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Verfahren zur Herstellung von Morphinanabkömunlingen und ihren Salzen
Es wurde gefunden, daß man Morphinan und dessen Abkömmlinge nach einem Verfahren
gemäß Formelübersicht auf Seite 2 herstellen kann.
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Als Ausgangsmaterial dient das Cyclohexen-(r)-yläthylamin (I), das
entweder aus Cyclohexen-(r)-ylacetonitril (Harding, Haworth, Perkin, Journal of
the chemical society, London, Bd. 93 [19o8], S. 1945, 1956) oder Cyclohexen-(r)-yl-acetamid
(Wallach, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 347 [=9o6], S. 328; Liebigs Annalen der
Chemie, Bd. 353 [19o7], S. 292; Darzens, Rost, Comptes Rendus, Bd. 153 [19=O1, S.
774) durch Reduktion mit UAIH4 gewonnen wird. Däs Amin (I) ,wird mit Phenylessigsäure
oder einer substituierten Phenylessigsäure (II) zum entsprechenden PhenylessigsäLire-(cyclohexenyl-äthS=1)-amid
(III) umgesetzt. Daraus erhält man, zweckmäßig mittels kondensierend wirkender Phosphorverbindungen,
z. B. Phosphorpentoxyd oder Phosphorhalogeniden, unter Ringschluß die entsprechenden
r-Benzyl-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinoline (IV). Die Überführung derselben
in die am Stickstoff methylierten Octahydroverbindungen (VII) kann auf verschiedene
Weise erfolgen a) Durch Einwirkung von Halogenmethyl auf die Hexahydrobase (IV)
erhält man das quarternäre Salz (V), das bei der katalytischen Hydrierung das Hydrohalogenid
der am Stickstoff methylierten Octahydroverbindung (VII) liefert.
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b) Die Benzyl-hexahydro-isochinoline (IV) kann man durch Reduktion,
z. B. katalytische Hydrierung,
in die entsprechenden Benzyl-octahydroverbindungen (VI) überführen und diese durch
Umsetzung mit Formaldehyd und anschließende Reduktion zu den gewünschten i-Benzyl-2-methyl-octahydro-isochinolinen
(VII) umsetzen.
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c) Durch Behandlung eines i-Benzyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolins
(VI) mit Ameisensäureester gelangt man zu der Formylverbindung (VIII), die nach
Reduktion mit LiAlH4 das entsprechende i-Benzyl-2-methyl-octahydro-isochinolin (VII)
liefert.
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Durch Erwärmen mit sauren cyclisierenden Mitteln, z. B. Phosphorsäure
oder Halogenwasserstoffsäuren, werden die i-Benzyl-2-methyl-octahydro-isochinoline
(VII) in die N-Methyl-morphinane (IX) übergeführt. Dabei kann gleichzeitig durch
die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen eine Ätherspaltung der Methoxy
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zu freien Oxygruppen bewirkt werden. Freie Oxygruppen (des Oxy- bzw. Dioxy-N-methyl-morphinans)
lassen sich methylieren oder acetylieren.
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Die nach dem vorliegenden Verfahren gewonnenen Verbindungen bzw. deren
Salze sollen als Analgetica Verwendung finden.
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Beispiel i Cyclohexen-(i)-yl-äthylamin a) Aus Cy clohexen-(i)-yl-acetamid
Zu einer Lösung von 76 Gewichtsteilen Li Al H4 in 6ooo Gewichtsteilen absolutem
Äther werden unter Durchleiten von Stickstoff 139 Gewichtsteile Cyclohexenyl-acetamid
unter Rühren und Eiskühlung portionenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und nachher noch 15 Minuten gekocht.
Hierauf wird der Überschuß an LiA1H4 mit Wasser langsam zersetzt und konzentriertes
NaOH bis zur völligen Klärung der Ätherlösung eingetropft. Die ätherische Lösung
dekantiert man vom Lithium- und Aluminiumhydroxyd ab und rührt den Rückstand noch
zweimal mit je iSo Gewichtsteilen Äther aus. Die vereinigten Atherlösungen werden
mit Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und das Amin im Wasserstrahlvakuum destilliert.
KP 1;, 75 bis 78'.
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b) Aus Cyclohexen-(i)-yl-acetonitril Zu einer Lösung von 42 Gewichtsteilen
UAIH4 in 200o Gewichtsteilen absolutem Äther werden unter Stickstoff bei o° 121
Gewichtsteile Cyclohexenyl-acetonitril in 8oo Gewichtsteilen absolutem Äther unter
Rühren eingetropft und weitere 2 Stunden bei o`' verrührt.
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Nach der Zersetzung des Überschusses an UAIH4 mit Wasser und Zugabe
von konzentriertem NaOH wird das Reaktionsprodukt analog dem vorhergehenden Beispiel
isoliert.
