Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinorinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinen der Formel
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worin R1 Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, R., Wasserstoff oder einen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl usw., und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man Homoveratrylamin mit einer kernhalogenierten ss - Phenyl - propionsäure, welche in a-Stellung eine Alkylgruppe tragen kann, kondensiert, das gebildete Säureamid zum entspre chenden 1-Phenäthya 3,4-dihydro-isochinolin cycli- siert, letzteres reduziert,
das entstandene substituierte Tetrahydro-isochinolin am Stickstoffatom methyliert und das so erhaltene substituierte 1-Phenäthyl-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gegebenenfalls in ein Säuresalz überführt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten kernhalo- genierten ss-Phenyl-propionsäuren sind zum Teil neue Verbindungen. Sie können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man einen kernhalogenierten Benz aldehyd mit Malonsäure kondensiert und die ent stehende Benzylidenmalonsäure anschliessend de carboxyliert und hydriert.
Ein anderer Weg besteht darin, dass man ein kernhalogeniertes Benzyl- halogenid mit einem gegebenenfalls alkylierten Na- triummalonsäureester umsetzt und den substituierten Benzylmalonsäureester nach vorausgegangener Ver- seifung decarboxyliert. Ferner kann Natriumacet- essigester mit einem kernhalogenierten Benzyl-
halogenid umgesetzt und der entstandene Benzyl- acetessigester nach gegebenenfalls vorgenommener Alkylierung der Säurespaltung unterworfen werden. f,-(4'-Chlor-phenyl)-propionsäure und ss-(3',4'-Di- chlor-phenyl)-propionsäure sind bevorzugte Aus gangsmaterialien.
Die in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens vorzunehmende Kondensation (Amidie- rung) wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reak tionspartner in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw., vor genommen, wobei das sich bildende Wasser konti nuierlich entfernt wird. Es kann auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels gearbeitet werden.
Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, dass die Aus gangsstoffe in siedendem Xylol in Gegenwart eines sauren Kationenaustauschers, welcher in der Säure form vorliegt, zur Reaktion gebracht werden. Als solcher eignet sich z. B. Amberlite IR 120 der Firma Rohm & Haas & Co., Philadelphia, USA. Die Säureamide können in der Regel durch Abkühlen der Reaktionslösung zur Abscheidung gebracht werden.
Die unter Wasserabspaltung vor sich gehende Cyclisierung kann durch Behandlung des Armdes mit sauren Mitteln durchgeführt werden, erwünsch- tenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z.
B. Phosphoroxychlorid oder Mineralsäuren in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Me- thylenchlorid. Eine bevorzugte Ausführungsform be steht darin, dass man die Amide in Benzol mit Phos- phoroxychlorid während mehrerer Stunden unter Rückfluss kocht. In der folgenden Stufe werden, wie gesagt, die erhaltenen 3,4-Dihydro-isochinoline reduziert. Dies kann z.
B. durch katalytische Hydrierung oder unter Anwendung von chemischen Reduktionsmitteln er folgen, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithium- borhydrid, Kaliumborhydrid. Reduziert man che misch mit einem Alkalimetall-metallhydrid, ist es angebracht, in einem gegenüber diesen Reduktions mitteln beständigen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan usw., zu arbeiten. Wird die Reduktion kata lytisch in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt, kann als solcher z.
B. ein Platin- oder Nickelkatalysator, wie Raney-Nickel, verwen det werden. Mit Vorteil wird die Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen, z. B. in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw. Es ist nicht nötig, dass die zu reduzierenden Dihydro- isochinoline einen besonderen Reinheitsgrad auf weisen. Zur Reduktion eignen sich z. B. die rohen mineralsauren Salze, wie sie nach Aufarbeitung der Cyclisierungslösung anfallen. Die Hydrierung geht bereits bei Zimmertemperatur vor sich.
In der letzten Reaktionsstufe werden die erhal tenen 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinoline, wie gesagt, am sekundären Stickstoffatom methyliert. Eine zweckmässige Ausführungsform dieser Methylierung besteht darin, dass man die erhaltenen Reduktions produkte in Form ihrer freien Basen mit wässriger Formaldehydlösung behandelt und anschliessend chemisch, z. B. mit Ameisensäure, oder katalytisch, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, mit Wasser stoff, gewünschtenfalls unter leichtem überdruck, hydriert.
