Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinorinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinen der Formel
EMI0001.0006
worin R1 Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, R., Wasserstoff oder einen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl usw., und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man Homoveratrylamin mit einer kernhalogenierten ss - Phenyl - propionsäure, welche in a-Stellung eine Alkylgruppe tragen kann, kondensiert, das gebildete Säureamid zum entspre chenden 1-Phenäthya 3,4-dihydro-isochinolin cycli- siert, letzteres reduziert,
das entstandene substituierte Tetrahydro-isochinolin am Stickstoffatom methyliert und das so erhaltene substituierte 1-Phenäthyl-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gegebenenfalls in ein Säuresalz überführt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten kernhalo- genierten ss-Phenyl-propionsäuren sind zum Teil neue Verbindungen. Sie können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man einen kernhalogenierten Benz aldehyd mit Malonsäure kondensiert und die ent stehende Benzylidenmalonsäure anschliessend de carboxyliert und hydriert.
Ein anderer Weg besteht darin, dass man ein kernhalogeniertes Benzyl- halogenid mit einem gegebenenfalls alkylierten Na- triummalonsäureester umsetzt und den substituierten Benzylmalonsäureester nach vorausgegangener Ver- seifung decarboxyliert. Ferner kann Natriumacet- essigester mit einem kernhalogenierten Benzyl-
halogenid umgesetzt und der entstandene Benzyl- acetessigester nach gegebenenfalls vorgenommener Alkylierung der Säurespaltung unterworfen werden. f,-(4'-Chlor-phenyl)-propionsäure und ss-(3',4'-Di- chlor-phenyl)-propionsäure sind bevorzugte Aus gangsmaterialien.
Die in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens vorzunehmende Kondensation (Amidie- rung) wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reak tionspartner in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw., vor genommen, wobei das sich bildende Wasser konti nuierlich entfernt wird. Es kann auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels gearbeitet werden.
Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, dass die Aus gangsstoffe in siedendem Xylol in Gegenwart eines sauren Kationenaustauschers, welcher in der Säure form vorliegt, zur Reaktion gebracht werden. Als solcher eignet sich z. B. Amberlite IR 120 der Firma Rohm & Haas & Co., Philadelphia, USA. Die Säureamide können in der Regel durch Abkühlen der Reaktionslösung zur Abscheidung gebracht werden.
Die unter Wasserabspaltung vor sich gehende Cyclisierung kann durch Behandlung des Armdes mit sauren Mitteln durchgeführt werden, erwünsch- tenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z.
B. Phosphoroxychlorid oder Mineralsäuren in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Me- thylenchlorid. Eine bevorzugte Ausführungsform be steht darin, dass man die Amide in Benzol mit Phos- phoroxychlorid während mehrerer Stunden unter Rückfluss kocht. In der folgenden Stufe werden, wie gesagt, die erhaltenen 3,4-Dihydro-isochinoline reduziert. Dies kann z.
B. durch katalytische Hydrierung oder unter Anwendung von chemischen Reduktionsmitteln er folgen, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithium- borhydrid, Kaliumborhydrid. Reduziert man che misch mit einem Alkalimetall-metallhydrid, ist es angebracht, in einem gegenüber diesen Reduktions mitteln beständigen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan usw., zu arbeiten. Wird die Reduktion kata lytisch in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt, kann als solcher z.
B. ein Platin- oder Nickelkatalysator, wie Raney-Nickel, verwen det werden. Mit Vorteil wird die Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen, z. B. in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw. Es ist nicht nötig, dass die zu reduzierenden Dihydro- isochinoline einen besonderen Reinheitsgrad auf weisen. Zur Reduktion eignen sich z. B. die rohen mineralsauren Salze, wie sie nach Aufarbeitung der Cyclisierungslösung anfallen. Die Hydrierung geht bereits bei Zimmertemperatur vor sich.
In der letzten Reaktionsstufe werden die erhal tenen 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinoline, wie gesagt, am sekundären Stickstoffatom methyliert. Eine zweckmässige Ausführungsform dieser Methylierung besteht darin, dass man die erhaltenen Reduktions produkte in Form ihrer freien Basen mit wässriger Formaldehydlösung behandelt und anschliessend chemisch, z. B. mit Ameisensäure, oder katalytisch, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, mit Wasser stoff, gewünschtenfalls unter leichtem überdruck, hydriert.
