CH301669A - Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings.

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CH301669A CH301669DA CH301669A CH 301669 A CH301669 A CH 301669A CH 301669D A CH301669D A CH 301669DA CH 301669 A CH301669 A CH 301669A
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Description


  Verfahren zur Herstellung     eines        Morphinanabkömmlings.       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein  Verfahren zur     Herstellung    eines     Morphinan-          abkömmlings,    welches dadurch gekennzeichnet       i,t,    dass man     Cyelohexen-(1)-yl-äthyl-amin     mit einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0008     
    worin N einen sich bei der Reaktion abspal  tenden Rest bedeutet, kondensiert, das er  haltene     p-Methoxy-phenyl-essigsäure-(cyelo-          llexenyl-iithyl)-amid    mit einem     Phosphorhalo-          g        ),

          e        ni(1        eyelisiert,        das        gebildete        1-(p-i#lethoxy-          benzyl)        -3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin    durch  Behandlung mit einem     Hydrierungsmittel    in       l-(p-llethoxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-          isoehinolin    überführt, dieses mit einem     Amei-          sensäureester    behandelt, das gebildete     1-(p-          1Tethoxy-benzyl)    - 2 -     formyl-1,2,

      3,4, 5, 6,7,     8-octa-          hvdro-isoehinolin    mit Hilfe eines Reduktions  mittels zum     1-(p-Methoxy-benzyl)-2-methyl-          l,?,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin    reduziert  und letzteres mit einem sauren     cyclisierenden     Mittel erwärmt, wobei die Äthergruppe ge  spalten. wird.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren ge  wonnene Verbindung bzw. deren Salze sollen  als     Analgetiea    Verwendung finden.    Die Reduktion der     Formylverbindung    er  folgt zweckmässig mit Hilfe von     Lithium.alumi-          niumhydrid.       Vorteilhaft wird das     Cyelohexen-(1)-yl-          äthylamin    mit     p-Methoxyphenyl-essigsäiire-          chlorid    umgesetzt, die entstandene Verbin  dung mittels     Phosphoroxychlorid        cyclisiert,     das gebildete     1-(p-Methoxy-benzyl)

  -hexa.hydro-          isochinolin    katalytisch hydriert, die     Formyl-          verbindung    mittels     Lithiumaluminiumhydrid     reduziert und die so entstandene     N-Methylver-          bindung    mit Phosphorsäure als     eyclisierendem     und die Äthergruppe aufspaltendem Mittel er  wärmt.  



  <I>Beispiel:</I>  125 Gewichtsteile     Cyclohexen-    (1)     -yl-äthyl-          amin        \werden    in 300 Gewichtsteilen Benzol  verrührt. Dazu lässt man innert 30 Minuten  eine Lösung von 92,3 Gewichtsteilen     p-Meth-          oxy-phenyl-essigsäure-chlorid    in 92 Gewichts  teilen Benzol zulaufen. Die Reaktion setzt  praktisch sofort ein.     Cyclohexenyl-äthylamin--          hydrochlorid    fällt aus.

   Nachdem man noch  2 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt  hat, wird vom     Cyclohexenyl-äthy        lamin-hydro-          chlorid        abgenutscht,    die     Benzollösung    mit.  Wasser gewaschen, das Benzol     abdestilliert     und der Rückstand aus     Petroläther    (Koch  punkt 80-120  C) umgelöst. Das     p-Methoxy-          phenyl    -     essigsäure    -     (cyclohexenyl    -     äthyl)    -     amid     schmilzt bei 79-81  C.  



  273     Gewiehtsteile        p-Methoxy-phenylessig-          säure    -     (cyelohexenyl    -     äthyl)    -     amid    werden in  1000 Gewichtsteilen Benzol gelöst und mit 307  Gewichtsteilen     Phosphoroxychlorid    3 Stunden  am     Rüekfluss    gekocht.

   Nach dem Abkühlen  wird das überschüssige     Phosphoroxy    Chlorid      mit Eiswasser zerlegt     und    das in Wasser rela  tiv     sehwer    lösliche Hydrochlorid des     1-(p-          llethoxy-benz>#1)    - 3,4, 5,6,7,8     -hexahydroisoehi-          nolins    dem Benzol mit Wasser entzogen. Die  wässerige Lösung wird mit Natronlauge von  etwa. 30     "/a    alkalisch gestellt, die ausgeschie  dene Base in Äther aufgenommen, die Äther  lösung mit     Kaliumcarbonat    getrocknet und  dann     eingeengt.     



  Das zurückbleibende     1-(p-Methoxy-benzyl)-          3,4,5,6,7,8-hexahydroisochinolin    (etwa 220 Ge  wichtsteile) wird in der fünffachen Menge  Methylalkohol gelöst und in Gegenwart von  50 Gewichtsteilen     Raney-Nickel    hydriert.  Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Still  stand gekommen ist, wird vom Katalysator       getrennt    und die Lösung mit etwa 100     Ge-          wichtsteilen        48        %        iger        Bromwasserstoffsäure     eben kongosauer gestellt.

   Nach dem Verjagen  des     Methylalkohols    wird der kristalline Rück  stand aus Wasser umgelöst. Das     1-(p-llethoxy-          benzyl)        -1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoehinolin-          hydrobromid    schmilzt bei 200-201  C.  