Die Tetrahydro-isochinoline der obigen Formel, in welcher der Substituent R, Wasserstoff bedeutet, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und wer den in der Regel in Form eines Racemates gewon nen. Dieses Racemat kann gewünschtenfalls, unter Anwendung von an sich bekannten Methoden, in seine optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl- D-weinsäure oder D-Camphersulfonsäure, vorgenom men werden. Es versteht sich von selbst, dass die Zerlegung des Racemates zu beliebigem Zeitpunkt nach erfolgter Reduktion vorgenommen werden kann.
Erfolgt die Auftrennung unmittelbar nach der Reduktion, müssen in diesem Fall die erhaltenen optischen Antipoden anschliessend noch der N-Me- thylierung unterworfen werden. Bedeutet R, einen Alkylrest, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoff atome vor. Bei der Racematbildung fallen demnach zwei stereoisomere Racemäte an.
Die erfindungsgemäss gebildeten substituierten 1-Phenäthyl-,2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline sind basische, meist kristallisierte Verbindungen, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasser stoffsäuren, und mit den gebräuchlichen organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronen- säure, Fumarsäure, meist kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Basen sowie auch deren Salze, besitzen wertvolle analgetische Eigenschaften. Sie können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
<I>Beispiel 1</I> 300 g /3-(4'-Chlor-phenyl)-propionsäure (Schmelz punkt 121-122 ) werden mit 300 g Homoveratryl- amin (Siedepunkt 113-114 J0,2 mm) in 1600 ml Xylol in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabscheider so lange zum Sieden erhitzt, bis 27-29 ml Wasser abgeschieden sind. Nach gutem Kühlen wird vom ausgefallenen Niederschlag ab filtriert und dieser aus der dreifachen Menge Essig ester umgelöst.
Man erhält 445 g kristallisiertes /3-(4'- Chlor-phenyl)-propionsäure-homoveratrylamid vom Schmelzpunkt 130-131 .
100 g des erhaltenen Amides werden in 500 ml trockenem Benzol mit 50 ml Phosphoroxychlorid während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hernach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wäh rend 15 Minuten mit 200 ml Wasser verkocht. An schliessend fügt man Salzsäure bis zur stark congo- sauren Reaktion zu und schüttelt die saure Lösung dreimal mit je 700 ml Chloroform aus. Der nach dem Einengen der vereinigten Extrakte erhaltene Rückstand wird zwecks möglichst guter Entfernung des restlichen Lösungsmittels zweimal in je 200 ml Methanol gelöst und die Lösung jeweils wieder ein geengt.
Der Rückstand besteht aus rohem 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-3,4- dihydro-isochinolin-hydrochlorid. Zur Reduktion wird das rohe Dihydro-isochinolin- hydrochlorid in 1000 ml Methanol gelöst und über 40 g Raney-Nickel-Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Falls die Hydrierung zu langsam verläuft, kann eine weitere Menge Katalysator zugesetzt wer den. Das Tetrahydroderivat fällt bereits während der Reduktion aus. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird bis zur Lösung des Nieder schlages erwärmt und der Katalysator durch Filtrie ren entfernt.
Das Filtrat wird noch in der Wärme mit Salzsäure congosauer gestellt und hernach ab kühlen gelassen, wobei sich Kristalle des rac.
1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorides vom Schmelzpunkt 238 abscheiden. Ausbeute 92 g. Die aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorides durch Zugabe von Sodalösung freigesetzte Base kristallisiert nach einigem Stehen. Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 69-70 .
60 g dieses Tetrahydro-isochinolins werden in Form der freien Base in 250 ml Methanol gelöst und mit 20 ml einer 380/Qigen wässrigen Lösung von Formaldehyd versetzt. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von 10 g Raney -Nickel -Katalysator hydriert. Es werden 7500 ml Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Ab- filtrieren des Katalysators wird eingeengt und der kristalline Rückstand aus Methanol-Wasser umgelöst. Man erhält 54 g rac.
