des noch vorhandenen Ausgangsmaterials
einsetzt. Man lässt dieses in der Kälte auskristallisieren,
saugt ab und engt die Mutterlauge erneut bis zur beginnenden Kristallisation ein. Man erhält dann 3,1 g 4-(p-Chlorphenyl)-2-exo-bornanamln-hydrochlorid
mit einem Smp. von 345°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[4-(p-Chlorphenyl)-2-exo-bornyl]acetamid
kann wie folgt hergestellt werden:
15 g Magnesium werden mit Jod aktiviert und mit 50 ml
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abs. Aether versetzt. Hierzu tropft man innert 1 Stunde die Lösung von 114,9 g 4-Brom-chlorberizol in 400 ml abs.
Aether. Anschliessend kocht man 14 Stunden am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt, worauf man innert
15 Minuten die Lösung von 76 g Campher in 100 ml Aether zutropft.
Hierbei überschreitet die Innentemperatur 3°C nicht.
Man rührt noch 60 Stunden bei 30C. Anschliessend wird in
das Gemisch 200 ml gesättigte Ammonchlorid-Lösung eingetropft. Man trennt dann die Phasen und schüttelt die Wasserphase noch
dreimal mit Aether aus. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 5#iger Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat J
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nachdem im Wasserstrahlvakuum der nicht umgesetzte Campher entfernt worden ist,
destilliert man im Oelpumpenvakuum. Man er-hält bei 115-120°C/
0,003-0,25 mm Hg, 27,7 g 2-(p-Chlorphenyl)borneol.
Das Gemisch.von 22,3 g 2-(p-Chlorphenyl)borneol,
8,9 ml Acetonitril und wenig Eisessig wird innert einiger Minuten unter Rühren zu dem auf 60°C gekühlten Gemisch von
17,9 ml konz. Schwefelsäure und 250 ml Eisessig getropft. Man rührt bei 6o°C weiter. Nach 7 Stunden tropft man nochmals
8,9 ml Acetonitril zu. Nach insgesamt 22 Stunden bei 60°C giesst man auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die ά
Methylenchloridphase wird mit Wasser geschüttelt, dem man solange festes Natriumhydrogencarbonat zusetzt, bis keine
COp-Entwicklung mehr zu beobachten ist. Dann wird die Methylenchloridphase
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 420 g Kieselgel, wobei
zunächst Methylenchlorid, dann Methylenchlorid-Methanol (98:2) als Lösungsmittel dienen. Man fängt Fraktionen von 300-450 ml
auf. Die Fraktionen 11 bis 20 enthalten 12 g reines N-[4-(p-Chlorphenyl)-2-exo-bornyl1acetamid,
das nach Kristallisation aus Methylenchlorid-n-Hexari bei 195-197OC schmilzt.
3 g rac-N-(l,4J7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)acetamid
werden' in 15 ml Alkohol, 30 ml 6 N Salzsäure suspendiert und während 46 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird
das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Wasser-Lösung wird mit
Aether ausgeschüttelt, dann die Wasserphase mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Aether aufgenommen.
Die Aetherlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus der Base wird mit alkoholischer Salzsäure
das Hydrochloridsalz gemacht. Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Aether werden 2,4 g rac-l,4,7,7-Tetramethyl-2-exonorbornanamin-hydrochlorid
vom Smp. über ."5000C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(1,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)acetamid
kann wie folgt hergestellt werden:
15*0 g l-Methylcamphen werden in 150 ml Acetonitril
gelöst, auf 80°C erwärmt und unter Rühren während zwei Stunden mit 11,77 g konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 3 Stunden
Rühren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Kolbeninhalt auf ca. 300 g Eis gegossen. Die abgeschiedene ölige
Substanz wird in Aether aufgenommen, die Aetherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (40-45°)
umkristallisiert. Auf diese Weise werden 6,55 g rac-N-(l,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)acetamid
vom Smp. erhalten.
109884/2002
1 g rac-N-(l,4,7,7~Tetramethyl-2-exo-norbornyl)thiocarbamidsäure-S-methylester
wird in 5 ml Aethanol gelöst, mit 20 ml 6 N Salzsäure versetzt und während 16 Stunden am
Rückfluss gekocht. Nachher wird das Reaktionsgat eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Aether ausgeschüttelt,
abgetrennt und die Wasserphase mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird in Aether aufgenommen,
die Aetherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. J
Aus dem Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochloridsalz hergestellt. Nach Umkristallisieren aus
Alkohol-Aether werden 0,71 g rac-l,4,7,7-Tetramethyl-2-exonorbornanamin-hydrochlorid
vom Smp. über 3000C erhalten.
Der aus Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(l,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)thiocarbamidsäure-S-methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
15,02 g 1-Methylcamphen werden mit 100 ml Eisessig
und 19*62 g konz. Schwefelsäure vermischt, dann tropfenweise, ^
unter Rühren bei Raumtemperatur während 15 Minuten mit 8,04 g %
Methylthiocyanat versetzt. Nach zwei Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit
je 150 ml Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird nacheinander
mit Wasser, gesättigter Sodalösung, Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird an l60 g Kieselgel (0,2-0,5 mm) mit Methylenchlorid
als Eluierungsmittel chromatographiert. 170 Fraktionen ä 10 ml werden gesammelt. Die Fraktionen 17-139 enthalten
12,0 g rac-N-(1,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)thiocarbamidsäure-S-methylester,
das bei 100-110°c/l5 mm Hg destilliert.