  25,7 Gewichtsteile     1-(p-Methoxy-benzyl)-          1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin    werden mit  60 Gewichtsteilen     Ameisensäure-methylester     14 Stunden am     Rückfluss    gekocht. Anschlie  ssend wird der     überschuss    an Ameisensäure  methylester im     -#%Tasserstrahlvakuum    abge  dampft. Man nimmt darauf den öligen     Rüek-          stand    in Äther auf und wäscht nacheinander  mit     3n-Salzsäure,    Wasser,     2n-Natriumcarbo-          natlösung    und schliesslich mit Wasser.

   Nach  dem Trocknen der Ätherlösung mit wasser  freiem Natriumsulfat     wird    der Äther     abdestil-          liertund    das ölige     1-(p-Methoxy-benzyl)-2-for-          myl-1,2,3,4,5,6,        7,8-octahydro-isoehinolin    im  Hochvakuum destilliert. Die nahezu farblose       Formylverbindung    siedet bei 168-171  C un  ter 0,01 mm Druck.  



  Zu einer Lösung von 7,6 Gewichtsteilen       Lithiumaluminiumhv        drid    in 285 Raumteilen       abs.    Äther werden unter Rühren und     Feuch-          tigkeitsabschhiss    in einer Stickstoffatmosphäre  28,54 Gewichtsteile     1-(p-Methoxy-benzyl)        2-          formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin    in  50 Raumteilen     abs.    Äther langsam bei Zimmer-         temperatur        zugetropft    und über Nacht stehen  gelassen.

   Darauf werden unter Eiswasserküh  lung etwa 40 Raumteile Wasser     zugetropft,     die ätherische Schicht.     abdekantiert    und der  Rückstand zweimal mit Äther     dui-eh-escliüt-          telt.    Man wäscht die     vereinigten        ätherischen     Lösungen mit Wasser, trocknet mit Natrium  sulfat und destilliert den Äther ab. Der     Rüek-          stand    wird nun in     Aeeton    gelöst, mit     Oxal-          säure    bis zur     lackmussauren    Reaktion versetzt  und kurz gelinde erwärmt.

   Nach dem Abküh  len kristallisiert das     1-(p-Methoxy-benzyl.)       methyl     -1, _,3,4,5,6,7,8    -     octahy        dro    -     isoehinolin-          oxalat    in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt  163-164  C.    271 Gewichtsteile der aus dem     Oxalat    be  freiten     1-(p-Methoxy-benzyl)-2-metliy1-1,?,3,4,          a6,7,8    -     oetahy        dro    -     isochinolinbase    werden in  1500 Gewichtsteilen Phosphorsäure von     100114     gelöst und während 70 Stunden auf 140 bis  150  C erwärmt.

   Nach dieser Zeit kühlt man  ab, löst in<B>1000</B> Gewichtsteilen Eiswasser und  stellt mit Ammoniak     konz.    schwach     plienol-          phthalein-alkaliscli.Man    nimmt das abgeschie  dene     3-Oxy-N-methyl-morphinan    (der     Methy        1-          äther    ist durch das Erwärmen mit Phosphor  säure zum grössten Teil     gespalten    worden) in  einem Gemisch von     Benzol-Butanol.    (1 :1) au  und gewinnt die Rohbase durch Einengen und  Aufkochen mit Aceton. Sie wird über das       Hydrobromid    vom Schmelzpunkt 103-105  C  gereinigt.

   Das 3 -     Oxy    - N -     methvl    -     morphinan          schmilzt    bei     251-253     C, das     Tartrat    bei  147  C.  



  Das durch     Methy        llerung    daraus     ge -on-          nene        3-llethoxy-N-metliyl-morphinan    schmilzt  bei 81-83  C, sein     Hydrobromid    bei 01 bis  J3  C. Das     Hydrobromid    der entsprechenden       3-Acetoxywerbinduxig    schmilzt bei 210 bis  212  C, mit     Kristallwasser    bei     155-150     C:  Schmelzpunkt der Base 68-70  C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRL: CH Verfahren zur Herstellung eines Morphi- nanabkömmlings, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyelohexen-(1)-yl-äthylamin mit einer Verbindung der Formel EMI0003.0001 worin X einen sich bei der Reaktion abspal tenden Restbedeutet, kondensiert, das er haltene p-1Nlethoxy-phenyl-essigsäure-(cyclo- liexenyl-äthyl)-amid mit einem Phosphorhalo- genid. cyelisiert, das gebildete 1-(p-Methoxy- berrzyl)-3,4,
    5,6,7,8-hexaliydro-isochinolin durch Behandlung, mit einem Hydrierungsmittel in 1-(p-lietlroxz@-benzyl)-1,2,3,4>5,6,7,8-octahy dro- ' _soehinolin überführt, dieses mit.
    einem Amei- sensäureester behandelt, das gebildete 1-(p 1Tethoxy-ben7yl)-2-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octa- bydro-isoehinolin mit Hilfe eines Reduktions mittels zum 1-(p-Methoxy-benzyl) 2-methyl- 1.,'-),3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin reduziert und letzteres mit einem sauren cyclisierenden Mittel erwärmt, wobei die Äthergruppe ge spalten wird. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmit tel Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Cyclohexen- (1)-yl-äthylamin mit p-hTethoxy-phenyl-essig- säurechlorid umsetzt, die entstandene Verbin dung mittels Phosphoroxyehlorid cyelisiert, das gebildete 1-(p-lIethoxy-benzyl)-hexa- hydro-isoehinolin katalytisch hydriert, mit einem Ameisensäureester umsetzt, mittels Li- thiumaluminiumhydrid reduziert und die ent standene Verbindung mit Phosphorsäure er wärmt.
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