1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form farbloser Blättchen, die bei 110-111 schmelzen. Das in Aceton durch Versetzen mit alko holischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristalli siert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 105 bis 106 ; Schmelzpunkt des Pikrates 151 .
In analoger Weise erhält man aus a-Methyl-ss- (4'-chlor-phenyl)-propionsäure (aus Natriumacetessig- ester durch Umsetzen mit 4-Chlor-benzylchlorid, Methylieren und Säurespaltung zugänglich) und Homoveratrylamin nach Amidierung, Cyclisierung, Reduktion und N-Methylierung ein rac.
1-[a-Methyl-ss-(4'-chlor-phenyl)-äthyl]-2-methyl- 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, dessen Hydrobromid bei 194 schmilzt. <I>Beispiel 2</I> Man löst 165 g rac. 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 1) in 2000 ml Me thanol unter Erwärmen und versetzt mit einer warmen Lösung von 75g D-Weinsäure in 500 ml Methanol. Nach 2 Stunden wird das rohe Tartrat der (+)-Base genutscht und mit Methanol gewa schen.
Die vereinigten Filtrate werden, wie weiter unten beschrieben, auf (-)-Base verarbeitet.
133 g des rohen Tartrates der (+)-Base werden in Gegenwart von 25g D-Weinsäure mit 3400 ml Wasser ausgekocht und wieder abfiltriert. Die aus dem Tartrat durch Behandlung mit Ammoniak in Freiheit gesetzte Base hat eine spezifische Drehung von [a120 - + 10,5 für c = 4,3 in Methanol.
Durch erneutes Überführen in das Tartrat, Aus kochen mit Wasser in Gegenwart von D-Weinsäure und Abscheiden mit Ammoniak wird eine Base ge wonnen, die in rohem Zustand weiter verarbeitet wird; [(1]20 - + 12,7 für c = 4,6 in Methanol.
37 g (+)-Base werden in 220 ml Methanol ge- löst und mit 13 ml einer 38 %igen wässrigen Form- aldehydlösung versetzt. Nach zweistündigem Stehen hydriert man mit Raney-Nickel-Katalysator unter leichtem überdruck. Nach etwa 2 Stunden sind 2800 ml Wasserstoff aufgenommen.
Nun wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in 50 ml Aceton mit einer Lösung von 40 g D(+)-Dibenzoylweinsäure in 50 ml Aceton versetzt. Durch Zufügen von Äther wird die Kristal lisation gefördert. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und löst nochmals aus Methanol-Äther um.
Das (-)-1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-di- methoxy -1,2,3,4 - tetrahydro - isochinolin - dibenzoyl- tartrat schmilzt bei 148-149 ; [a] D =<B>-7190</B> für c = 1,3 in Methanol. Die daraus abgeschiedene Base zeigt eine spezifische Drehung von [U]20 = -16,9 für c = 2,0 in Methanol. Ausbeute 23 g. Die oben erwähnten vereinigten Filtrate werden wie folgt auf die ()-Base verarbeitet: Zuerst wird zur Trockne eingeengt und anschliessend der Rück stand in 250 ml Wasser gelöst.
Nach 20 Stunden werden die ausgefallenen Kristalle genutscht, welche zur Hauptsache aus rac. Tartrat bestehen. Auf An impfen kristallisieren nun aus dem Filtrat feine Na deln des Tartrats der (-)-Base vom Schmelzpunkt 206-208 ; die aus dem Tartrat durch Behandlung mit Ammoniak in Freiheit gesetzte Base hat eine spezifische Drehung von [a]20 = -11,3 für c = 3,1 in Methanol.
Diese (-)-Base wird in gleicher Weise wie die (+)-Base mit Formaldehyd unter Hydrierung methy- liert. Das ölige Reduktionsprodukt liefert auf Zu satz von D(+)-Camphersulfonsäure das (-h )-1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- camphersulfonat vom Schmelzpunkt l05-106 ; [a]20 = + 25,3 für D c = 2,4 in Methanol.