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N-Methyl-morphinan 125 Gewichtsteile Cyclohexen-(i)-yl-äthylamin in
250 Gewichtsteilen Benzol werden unter Rühren und Eiskühlung mit 85 Gewichtsteilen
Phenylessigsäurechlorid in i7o Gewichtsteilen Benzol langsam versetzt. Das Reaktionsprodukt
wird dann 30 :Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und weitere 3o Minuten
im Wasserbad erwärmt. Nach dem Abfiltrieren des Cyclohexenyl-äthylamin-hydrochlorids
wäscht man die Benzollösung mit Natriumbicarbonat und Wasser und destilliert das
Benzol ab; der Rückstand, der schnell erstarrt, besteht aus Phenylessigsäure-(cyclohexen-(i)-yl-äihyl)-amid.
Das Rohprodukt schmilzt bei 52 bis 55', nach Umlösen aus Benzol-Petroläther bei
69 bis 70', und siedet bei Kpo,o116o' (Ölbadtemperatur).
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243 Gewichtsteile Phenyiessigsäure-(cyclohexenyläthyl)-amid werden
mit iaoo Gewichtsteilen Benzol und 730 Gewichtsteilen Phosphorpentoxyd 45 Minuten
im Ölbad von go' erwärmt und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird darauf unter Kühlung mit Eis versetzt und der wässerige
Teil vom Benzol abgetrennt. Die durch Zugabe von festem K 0 H bei o' zur wässerigen
Lösung abgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren
des Äthers hinterbleibt das i-Benzyl-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinolin als
Öl. Dasselbe Produkt wird durch 3stündiges Kochen von Phenylessigsäure-(cyclohexenyl-äthyl)-amid
mit Phosphoroxychlorid in Benzol erhalten.
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Das Rohprodukt wird in 8o Gewichtsteilen wasserfreiem Aceton gelöst,
mit einer Lösung von Zoo Gewichtsteilen Methylbromid in 32o Gewichtsteilen wasserfreiem
Aceton versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Rückstand,
der nach dem Abdampfen des Acetons bei Zimmertemperatur im Vakuum zurückbleibt,
wird in Wasser gelöst und mit Äther ausgezogen, die wässerige Lösung des quarternären
Salzes mit einer konzentrierten Lösung von 56 Gewichtsteilen K O H in Methanol in
Gegenwart von Raney-Nickel im Druckautoklav i9 Stunden bei Zimmertemperatur und
5o Atm. Wasserstoffdruck hydriert. Das Hydrierungsprodukt wird nach dem Abfiltrieren
des Katalysators und weitgehendem Eindampfen des Methanols in Benzol aufgenommen
und mit Wasser gewaschen. Durch Abdestillieren des Benzols erhält man ein Öl, das
aus 1-Benzyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin besteht. Kp 0,o,
,o6 bis io8°, Hydrochloridschmelzpunkt i95 bis 196°.
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241 Gewichtsteile i-Benzyl-2-methyl-octahydro-isochinolin, die über
das Hydrochlorid gereinigt wurden, erwärmt man mit 72o Gewichtsteilen ioo°/oiger
Phosphorsäure 7o Stunden auf 14o bis i5o'. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt
in iooo Gewichtsteilen Eiswasser gelöst, mit konzentriertem N H3 schwach phenolphthaleinalkalisch
gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Abdampfen des Benzols wird das N-Methyl-morphinan
im Hochvakuum destilliert, Kp o,04 118 bis i2o', Phosphatschmelzpunkt 141 bis 145°.
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Beispiel 2 3-Oxy-N-methyl-morphinan 125 Gewichtsteile Cyclohexenyl-äthylamin
werden in 3oo Gewichtsteilen Benzol verrührt. Dazu läßt man innerhalb
30 Minuten eine Lösung von 92,3 Gewichtsteilen p-Methoxy-phenylessigsäurechlorid
in 92 Gewichtsteilen Benzol zulaufen. Die Reaktion setzt praktisch sofort ein. Cyclohexenyl-äthylamin-hydrochlorid
fällt aus. Nachdem man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt hat, wird vom
Cyclohexenyl-äthylamin-hydrochlorid abgenutscht, die Benzollösung mit Wasser gewaschen,
das Benzol abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther (Kp 8o bis i2o°) umgelöst.
Das p-Methoxy-phenylessigsäure-(cyclohexenyl-äthyl)-amid schmilzt bei 79 bis 81'.