Die Tetrahydro-isochinoline der obigen Formel, in welcher der Substituent R, Wasserstoff bedeutet, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und wer den in der Regel in Form eines Racemates gewon nen. Dieses Racemat kann gewünschtenfalls, unter Anwendung von an sich bekannten Methoden, in seine optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl- D-weinsäure oder D-Camphersulfonsäure, vorgenom men werden. Es versteht sich von selbst, dass die Zerlegung des Racemates zu beliebigem Zeitpunkt nach erfolgter Reduktion vorgenommen werden kann.
Erfolgt die Auftrennung unmittelbar nach der Reduktion, müssen in diesem Fall die erhaltenen optischen Antipoden anschliessend noch der N-Me- thylierung unterworfen werden. Bedeutet R, einen Alkylrest, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoff atome vor. Bei der Racematbildung fallen demnach zwei stereoisomere Racemäte an.
Die erfindungsgemäss gebildeten substituierten 1-Phenäthyl-,2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline sind basische, meist kristallisierte Verbindungen, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasser stoffsäuren, und mit den gebräuchlichen organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronen- säure, Fumarsäure, meist kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Basen sowie auch deren Salze, besitzen wertvolle analgetische Eigenschaften. Sie können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
<I>Beispiel 1</I> 300 g /3-(4'-Chlor-phenyl)-propionsäure (Schmelz punkt 121-122 ) werden mit 300 g Homoveratryl- amin (Siedepunkt 113-114 J0,2 mm) in 1600 ml Xylol in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabscheider so lange zum Sieden erhitzt, bis 27-29 ml Wasser abgeschieden sind. Nach gutem Kühlen wird vom ausgefallenen Niederschlag ab filtriert und dieser aus der dreifachen Menge Essig ester umgelöst.
Man erhält 445 g kristallisiertes /3-(4'- Chlor-phenyl)-propionsäure-homoveratrylamid vom Schmelzpunkt 130-131 .
100 g des erhaltenen Amides werden in 500 ml trockenem Benzol mit 50 ml Phosphoroxychlorid während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hernach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wäh rend 15 Minuten mit 200 ml Wasser verkocht. An schliessend fügt man Salzsäure bis zur stark congo- sauren Reaktion zu und schüttelt die saure Lösung dreimal mit je 700 ml Chloroform aus. Der nach dem Einengen der vereinigten Extrakte erhaltene Rückstand wird zwecks möglichst guter Entfernung des restlichen Lösungsmittels zweimal in je 200 ml Methanol gelöst und die Lösung jeweils wieder ein geengt.
Der Rückstand besteht aus rohem 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-3,4- dihydro-isochinolin-hydrochlorid. Zur Reduktion wird das rohe Dihydro-isochinolin- hydrochlorid in 1000 ml Methanol gelöst und über 40 g Raney-Nickel-Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Falls die Hydrierung zu langsam verläuft, kann eine weitere Menge Katalysator zugesetzt wer den. Das Tetrahydroderivat fällt bereits während der Reduktion aus. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird bis zur Lösung des Nieder schlages erwärmt und der Katalysator durch Filtrie ren entfernt.
Das Filtrat wird noch in der Wärme mit Salzsäure congosauer gestellt und hernach ab kühlen gelassen, wobei sich Kristalle des rac.
1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorides vom Schmelzpunkt 238 abscheiden. Ausbeute 92 g. Die aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorides durch Zugabe von Sodalösung freigesetzte Base kristallisiert nach einigem Stehen. Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 69-70 .
60 g dieses Tetrahydro-isochinolins werden in Form der freien Base in 250 ml Methanol gelöst und mit 20 ml einer 380/Qigen wässrigen Lösung von Formaldehyd versetzt. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von 10 g Raney -Nickel -Katalysator hydriert. Es werden 7500 ml Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Ab- filtrieren des Katalysators wird eingeengt und der kristalline Rückstand aus Methanol-Wasser umgelöst. Man erhält 54 g rac.
1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form farbloser Blättchen, die bei 110-111 schmelzen. Das in Aceton durch Versetzen mit alko holischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristalli siert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 105 bis 106 ; Schmelzpunkt des Pikrates 151 .
In analoger Weise erhält man aus a-Methyl-ss- (4'-chlor-phenyl)-propionsäure (aus Natriumacetessig- ester durch Umsetzen mit 4-Chlor-benzylchlorid, Methylieren und Säurespaltung zugänglich) und Homoveratrylamin nach Amidierung, Cyclisierung, Reduktion und N-Methylierung ein rac.