Die freigesetzte Base besitzt eine spezifische Drehung von [a120 D = + 17,0 für c - 2,5 in Methanol.
Es gelingt ebenfalls, das rac. 1-(4'-Chlor-phen- äthyl) - 2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin durch Behandlung mit Dibenzoyl-D- Weinsäure und D-Camphersulfonsäure in die opti schen Antipoden zu zerlegen.
<I>Beispiel 3</I> 423 g ss - (3',4' - Dichlor - phenyl) - propionsäure (Schmelzpunkt 92 ; aus 3,4-Dichlor-benzaldehyd und Malonsäure, Decarboxylierung und Hydrierung zu gänglich) werden mit 360 g Homoveratrylamin in 2500 ml Xylol unter Zusatz von 15 g Amberlite IR 120 (in der Säureform vorliegend) in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabschei- der während 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dieser Zeit ist die berechnete Menge Wasser abge schieden. Noch heiss wird vom Ionenaustauscher ab filtriert und die Lösung gekühlt, wobei ss-(3',4'-Di- chlor - phenyl) - propionsäurehomoveratrylamid aus kristallisiert, welches direkt zur Weiterverarbeitung verwendet wird. Ausbeute 663 g; Schmelzpunkt 118 bis 121 . Zur Reinigung kann das Amid aus Essig ester umkristallisiert werden.
100 g des Amides werden in 800 m1 trockenem Benzol mit 41 ml Phosphoroxychlorid während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung sowie die anschliessende Reduktion und N-Methylie- rung werden analog zu den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt. Es werden erhalten: Rac. 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 228-230 .
Rac. 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin: Schmelzpunkt 94 ; Schmelzpunkt des Hydro- chlorides 120 . <I>Beispiel 4</I> 38 g rac. 1- (3',4'- Dichlor-phenäthyl)-2-methyl- 6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydro - isochinolin und 36 g Dibenzoyl-D-weinsäure werden in 250 ml Aceton gelöst.
Nach Zugabe von Äther bis zur Trübung kristallisiert das Dibenzoyltartrat der (-) Base aus. Von den ausgeschiedenen Kristallen wird abfiltriert und das Filtrat, wie weiter unten beschrie ben, auf (-i-)-Base verarbeitet. Die Kristalle werden noch zweimal aus Methanol-Äther umgelöst, wobei man 24 g Dibenzoyltartrat der (-)-Base vom Schmelz punkt 149-151 erhält. [a125 = -62,8o für c = 1 in Methanol. Zur Gewinnung der optisch aktiven Base wird das optisch aktive Dibenzoyltartrat zwi schen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt.
Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltenen basischen Anteile werden zur Reinigung im Hochvakuum destilliert. Man erhält 12 g (-)-1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7- dimethoxy 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin als gelbliches Öl. Siedepunkt 200 j0,02 mm; [a] D = -10,3 für c = 1,0 in Methanol. Es konnten keine kristallinen Salze erhalten werden.
Zur Gewinnung der (+)-Base wird das oben er wähnte Filtrat eingeengt und der Rückstand zwi schen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt. Man erhält 13 g basische Anteile, welche mit der berechneten Menge D-Camphersulfonsäure in Aceton gelöst werden. Nach Zugabe von Äther bis zur Trü bung kristallisiert das Camphersulfonat der (+)-Base nach Animpfen spontan aus. Nach dem Um lösen aus Aceton-Äther erhält man 12 g Campher- sulfonat der (+)-Base vom Schmelzpunkt 1l9-121 . [a]25 = + 21,4 für c = 1 in Methanol.
Zur Gewinnung der optisch aktiven Base wer den 10 g des optisch aktiven Camphersulfonates zwischen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt. Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltenen basischen Anteile werden zur Reinigung im Hochvakuum destilliert. Man erhält 5 g (+)-1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-Isochinolin. Siedepunkt 218 j0,1 mm; [a]25 = + 10,4 für c = 1 in Methanol.
