DE1109688B

DE1109688B - Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Methoxybenzyl)-10-hydroxy-dekahydroisochinolin

Info

Publication number: DE1109688B
Application number: DEV13280A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Werner Wunderlich; Susanne Guter
Original assignee: Berlin Chemie AG
Current assignee: Berlin Chemie AG
Priority date: 1957-10-22
Filing date: 1957-10-22
Publication date: 1961-06-29

Description

Verfahren zur Herstellung von l-(p-Methoxybenzyl)-10-hydroxydekahydroisochinolin Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 937 589, das sich mit dem der Veröffentlichung von Henecka in Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 583 (1953), S. 127, Beispiel b, deckt, läßt sich das für die Morphinan-Synthese benötigte l-(p-Methoxybenzyl)-1 0-hydroxy-dekahydroisochinolin aus p-Methoxyphenylglycidsäureester und Cyclohexen(- 1)-yl-äthylamin herstellen. Das angegebene Herstellungsverfahren jedoch führt zu nur geringen Ausbeuten; nach den angeführten Beispielen werden 18,0 bzw. 36,4°/o der Theorie bei einem Schmelzpunkt von 152"C erreicht.
Auf der Suche nach den Ursachen dieser schlechten Ausbeuten wurde nun überraschend gefunden, a) daß in der Regel nur Cyclohexenylacetonitril enthaltendes Cyclohexen(-l)-yl-äthylamin zur Verfügung steht, Spuren von Cyclohexenylacetonitril jedoch die Ausbeute an l-(p-Methoxybenzyl)-l0-hydroxy- dekahydroisochinolin beeinträchtigen, b) daß man, wenn die Reaktion nach der deutschen Patentschrift 937 589 bei Beendigung der Kohlendioxydentwicklung, also nach etwa 45 Stunden, abgebrochen wird, damit praktisch und theoretisch auf die Bildung der Hauptmenge l-(p-Methoxybenzyl)- 10-hydroxy-dekahydroisochinolin von vornherein verzichtet; denn die hydrierte Isochinolinverbindung entsteht nicht, wie die deutsche Patentschrift 937 589 voraussetzt, aus p-Methoxyphenylglycidsäureester und Cyclohexen-(l )-yläthylen unmittelbar und sofort, sondern selbst bei Temperaturen zwischen 80 und 900 C über mehrere Zwischenstufen nur sehr langsam, und das Aufhören der Kohlendioxydentwicklung zeigt lediglich das Ende einer der Zwischenreaktionen, keineswegs aber die erfolgte Bildung von Methoxybenzyl)- 1 0-hydroxy- dekahydroisochino -lin an.
Unter Berücksichtigung dieser Erkenntnisse verlangt das erfindungsgemäße Verfahren zum Unterschied von dem der deutschen Patentschrift 937 589 daher die keineswegs selbstverständliche Verwendung von nur cyclohexenylacetonitrilfreiem Cyclohexen-( l)-yläthylamin sowie die Aufrechterhaltung der Reaktionsbedingungen (Temperatur und p-Wert der Lösung) über den Zeitpunkt der Beendigung der Kohlendioxydentwicklung hinaus bis zur Bildung der praktisch maximal erreichbaren, in der Rohausbeute (Schmelzpunkt 144 bis 149°C) bei etwa 56°/o der Theorie liegenden Menge l-(p-Methoxybenzyl)-10-hydroxydekahydroisochinolin, d. h. für insgesamt 120 Stunden.
Dann kann man sich auch die im Beispiel der deutschen Patentschrift 937 589 beschriebene umständliche Stufe der Abtrennung der noch nicht umgesetzten Zwischenprodukte und die Verwendung von Äther hierzu ersparen.
Der in den nachfolgenden Beispielen erreichten Rohausbeute von etwa 5601o der Theorie entspricht eine durch Umkristallisation aus Essigester oder Benzol zu erzielende etwa 51- bis 520/,ige Ausbeute an 1 -(p-Methoxybenzyl)- 10-hydroxy-dekahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 152"C.
Beispiel 1 38 g Cyclohexen-(l)-yl-äthylamin vom Siedepunkt 90 bis 98" C/l 1 mm (hergestellt nach Organic Synthesis, 31, S. 25) wurden mit portionsweise bis zur Erreichung eines pn-Wertes von etwa 3 zugegebenen 1220 ccm Wasser und 280 ccm n-Salzsäure gelöst, das oben schwimmende ölige Cyclohexenylacetonitril (2,5 g) im Scheidetrichter abgetrennt, die wäßrige Lösung filtriert und mit 5 ccm Natriumphosphatlösung, die mit Salzsäure genau auf einen pn-Wert von 3,0 bis 3,1 eingestellt waren, versetzt. Unter Stickstoff wurde anschließend mit 62,26 g (0,28 Mol) rohem p-Methoxyphenylglycidsäureäthylester 120 Stunden bei 83 bis 87"C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde von 18,2 g zähem Ö1 abgegossen, die Lösung mit 1 g Kohle filtriert und das Filtrat unter Kühlen mit 120 ccm 50°/Oiger Kaliumcarbonatlösung gefällt. Die Kristalle wurden nach mehrstündigem Stehen abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 43,3 g, Schmelz punkt 144 bis 146"C (= 56,1% der Theorie).
Beispiel 2 4,2 kg 33,5 Mol) cyclohexenylacetonitrilfreies Cyclohexen-(l)-yl-äthylamin wurden in 16,721 2n-Salzsäure und 77 Liter Wasser gelöst, 400 ccm 9 obiger Natriumphosphatlösung vom p-Wert 3,0 bis 3,1 hinzugefügt, die somit auf einen pn-Wert von etwa 3 eingestellte Lösung mit 7,0kg (33,5 Mol) p-Methoxyphenylglycidsäuremethylester in 92 I Wasser versetzt und 120 Stunden bei etwa 85"C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde von dem abgesetzten harzigen Öl abgegossen, die Lösung mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 5,51 10°/Oiger Ammoniaklösung bis zur Erreichung eines pn-Wertes von 9,3 bis 9,5 versetzt.
Die sich bildenden Kristalle von l-(p-Methoxybenzyl)-1 0-hydroxy-dekahydroisochinolin wurden nach mehrstündigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 5,158 kg (= 55,7 °/0 der Theorie), Schmelzpunkt 147 bis 149°C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von l-(p-Methoxybenzyl)-10-hydroxy-dekahydroisochinolin durch Kondensation von Cyclohexen-(l)-yl-äthylamin in verdünnt wäßriger Lösung bei einem pn-Wert von etwa 3 mit p-Methoxyphenylglycidsäuremethylester unter Erwärmen auf 80 bis 90"C, dadurch gekennzeichnet, daß man cyclohexenylacetonitrilfreies Cyclohexen-(l)-yl-äthylamin verwendet und die obengenannten Umsetzungsbedingungen 120 Stunden lang aufrechterhält.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 937 589, 899 354; Helvetica chimica acta, Bd. 33, 1950, S. 1444.