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273 Gewichtsteile p-Methoxy-phenylessigsäure-(cyclohexenyl-äthyl)-amid
werden in iooo Gewichtsteilen Benzol gelöst und mit 3o7 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid
3 Stunden am Rückfiußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Phosphoroxychlorid
mit Eiswasser zerlegt und das in Wasser relativ schwer lösliche Hydrochlorid des
i-(p-Methoxybenzyl)-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinolins dem Benzol mit Wasser
entzogen. Die wässerige Lösung wird mit Natronlauge von etwa 30 °/o alkalisch gestellt,
die
ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit
Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingeengt.
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Das zurückbleibende i-(p-Methoxy-benzyl)-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinolin,
etwa 22o- Gewichtsteile, wird in der 5fachen Menge Methylalkohol gelöst und in Gegenwart
von 5o Gewichtsteilen Raney-Nickel hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum
Stillstand gekommen ist, wird vom Katalysator getrennt und die Lösung mit etwa ioo
Gewichtsteilen 48°/oiger Bromwasserstoffsäure eben kongosauer gestellt. Nach dem
Verjagen des Methylalkohols wird der kristalline Rückstand aus Wasser umgelöst.
Das i-(p-Methoxy-benzyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin-hydrobromid
schmilzt bei Zoo bis 20i°.
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Eine Lösung von 338 Gewichtsteilen i-(p-Methoxybenzyl)-i, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin-hydrobromid in Wasser wird mit etwa ioo Gewichtsteilen
technischer Natronlauge von etwa 30 °/o bis zur deutlich phenolphthaleinalkalischen
Reaktion versetzt. Die ausgeschiedene Base wird in Benzol aufgenommen und das Benzol
abdestilliert. Der Rückstand, welcher die freie i-(p-Methoxy-benzyl)-octahydro-isochinolinbase
darstellt, wird in 60o Gewichtsteilen Methanol gelöst, mit go Gewichtsteilen Formalin
von etwa 40°/0 z Stunden stehengelassen und hierauf in Gegenwart von ioo Gewichtsteilen
Raney-Nickel bei nur schwachem Überdruck der Hydrierung unterworfen. Die berechnete
Menge Wasserstoff wird rasch aufgenommen. Nachher wird vom Katalysator abgetrennt
und die methylalkoholische Lösung mit konzentrierter Salzsäure schwach kongosauer
gestellt. Nach dem Verjagen des Methanols wird der Rückstand in Wasser gelöst, die
Base mit Ammoniak abgeschieden und in Benzol aufgenommen. Nach dem Verjagen des
Benzols wird im Hochvakuum destilliert. Das i-(p-Methoxy-benzyl)-2-methyl-i, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin siedet unter o,oo8 mm von 117 bis 1i9°. Schmelzpunkt
des Oxalates 163 bis i64°.
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Zu demselben Produkt gelangt man, wenn man das p-Methoxy-benzyl-octahydro-isochinolin
nach Umsetzung mit Formalin mit Ameisensäure erwärmt.
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271 Gewichtsteile i-(p-Methoxy-benzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8-octahydro-isochinolin werden in 1500 Gewichtsteilen Phosphorsäure von ioo °/o
gelöst und 70 Stunden auf 14o bis 15o° erwärmt. Nach dieser Zeit kühlt man
ab, löst in iooo Gewichtsteilen Eiswasser und stellt mit konzentriertem Ammoniak
schwach phenolphthaleinalkahsch. Man nimmt das abgeschiedene 3-Oxy-N-methyl-morphinan
(der Methyläther ist durch das Erwärmen mit Phosphorsäure zum größten Teil gespalten
worden) in einem Gemisch von Benzol-Butanol (i: i) auf und gewinnt die Rohbase durch
Einengen und Aufkochen mit Aceton. Sie wird über das Hydrobromid vom Schmelzpunkt
193 bis 195° gereinigt. Das 3-Oxy-N-methyl-morphinan schmilzt bei 251 bis 253°,
das Tartrat bei 147°.
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Das durch Methylierung daraus gewonnene 3-Methoxy-N-methyl-morphinan
schmilzt bei 81 bis 83°, sein Hydrobrömid bei gi bis 93°. Das Hydrobromid der entsprechenden
3-Acetoxyverbindung schmilzt bei 21o bis 2i2°, mit Kristallwasser bei
155 bis 159'; Schmelzpunkt der Base 68 bis 70°. Beispiel 3 Dioxy-N-methyl-morphinan
125 Gewichtsteile Cyclohexenyl-äthylamin werden mit 196 Gewichtsteilen Homoveratrumsäure
in i2oo Gewichtsteilen Xylol gekocht, wobei das abgespaltene Wasser durch einen
Wasserabscheider allmählich entzogen wird. Nachdem die berechnete Wassermenge abgeschieden
wurde (etwa 5 Stunden), läßt man das Reaktionsprodukt auskristallisieren und nutscht
das in langen Nadeln kristallisierende Amid ab und wäscht mit Petroläther aus. Nach
der Kristallisation aus Petroläther schmilzt das Homoveratrumsäure- (cyclohexen-
(i) -yl-äthyl) -amid bei 96°. 303 Gewichtsteile Homoveratrumsäure-(cyclohexenyläthyl)-amid
werden in i3oo Gewichtsteilen Benzol gelöst und mit 183 Gewichtsteilen Phosphor-oxychlorid
3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, wobei sich ein im Benzol unlösliches Salz kristallin
abscheidet. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird das Reaktionsprodukt
2 Stunden bei o° stehengelassen und dann abgenutscht. Der Niederschlag wird in Wasser
gelöst und unter Eiskühlung mit ungefähr 3o°/oiger Kalilauge alkalisch gestellt,
die ausgeschiedene Base inÄther aufgenommen, getrocknet und dann eingeengt.