<I>Beispiel 5</I> 17,5 g ss-(4'-Fluor-phenyl)-propionsäure (Schmelz punkt 95 ; aus 4-Fluor-benzaldehyd und Malon- säure, Decarboxylierung und Hydrierung zugänglich) werden mit 17,5 g Homoveratrylamin in 150 inl Xylol in einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabscheider so lange zum Sieden erhitzt, bis 1.5 ml Wasser abgeschieden sind.
Schon während des Abkühlens kristallisiert das ss-(4'-Fluor-phenyl)- propionsäurehomoveratrylamid aus. Die Kristalle werden abgesaugt und das Filtrat eingeengt, wobei noch eine zusätzliche Menge an Säureamid gewon nen werden kann. Schmelzpunkt 125-126 ; Aus beute 31 g. 31 g des Amides werden in 240 ml trockenem Benzol mit 34 ml Phosphoroxychlorid während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Die Aufarbeitung sowie die anschliessende Reduktion und N-Methy- lierung werden analog zu den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält vorerst 1-(4'-Fluor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227-229 , sodann 1-(4'-Fluor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 127-l29 ; Schmelzpunkt des Hydrochlorides 109 .
In analoger Weise erhält man aus ss-(4'-Brom- phenyl)-propionsäure (Schmelzpunkt 136 ) und Homoveratrylamin nach Amidierung, Cyclisierung, Reduktion und N-Methylierung 1-(4'-Brom-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 116 .
Process for the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinorines The present invention relates to a process for the preparation of 1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines of the formula
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wherein R1 is halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, R., hydrogen or an alkyl radical, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, etc., and n is the number 1, 2 or 3, the is characterized by
that homoveratrylamine is condensed with a nuclear halogenated ss-phenyl-propionic acid, which can carry an alkyl group in the a-position, the acid amide formed is cyclized to the corresponding 1-phenethyl 3,4-dihydro-isoquinoline, the latter is reduced
the resulting substituted tetrahydroisoquinoline is methylated on the nitrogen atom and the substituted 1-phenethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline obtained is optionally converted into an acid salt.
The nuclear halogenated ß-phenyl-propionic acids required as starting materials are partly new compounds. You can e.g. B. be prepared by condensing a halogenated benzene aldehyde with malonic acid and then de-carboxylating and hydrogenating the resulting benzylidene malonic acid.
Another way is to react a halogenated benzyl halide with an optionally alkylated sodium malonic acid ester and to decarboxylate the substituted benzyl malonic acid ester after previous saponification. Furthermore, sodium acetate acetic ester with a nucleus halogenated benzyl
halide reacted and the resulting benzyl acetic acid ester can be subjected to acid cleavage after any alkylation has been carried out. f, - (4'-Chloro-phenyl) -propionic acid and ss- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -propionic acid are preferred starting materials.
The condensation (amidation) to be carried out in the first stage of the process according to the invention is preferably carried out by heating the reactants in a water-immiscible solvent, e.g. B. benzene, toluene, xylene, etc., taken before, the water that forms is continuously removed. It is also possible to work in the presence of a condensing agent.
A preferred mode of operation is that the starting materials are reacted in boiling xylene in the presence of an acidic cation exchanger, which is in the acid form. As such, z. B. Amberlite IR 120 from Rohm & Haas & Co., Philadelphia, USA. The acid amides can generally be caused to separate out by cooling the reaction solution.
The cyclization, which takes place with elimination of water, can be carried out by treating the arm with acidic agents, if desired in the presence of a solvent. Suitable cyclizing agents are e.g.
B. phosphorus oxychloride or mineral acids in an inert organic solvent such as benzene, toluene, chloroform, methylene chloride. A preferred embodiment consists in refluxing the amides in benzene with phosphorus oxychloride for several hours. In the following stage, as stated, the 3,4-dihydro-isoquinolines obtained are reduced. This can e.g.
B. by catalytic hydrogenation or using chemical reducing agents he follow such. B. lithium aluminum hydride, lithium borohydride, potassium borohydride. If one reduces chemically with an alkali metal metal hydride, it is appropriate to work in a solvent resistant to these reducing agents, such as ether, dioxane, etc. If the reduction is carried out kata lytically in the presence of a metal catalyst, z.