1-[a-Methyl-ss-(4'-chlor-phenyl)-äthyl]-2-methyl- 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, dessen Hydrobromid bei 194 schmilzt. <I>Beispiel 2</I> Man löst 165 g rac. 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 1) in 2000 ml Me thanol unter Erwärmen und versetzt mit einer warmen Lösung von 75g D-Weinsäure in 500 ml Methanol. Nach 2 Stunden wird das rohe Tartrat der (+)-Base genutscht und mit Methanol gewa schen.
Die vereinigten Filtrate werden, wie weiter unten beschrieben, auf (-)-Base verarbeitet.
133 g des rohen Tartrates der (+)-Base werden in Gegenwart von 25g D-Weinsäure mit 3400 ml Wasser ausgekocht und wieder abfiltriert. Die aus dem Tartrat durch Behandlung mit Ammoniak in Freiheit gesetzte Base hat eine spezifische Drehung von [a120 - + 10,5 für c = 4,3 in Methanol.
Durch erneutes Überführen in das Tartrat, Aus kochen mit Wasser in Gegenwart von D-Weinsäure und Abscheiden mit Ammoniak wird eine Base ge wonnen, die in rohem Zustand weiter verarbeitet wird; [(1]20 - + 12,7 für c = 4,6 in Methanol.
37 g (+)-Base werden in 220 ml Methanol ge- löst und mit 13 ml einer 38 %igen wässrigen Form- aldehydlösung versetzt. Nach zweistündigem Stehen hydriert man mit Raney-Nickel-Katalysator unter leichtem überdruck. Nach etwa 2 Stunden sind 2800 ml Wasserstoff aufgenommen.
Nun wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in 50 ml Aceton mit einer Lösung von 40 g D(+)-Dibenzoylweinsäure in 50 ml Aceton versetzt. Durch Zufügen von Äther wird die Kristal lisation gefördert. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und löst nochmals aus Methanol-Äther um.
Das (-)-1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-di- methoxy -1,2,3,4 - tetrahydro - isochinolin - dibenzoyl- tartrat schmilzt bei 148-149 ; [a] D =<B>-7190</B> für c = 1,3 in Methanol. Die daraus abgeschiedene Base zeigt eine spezifische Drehung von [U]20 = -16,9 für c = 2,0 in Methanol. Ausbeute 23 g. Die oben erwähnten vereinigten Filtrate werden wie folgt auf die ()-Base verarbeitet: Zuerst wird zur Trockne eingeengt und anschliessend der Rück stand in 250 ml Wasser gelöst.
Nach 20 Stunden werden die ausgefallenen Kristalle genutscht, welche zur Hauptsache aus rac. Tartrat bestehen. Auf An impfen kristallisieren nun aus dem Filtrat feine Na deln des Tartrats der (-)-Base vom Schmelzpunkt 206-208 ; die aus dem Tartrat durch Behandlung mit Ammoniak in Freiheit gesetzte Base hat eine spezifische Drehung von [a]20 = -11,3 für c = 3,1 in Methanol.
Diese (-)-Base wird in gleicher Weise wie die (+)-Base mit Formaldehyd unter Hydrierung methy- liert. Das ölige Reduktionsprodukt liefert auf Zu satz von D(+)-Camphersulfonsäure das (-h )-1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- camphersulfonat vom Schmelzpunkt l05-106 ; [a]20 = + 25,3 für D c = 2,4 in Methanol.
Die freigesetzte Base besitzt eine spezifische Drehung von [a120 D = + 17,0 für c - 2,5 in Methanol.
Es gelingt ebenfalls, das rac. 1-(4'-Chlor-phen- äthyl) - 2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin durch Behandlung mit Dibenzoyl-D- Weinsäure und D-Camphersulfonsäure in die opti schen Antipoden zu zerlegen.
<I>Beispiel 3</I> 423 g ss - (3',4' - Dichlor - phenyl) - propionsäure (Schmelzpunkt 92 ; aus 3,4-Dichlor-benzaldehyd und Malonsäure, Decarboxylierung und Hydrierung zu gänglich) werden mit 360 g Homoveratrylamin in 2500 ml Xylol unter Zusatz von 15 g Amberlite IR 120 (in der Säureform vorliegend) in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabschei- der während 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dieser Zeit ist die berechnete Menge Wasser abge schieden. Noch heiss wird vom Ionenaustauscher ab filtriert und die Lösung gekühlt, wobei ss-(3',4'-Di- chlor - phenyl) - propionsäurehomoveratrylamid aus kristallisiert, welches direkt zur Weiterverarbeitung verwendet wird. Ausbeute 663 g; Schmelzpunkt 118 bis 121 . Zur Reinigung kann das Amid aus Essig ester umkristallisiert werden.