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Zu derselben Hexahydrobase gelangt man, wenn man das Homoveratrumsäure-(cyclohexenyl-äthyl)-amid
45 Minuten mit Phosphorpentoxyd in Benzol auf go° im Ölbad erwärmt.
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Das 1-(3', 4'-Dimethoxy-benzyl)-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-isochinolin
(etwa 24o Gewichtsteile) wird in der 5fachen Menge Methylalkohol gelöst und in Gegenwart
von 8o Gewichtsteilen Raney-Nickel-Paste hydriert. Nach der beendeten Wasserstoffaufnahme
wird vom Katalysator abfiltriert, das Methanol im Vakuum weitgehend eingedampft,
der Rückstand in etwa 30o Gewichtsteilen Isopropylalkohol gelöst und mit 48°/piger
Bromwasserstoffsäurekongosauer gestellt. Das 1-(3', 4'-Dimethoxybenzyl)-i, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin-hydrobromid fällt aus, wird abgenutscht und
aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 235 bis 236°, Hydrochloridschmelzpunkt
198 bis 20o°.
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Eine Lösung von 367 Gewichtsteilen 1-(3', 4'-Dimethoxyb enzyl)-i,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolinhydrobromid in Wasser wird mit konzentriertem
NaOH phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen,
getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand, der aus der freien Dimethoxybenzyl-octahydro-isochinoHnbase
besteht, wird in 88o Gewichtsteilen Methanol gelöst, mit 128 Gewichtsteilen 4o°/Qigem
Formaldehyd über Nacht stehengelassen und anschließend in Gegenwart von iio Gewichtsteilen
Raney-Nickel hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge von Wasserstoff kommt
die Hydrierung zum Stillstand. Die methanolische Lösung wird vom Katalysator abgetrennt
und das Methanol bei schwachem Vakuum abgedampft. Um die Base vom Wasser zu befreien,
löst man den Rückstand in Benzol und dampft im Vakuum wiederholt ein. Das i-(3'
4'-Dimethoxy-benzyl)-2 -methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin wird
im Hochvakuum destilliert,
fip o,ooi.135'. Hydrochloridschmelzpunkt
22g°, Oxalatschmelzpunkt 125 bis i27°.
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Zu dieser Base kann man auch auf zwei anderen Wegen gelangen: a) Durch
Umsetzung des i-(g', 4'-Dimethoxybenzyl)-hexahydro-isochinolins mit Brommethyl in
Aceton erhält man das quarternäre Salz, das analog wie in Beispiel i aufgearbeitet
und hydriert, die am Stickstoff methylierte Octahydrobase liefert; b) bei der Erwärmung
des 1-(3', 4'-Dimethoxybenzyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolins mit
Ameisensäureester gelangt man zu der entsprechenden Formylaminverbindung vom Schmelzpunkt
92 bis 9n', die, mit LiAIH4 reduziert, gleichfalls die am Stickstoff methylierte
Octahydrobase liefert.
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3oi Gewichtsteile 1- (3', 4' - Dimethoxybenzyl) -2-methyl-i, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin werden in goo Gewichtsteilen iooo/oiger Phosphorsäure
gelöst und 7o Stunden auf 140 bis i5o' erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird hierauf
abgekühlt, in iooo Gewichtsteilen Eiswasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak
schwach alkalisch gestellt. Die abgeschiedene Base des 3, 4-(oder 2, 3-) Dioxy-N-methyl-morphinans
(der Methyläther wird durch das Erwärmen mit Phosphorsäure zum größten Teil gespalten)
wird in Äther aufgenommen und nach Einengen über das Salicylat vom Schmelzpunkt
176 bis i8o' gereinigt. Das 3, 4-(oder 2, 3-) Dioxy-N-methylmorphinan kristallisiert
aus Essigester und schmilzt bei 246 bis 247'. Das in Wasser schwer lösliche Hydrobromid
schmilzt bei 248 bis 25o'. ,