B. a platinum or nickel catalyst, such as Raney nickel, can be used. The hydrogenation is advantageously carried out in a suitable solvent, e.g. B. in an alcohol such as methanol, ethanol, etc. It is not necessary that the dihydro-isoquinolines to be reduced have a particular degree of purity. For the reduction z. B. the crude mineral acid salts as they arise after working up the cyclization solution. The hydrogenation already takes place at room temperature.
In the last reaction stage, the 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines obtained are, as I said, methylated on the secondary nitrogen atom. An expedient embodiment of this methylation is that the reduction products obtained are treated in the form of their free bases with aqueous formaldehyde solution and then chemically, for. B. with formic acid, or catalytically, e.g. B. in the presence of Raney nickel, hydrogenated with hydrogen, if desired under a slight excess pressure.
The tetrahydro-isoquinolines of the above formula, in which the substituent R is hydrogen, have an asymmetric carbon atom and who usually won in the form of a racemate. If desired, this racemate can be resolved into its optical antipodes using methods known per se.
The separation can be performed, for example, with the aid of an optically active acid such as D-tartaric acid, dibenzoyl-D-tartaric acid or D-camphorsulfonic acid. It goes without saying that the decomposition of the racemate can be carried out at any time after the reduction has taken place.
If the separation takes place immediately after the reduction, in this case the optical antipodes obtained must then be subjected to the N-methylation. If R is an alkyl radical, there are two asymmetric carbon atoms. Accordingly, two stereoisomeric racemates result in the formation of the racemate.
The substituted 1-phenethyl-, 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines formed according to the invention are basic, mostly crystallized compounds that react with the common inorganic acids, such as. B. sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen halide acidic acids, and with the common organic acids such. B. tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, mostly crystallized, water-soluble salts.
The bases obtained according to the invention and also their salts have valuable analgesic properties. They can be used as remedies or as intermediates in making remedies.
<I> Example 1 </I> 300 g / 3- (4'-chlorophenyl) -propionic acid (melting point 121-122) are mixed with 300 g homoveratrylamine (boiling point 113-114 J0.2 mm) in 1600 ml of xylene in a round bottom flask with a reflux condenser and water separator is heated to the boil until 27-29 ml of water have separated out. After good cooling, the precipitate is filtered off and this is redissolved from three times the amount of ethyl acetate.
445 g of crystallized / 3- (4'-chloro-phenyl) -propionic acid homoveratrylamide with a melting point of 130-131 are obtained.
100 g of the amide obtained are refluxed in 500 ml of dry benzene with 50 ml of phosphorus oxychloride for 2 hours. It is then concentrated in vacuo and the residue is boiled off with 200 ml of water during 15 minutes. Then hydrochloric acid is added until a strong congic acid reaction occurs and the acidic solution is extracted three times with 700 ml of chloroform each time. The residue obtained after concentrating the combined extracts is dissolved twice in 200 ml of methanol each time in order to remove the remaining solvent as effectively as possible and the solution is concentrated again in each case.
The residue consists of crude 1- (4'-chloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride. For the reduction, the crude dihydro-isoquinoline hydrochloride is dissolved in 1000 ml of methanol and hydrogenated over 40 g of Raney nickel catalyst at room temperature. If the hydrogenation is too slow, a further amount of catalyst can be added. The tetrahydro derivative precipitates during the reduction. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the mixture is heated until the precipitate is dissolved and the catalyst is removed by filtration.
The filtrate is made congosauer with hydrochloric acid while still warm and then left to cool, crystals of the rac.
1- (4'-chloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochlorides of melting point 238 separate. Yield 92g. The base released from the aqueous solution of the hydrochloride by adding soda solution crystallizes after standing for a while. It melts at 69-70 after dissolving from isopropyl ether.
60 g of this tetrahydro-isoquinoline are dissolved in the form of the free base in 250 ml of methanol and mixed with 20 ml of a 380% aqueous solution of formaldehyde. After standing for two hours at room temperature, 10 g of Raney nickel catalyst are hydrogenated. 7500 ml of hydrogen are taken up. After the catalyst has been filtered off, the mixture is concentrated and the crystalline residue is redissolved from methanol-water. 54 g of rac are obtained.
