SU448638A3 - Способ получени производных борниламина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БОРНИЛАМИНА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных борниламина общей формулы

fiij

N11«

(П

--СН

Д

где ,R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода , незамещенна  или замещенна  фенилгруппа , в которой заместитель находитс  основном в tt-положении и представл ет собой галоид, -NH2, -ОН или -OR

(R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода );

RI - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, причем по крайней мере один из заместителей R и RI обозначают метил

или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами или  вл ютс  ценными исходными

продуктами дл  получени  соединений с высокой фармакологической активностью.

В литературе описан способ получени  борниламина как в рацемической форме, так и в виде оптических изомеров, например, путем восстановлени  камфороксима химическим путем , например в спирте или каталитическим гидрированием.

Однако в литературе отсутствуют сведени  о получении производных борниламина формулы (I). Вместе с тем, полученные соединени  обладают ценными свойствами.

Предлагаемый способ получени  производных борниламина заключаетс  в том, что соединение общей формулы

СЕз

20

где R и Ri имеют указанные значени ;

R2 - атом водорода или ОН-группа, восстанавливают известным способом восстановлени  оксимов и иминов в первичные амины .

Можно использовать, например, каталитическое гидрирование, которое осуществл ют в присутствии аммиака, карбоната аммони  и т. д. и в инертном органическом растворителе , например спирте.

В качестве катализаторов предпочтительно используют никель Рене , палладий на угле, платину и т. н. Восстановление можно проводить химическим путем, т. е. при помощи водорода в момент выделени , использу , например , натрий в спирте, амальгаму натри  в разбавленной уксусной кислоте, цинк в уксусной кислоте и сол ную кислоту. Восстановление можно проводить комплексными гидридами металла, например алюмогидридами щелочного металла (алюмогидридом лити  и др.).

Соединени  общей формулы (I) могут быть в двух диастереомерных формах, а именно в экзо- и эндо-форме. В зависимости от способа восстановлени  окси- или иминогруппы получают смесь обеих форм или предпочтительно эндо- или экзо-форму. Так, например, при восстановлении соединени  формулы (II) при помощи натри  в спирте получают главным образом эндо-форму, при восстановлении алюмогидрида лити  - практически чистую экзоформу и при каталитическом гидрировании в присутствии никел  Рене  - смесь экзо- и эндо-формы в соотнощении приблизительно 3 : 7.

Если получают смесь обеих диастереомерных форм, то их можно отдел ть друг от друга общеизвестным образом, например, на основании различных скоростей кристаллизации или различных растворимостей солей, в частности ацетатов.

Соединени  формулы (I) имеют асимметрический атом углерода, поэтому их получают в форме рацематов, которые можно разлагать на оптические антиподы известными приемами , например путем фракционной кристаллизации диастереомерных солей, взаимодействием рацемического основани  с оптически активным веществом.

Соединени  формулы (I)  вл ютс  основани ми и могут быть переведены в кислотноаддитивные соли взаимодействием с неорганическими , например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной и другими, кислотами и органическими кислотами , например уксусной, винной, малеиновой, фумаровой, лимонной, щавелевой и др.

Пример 1. 140 г рацемата 1,4,7,7-тетраметил-2-норборнилоксима . раствор ют в 1700 мл абсолютного, спирта и гидрируют в присутствии 1,4 г карбоната аммони , 14 г никел  Рене  при давлении водорода 170 атм и 110°С в течение 5 час, включа  врем  нагревани . Отделенный от катализатора раствор довод т до кислой реакции по конго при помощи спиртовой сол ной кислоты и концентрируют в вакууме. Хлоргидрат кристаллизуют из смеси спирта с простым эфиром; т. пл. выще 300°С; выход 130,6 г.

130,6 г хлоргидрата раствор ют в воде и добавл ют вычисленное количество гидроокиси натри . Выделевщеес  основание экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сущат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют . Получают 117,4 г сырого основани .

По данным ЯМР-спектроскопии 4-метил-2эндо-борниламин и 4-метил-2-экзо-борниламин присутствуют в соотнощении 7 : 3.

Оба стереоизомера отдел ют путем фракционированной кристаллизации их ацетатов следующим образом.

117,4 г амина раствор ют в 1000 мл абсолютного простого эфира и раствор охлаждают до - 20°С. Потом прибавл ют по капл м при перемещивании 29,6 г лед ной уксусной кислоты в 100 мл абсолютного простого эфира в течение 45 мин. После прибавлени  перемешивают еще 10 мин и выделившийс  ацетат

отфильтровывают на нутче, промывают абсолютным простым эфиром и сущат. Получают 111,7 г ацетата эндо-соединени . Ацетат экзосоединени  остаетс  в маточном растворе. 111,7 г ацетата эндо-соединени  раствор ют в

500 мл воды и при помощи вычисленного количества гидроокиси натри  выдел ют основание . Выделившийс  амин экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сущат над сульфатом натри  и концентрируют.

По данным тонкослойной хроматографии 86,5 г сырого остатка представл ет собой обогащенный до 90% рацемат 1,4,7,7-тетраметил2-эндо-норборниламина . 86,5 г амина раствор ют в 850 мл абсолютного простого эфира и охлаждают до - 20°С. Затем прибавл ют по капл м при перемешивании 24,82 г лед ной уксусной кислоты в 100 мл абсолютного простого эфира в течение 45 мин. Выделившийс  ацетат отфильтровывают на нутче и сушат. Получают 93 г ацетата эндо-соединени , ацетат экзо-соединени  остаетс  в маточном растворе. 93 г ацетата эндо-соединени  раствор ют в воде и при помощи вычисленного количества

гидроокиси натри  выдел ют основание, которое экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сущат над сульфатом натри  и фильтруют. К фильтрату прибавл ют 1000 мл спирта и при помощи спиртовой сол ной кислоты довод т его до кислой реакции по конго. Выпариванием раствора и кристаллизацией из смеси спирта простым эфиром получают 77,8 г рацемата 1,4,7,7-тетраметил-2-эндонорборниламингидрохлорида с т. пл. выше 300°С.

Рацемат 1,4,7,7-тетраметил-2-экзо-норборниламина можно выделить из маточного раствора . Гидрохлорид плавитс  выше 300°С. Пример 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединени :

Соединение

Рацемат 4-пропил-2 - экзоборниламинхлоргидрата Рацемат 4-фенил - 2-экзоборниламинхлоргидрата 4- (л-Аминофенил) -2 - экзоборниламиндихлоргидрат Рацемат 4-(п-метоксифенил ) -2-экзо-борниламинхлоргидрата 4 - (п-Хлорфенил)-2 - эндоборниламинхлоргидрат

где R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода , незамещенна  или замещенна  фенилгруппа , в которой заместитель находитс  в основном в п-положении и представл ет собой галоид, -NHs, -ОН или -OR (R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода);

RI - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, причем по крайней мере один из заместителей R и -Ri обозначают метил или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

Предмет изобретени 

Способ получени  производных борниламина общей формулы

СИ,

NH,

R

где R и RI имеют указанные значени ; R2 - атом водорода или оксигруппа, восстанавливают известным способом, например путем каталитического гидрировани  в присутствии никел  Рене , и полученный продукт выдел ют в виде основани  или соли, в виде рацемата или оптических антиподов, или в виде диастереоизомеров.