109884/2002
Eine Verbindung der Formel I, worin R, Methyl bedeutet, kannwie folgt in eine Verbindung der Formel V übergeführt
werden:
11*35 S 2,3-Diehlor-l,4-naphthochinon werden in 100 ml
abs. Alkohol suspendiert und unter Rühren mit 16,73 g rac-2-endo-l,4,7i7-Tetramethylnorbornanamin
in 50 ml abs. Alkohol während 15 Minuten versetzt. Die dunkelrote Lösung wird
2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nachher dampft man das Reaktionsgut unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst
man in 200 ml Methylenchlorid und schüttelt nacheinander mit 100 ml Wasser, dreimal mit je 50 ml 1 η Salzsäure und dreimal
mit je 100 ml Wasser aus. Nach dem Trocknen Über Natriumsulfat wird die Methylenchlorid-Lösung eingeengt, mit Aktivkohle
behandelt und eingedampft. Nach der Kristallisation aus
Methylenchlorid-n-Hexan erhält man 9,95 g rac. 2-Chlor-;3-[ (1,4,
7,7-tetramethyl-2-endo-norborny 1)amino] -1,4-naphthochinon vorn
Smp.
10988A/2002
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung
hergestellt:
rac-l,4,7»7-Tetramethyl-2-endo-norbornanamin 50 mg
| Milchzucker | „ | Gesamtgewicht | 89 | mg |
| Maisstärke | 11 | 50 | mg | |
| Vorgelatinierte | Maisstärke | 8 | mg | |
| Calciumstearat | 3 | mg | ||
| 200 | mg | |||
| Beispiel | ||||
Es werden in üblicher Welse Kapseln folgender Zusammensetzung
hergestellt:
rac-l,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornanamin 50 mg
Maisstärke 150 mg
Talk 10 mg
109884/2002
Claims (18)
1. Verfahren zur Herstellung von Bornanaminderivaten der allgemeinen Formel
CH^
worin R eine niedere Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R, eine
niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R und R1 Methyl bedeutet,
und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-,
-CHf
TI
worin R und R, die obige Bedeutung haben und Rp Wasserstoff oder die Hydroxygruppe darstellt,
reduziert oder, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
109884/2QQ2
R.
CH
!K5
INHR.
III
R
worin R und R die obige Bedeutung haben und R, einen abhydrolysierbaren Rest bedeutet,
worin R und R die obige Bedeutung haben und R, einen abhydrolysierbaren Rest bedeutet,
hydrolysiert, dass man, gegebenenfalls, ein erhaltenes Stereoisomerengemisch
bzw. ein Diastereomerengemisch auftrennt und, dass man gewünschtenfalIs, eine erhaltene Base in ein
Säureadditionssalz überführt.
nach Anspruch 1
2. Verfahren/zur Herstellung von Bornanamlnderivaten
der allgemeinen Formel
CH
worin R eine niedere Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R, eine
niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R und R, Meohyl bedeutet,
und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet,,
dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
109884/2002
CH-
NOH
Ha
worin R und R, die obige Bedeutung haben,
reduziert, dass man gegebenenfalls ein erhaltenes Stereoisomerengemisch
auftrennt und dass man gewUnschtenfalls eine
erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II
worin Rp Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R und R, Je eine Methylgruppe darstellen.
worin Rp Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R und R, Je eine Methylgruppe darstellen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II
worin Rp Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R Methyl und R Propyl bedeuten.
worin Rp Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R Methyl und R Propyl bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II
worin Rp Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R, Methyl und R Phenyl bedeuten.
worin Rp Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R, Methyl und R Phenyl bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II
worin R? Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R, Methyl und R p-Aminophenyl oder p-Methoxyphenyl
bedeuten.
worin R? Wasserstoff bedeutet oder der Formel III verwendet, worin R, Methyl und R p-Aminophenyl oder p-Methoxyphenyl
bedeuten.
109884/2002
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial der Formel Ha eine Verbindung verwendet, worin R Methyl und R Methyl, Propyl, Phenyl,
p-Aminophenyl oder p-Methoxyphenyl bedeuten.
109884/2002
8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daac-man'eine Verbindung
der allgemeinen Formel
R-
CH-
-CH
worin R eine niedere Alkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R, eine niedere
Alkylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R und R, Methyl bedeutet,
oder ein Säureadditionssalz hiervon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen,
inerten, an sich in solchen Präparaten Üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt
109884/2002
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R eine niedere Alkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R, eine niedere
Alkylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R und R, Methyl bedeutet,
oder ein Säureadditionssalζ hiervon, sowie ein pharmazeutisches
Trägermaterial enthält.
109884/2002
10. Verbindungen der allgemeinen Formel
CH
R-
-CH-
worin R eine niedere Alkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R1 eine niedere
Alkylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R und R, Methyl bedeutet,
und Säureadditionssalze hiervon.
11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin R und R, je eine Methylgruppe darstellen und Säureadditionssalze
hiervon.
12. Verbindungen gemäss Anspruch 10,worin R, Methyl und R Propyl, Phenyl, p-Aminophenyl oder p-Meth oxy phenyl
bedeuten und Säureadditionssalze hiervon.
13· rac. l,4,7,7-Tetramethyl-2-endo-norbornanamin und
Säureadditionssalze hiervon.
14. rac. l,4,7»7-Tetramethyl-2-exo-norbornanamin und
Säureadditionssalze hiervon.
15. rac.-4-Propyl-2-exo-bornanamin und Säureadditionssalze
hiervon.
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16. rac.-4-Phenyl-2-exo-bornanamin und Säureadditionssal
ze hiervon.,
17. rac.-4-(p-Aminophenyl)-2-exo-bornanainin und Säureadditionssalze
hiervon.
18. rac.-4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornanamin und Säureadditionssalze hiervon.
/■
109884/2002
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