1- (4'-chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline in the form of colorless leaflets which melt at 110-111. The hydrochloride prepared in acetone by adding alcoholic hydrochloric acid crystallizes after the addition of ether; Melting point 105 to 106; Melting point of picrate 151.
In an analogous manner, from α-methyl-ss- (4'-chloro-phenyl) -propionic acid (accessible from sodium acetoacetic ester by reaction with 4-chloro-benzyl chloride, methylation and acid cleavage) and homoveratrylamine after amidation, cyclization, reduction and N-methylation a rac.
1- [a-methyl-ss- (4'-chlorophenyl) ethyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, the hydrobromide of which melts at 194. <I> Example 2 </I> 165 g of rac. 1- (4'-chloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline (prepared according to the instructions in Example 1) in 2000 ml of methanol with warming and mixed with a warm solution of 75 g of D-tartaric acid in 500 ml of methanol. After 2 hours, the crude tartrate of the (+) base is suction filtered and washed with methanol.
The combined filtrates are processed on (-) - base as described below.
133 g of the crude tartrate of the (+) - base are boiled with 3400 ml of water in the presence of 25 g of D-tartaric acid and filtered off again. The base released from the tartrate by treatment with ammonia has a specific rotation of [a120 - + 10.5 for c = 4.3 in methanol.
By converting it again into the tartrate, boiling it off with water in the presence of D-tartaric acid and separating it with ammonia, a base is obtained which is processed further in its raw state; [(1] 20 - + 12.7 for c = 4.6 in methanol.
37 g of (+) - base are dissolved in 220 ml of methanol, and 13 ml of a 38% aqueous formaldehyde solution are added. After standing for two hours, it is hydrogenated with a Raney nickel catalyst under a slight excess pressure. After about 2 hours, 2800 ml of hydrogen have been absorbed.
The catalyst is then filtered off, the filtrate is concentrated and the residue in 50 ml of acetone is mixed with a solution of 40 g of D (+) - dibenzoyltartaric acid in 50 ml of acetone. The addition of ether promotes crystallization. The precipitated crystals are filtered off with suction and redissolved again from methanol-ether.
The (-) - 1- (4'-chlorophenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-dibenzoyl tartrate melts at 148-149; [a] D = -7190 for c = 1.3 in methanol. The base deposited therefrom shows a specific rotation of [U] 20 = -16.9 for c = 2.0 in methanol. Yield 23g. The above-mentioned combined filtrates are processed as follows on the () base: First, it is concentrated to dryness and then the residue was dissolved in 250 ml of water.
After 20 hours, the precipitated crystals are suction filtered, which mainly consist of rac. Tartrate consist. On seeding, fine needles of the tartrate of the (-) - base with a melting point of 206-208 now crystallize from the filtrate; the base released from the tartrate by treatment with ammonia has a specific rotation of [a] 20 = -11.3 for c = 3.1 in methanol.
This (-) - base is methylated in the same way as the (+) - base with formaldehyde with hydrogenation. The oily reduction product provides the (-h) -1- (4'-chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- on addition of D (+) - camphorsulfonic acid tetrahydroisoquinoline camphor sulfonate with a melting point of 105-106; [a] 20 = + 25.3 for D c = 2.4 in methanol.
The base released has a specific rotation of [a120 D = + 17.0 for c - 2.5 in methanol.
It also succeeds in the rac. 1- (4'-chloro-phen-ethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline by treatment with dibenzoyl-D-tartaric acid and D-camphorsulphonic acid in the optical rule Disassemble antipodes.
<I> Example 3 </I> 423 g of ss - (3 ', 4' - dichloro - phenyl) - propionic acid (melting point 92; accessible from 3,4-dichloro-benzaldehyde and malonic acid, decarboxylation and hydrogenation) are obtained with 360 g homoveratrylamine in 2500 ml xylene with the addition of 15 g Amberlite IR 120 (in the acid form) heated to boiling in a round bottom flask with reflux condenser and water separator for 5 hours.