100 g des Amides werden in 800 m1 trockenem Benzol mit 41 ml Phosphoroxychlorid während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung sowie die anschliessende Reduktion und N-Methylie- rung werden analog zu den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt. Es werden erhalten: Rac. 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 228-230 .
Rac. 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin: Schmelzpunkt 94 ; Schmelzpunkt des Hydro- chlorides 120 . <I>Beispiel 4</I> 38 g rac. 1- (3',4'- Dichlor-phenäthyl)-2-methyl- 6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydro - isochinolin und 36 g Dibenzoyl-D-weinsäure werden in 250 ml Aceton gelöst.
Nach Zugabe von Äther bis zur Trübung kristallisiert das Dibenzoyltartrat der (-) Base aus. Von den ausgeschiedenen Kristallen wird abfiltriert und das Filtrat, wie weiter unten beschrie ben, auf (-i-)-Base verarbeitet. Die Kristalle werden noch zweimal aus Methanol-Äther umgelöst, wobei man 24 g Dibenzoyltartrat der (-)-Base vom Schmelz punkt 149-151 erhält. [a125 = -62,8o für c = 1 in Methanol. Zur Gewinnung der optisch aktiven Base wird das optisch aktive Dibenzoyltartrat zwi schen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt.
Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltenen basischen Anteile werden zur Reinigung im Hochvakuum destilliert. Man erhält 12 g (-)-1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7- dimethoxy 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin als gelbliches Öl. Siedepunkt 200 j0,02 mm; [a] D = -10,3 für c = 1,0 in Methanol. Es konnten keine kristallinen Salze erhalten werden.
Zur Gewinnung der (+)-Base wird das oben er wähnte Filtrat eingeengt und der Rückstand zwi schen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt. Man erhält 13 g basische Anteile, welche mit der berechneten Menge D-Camphersulfonsäure in Aceton gelöst werden. Nach Zugabe von Äther bis zur Trü bung kristallisiert das Camphersulfonat der (+)-Base nach Animpfen spontan aus. Nach dem Um lösen aus Aceton-Äther erhält man 12 g Campher- sulfonat der (+)-Base vom Schmelzpunkt 1l9-121 . [a]25 = + 21,4 für c = 1 in Methanol.
Zur Gewinnung der optisch aktiven Base wer den 10 g des optisch aktiven Camphersulfonates zwischen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt. Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltenen basischen Anteile werden zur Reinigung im Hochvakuum destilliert. Man erhält 5 g (+)-1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-Isochinolin. Siedepunkt 218 j0,1 mm; [a]25 = + 10,4 für c = 1 in Methanol.
<I>Beispiel 5</I> 17,5 g ss-(4'-Fluor-phenyl)-propionsäure (Schmelz punkt 95 ; aus 4-Fluor-benzaldehyd und Malon- säure, Decarboxylierung und Hydrierung zugänglich) werden mit 17,5 g Homoveratrylamin in 150 inl Xylol in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabscheider so lange zum Sieden erhitzt, bis 1.5 ml Wasser abgeschieden sind.
Schon während des Abkühlens kristallisiert das ss-(4'-Fluor-phenyl)- propionsäurehomoveratrylamid aus. Die Kristalle werden abgesaugt und das Filtrat eingeengt, wobei noch eine zusätzliche Menge an Säureamid gewon nen werden kann. Schmelzpunkt 125-126 ; Aus beute 31 g. 31 g des Amides werden in 240 ml trockenem Benzol mit 34 ml Phosphoroxychlorid während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Die Aufarbeitung sowie die anschliessende Reduktion und N-Methy- lierung werden analog zu den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält vorerst 1-(4'-Fluor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227-229 , sodann 1-(4'-Fluor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 127-l29 ; Schmelzpunkt des Hydrochlorides 109 .
In analoger Weise erhält man aus ss-(4'-Brom- phenyl)-propionsäure (Schmelzpunkt 136 ) und Homoveratrylamin nach Amidierung, Cyclisierung, Reduktion und N-Methylierung 1-(4'-Brom-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 116 .