After this time, the calculated amount of water is deposited. While still hot, the ion exchanger is filtered off and the solution is cooled, with ss- (3 ', 4'-dichloro-phenyl) -propionic acid homoveratrylamide crystallizing out, which is used directly for further processing. Yield 663 g; Melting point 118 to 121. For cleaning, the amide can be recrystallized from ethyl acetate.
100 g of the amide are refluxed for 2 hours in 800 ml of dry benzene with 41 ml of phosphorus oxychloride. The work-up and the subsequent reduction and N-methylation are carried out analogously to the information in Example 1. The following are obtained: Rac. 1- (3 ', 4'-dichloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride: melting point 228-230.
Rac. 1- (3 ', 4'-dichlorophenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: melting point 94; Melting point of the hydrochloride 120. <I> Example 4 </I> 38 g rac. 1- (3 ', 4'-dichlorophenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline and 36 g of dibenzoyl-D-tartaric acid are dissolved in 250 ml of acetone.
After adding ether until it becomes cloudy, the dibenzoyl tartrate of the (-) base crystallizes out. The precipitated crystals are filtered off and the filtrate, as described below, processed on (-i -) - base. The crystals are redissolved twice more from methanol-ether, 24 g of dibenzoyl tartrate of the (-) - base having a melting point of 149-151. [a125 = -62.8o for c = 1 in methanol. To obtain the optically active base, the optically active dibenzoyl tartrate is distributed between ether and dilute sodium hydroxide solution.
The basic components obtained after customary work-up are distilled in a high vacuum for purification. 12 g of (-) - 1- (3 ', 4'-dichloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are obtained as a yellowish oil. Boiling point 200 ± 0.02 mm; [a] D = -10.3 for c = 1.0 in methanol. No crystalline salts could be obtained.
To obtain the (+) - base, the filtrate mentioned above is concentrated and the residue is distributed between ether and dilute sodium hydroxide solution. 13 g of basic components are obtained, which are dissolved in acetone with the calculated amount of D-camphorsulfonic acid. After the addition of ether until cloudy, the camphor sulfonate of the (+) - base crystallizes out spontaneously after inoculation. After dissolving from acetone-ether, 12 g of camphor sulfonate of the (+) base with a melting point of 19-121 are obtained. [a] 25 = + 21.4 for c = 1 in methanol.
To obtain the optically active base who distributed 10 g of the optically active camphor sulfonate between ether and dilute sodium hydroxide solution. The basic components obtained after customary work-up are distilled in a high vacuum for purification. 5 g of (+) - 1- (3 ', 4'-dichlorophenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are obtained. Boiling point 218 ± 0.1 mm; [a] 25 = + 10.4 for c = 1 in methanol.
<I> Example 5 </I> 17.5 g of ss- (4'-fluoro-phenyl) -propionic acid (melting point 95; accessible from 4-fluoro-benzaldehyde and malonic acid, decarboxylation and hydrogenation) are obtained with 17, Heat 5 g homoveratrylamine in 150 inl xylene in a round bottom flask with reflux condenser and water separator until 1.5 ml water has separated out.
The ss- (4'-fluoro-phenyl) -propionic acid homoveratrylamide crystallizes out during the cooling process. The crystals are filtered off with suction and the filtrate is concentrated, an additional amount of acid amide being able to be obtained. Melting point 125-126; From booty 31 g. 31 g of the amide are refluxed for 2 hours in 240 ml of dry benzene with 34 ml of phosphorus oxychloride.
The work-up and the subsequent reduction and N-methylation are carried out analogously to the information in Example 1. First of all, 1- (4'-fluoro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride with a melting point of 227-229, then 1- (4'-fluoro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, melting point 127-129; Melting point of the hydrochloride 109.
In an analogous manner, from ss- (4'-bromophenyl) propionic acid (melting point 136) and homoveratrylamine, after amidation, cyclization, reduction and N-methylation, 1- (4'-bromophenyl) -2-methyl-6 is obtained , 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, melting point 116.