DE2229695A1

DE2229695A1 - 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2229695A1
Application number: DE2229695A
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf; Merz Langbein; Klaus Dr Stockhaus; Helmut Dr Wick
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-06-19
Filing date: 1972-06-19
Publication date: 1974-01-31
Also published as: US3931194A; AT328627B; ATA489874A; AT325218B; ATA489774A; ES431515A1; SE405121B; NO137694B; ES416037A1; ATA490074A; ATA489474A; DK136904C; GB1433817A; ES431516A1; CH583229A5; AT329199B; BE801079A; ES431514A1; CH589649A5; JPS4961170A

Description

Gase 1/458 Dv,Cr/Rau

I— I- t— — ..' VJ vJ

C. H. BOEHRINGER SOHN, lngelheiia am Rhein

2-(Heteroaryl-methyl)~-5, 9ß-dialkyl-6,7-"benzomorphane

deren Säureadditionssalze sowie Verfahren

zu deren Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel

N— CH

und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel bedeutet R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R, und R₂, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder Methyl und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

309885/1356

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel

2 ο '->

Ia

worin R, bis R, sowie Y die oben genannte Bedeutung besitzen

Bei den erfindungegemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia sind die Reste R-, und Rp in Transstellung zueinander angeordnet. Benzomorphane dieser Konfiguration werden als 5,9ß-Dialkyl-Benzomorphane bezeichnet im Gegensatz zu den isomeren α-Verbindungen, bei denen die Reste R₁ und R₂ cis-ständig zueinander sind. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Racemate bzw. raoemisohe Gemische als auch die reinen optischen Antipoden.

Die Herstellung der erfindungegemäßen Benzomorphane der allge meinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden besonders bewährt haben:

(1) Man setzt ein 5,9ß-Dialkyl-6,7-benzomorphan der Formel

1 K-H

II

worin R, R, und R« wie oben angegeben definiert sind/ mit einer Verbindung der Formel

GH,

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III / 5 ORIGINAL INSPECTED

- ? 222C?:'

um, worin R, und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und X Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, oder AIk-SOp-O 'oder Ar-SOp-O- oder Trialkylammonium, bevorzugt Trimethylammonium, bedeutet.

Die Umsetzung des Bensomorphanderivats der Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der Formel III zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Stoffe durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind Amine wie z. B. Triethylamin, Dicyclohexyläthylamin oder Metallcarbonate wie z. B,- Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencarbonate YorzugsweJSB Natriumhydrogencarbonat oder Metallhydroxide oder -oxide verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischj z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.

(2) Man setzt ein 5,9ß-Dialkyl-6,7-benzomorphan der Formel II mit Formaldehyd und einem Derivat der Formel

I -4

, worin R, und Y die oben erwähnte Definition besitzen.

Die Umsetzung des Benzomorphanderivats der Formel II mit Formaldehyd und einem Heteroarylderivat der Formel IV erfolgt in schwach saurer, insbesondere in essigsaurer, Lösung, vox-

/ 4 ORIGINAL INSPECTED

22296Sb

zugeweise in 50 ^iger Essigsäure.

Geeignete lösungsmittel sind ferner Wasser, Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl., die auch in Gemischen eingesetzt werden können. Die Heteroarylderivate der Formel IV werden in der "berechneten Menge oder in geringem Überschuß im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert eingesetzt. Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise als wäßrige Lösung in der "berechneten Menge oder einem Überschuß zur Anwendung gelangen. Als Reaktionstemperaturen kommen -10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels in Frage, bevorzugt wird bei Temperaturen zwischen 0° und 40° C gearbeitet. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.

(3) Man setzt ein 5,9ß-Dialkyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II mit einem Aldehyd der Formel V

worin R, und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Wasserstoff oder Ameisensäure, um.

Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je Mol Benzomorphan, eingesetzt. Man arbeitet in Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol. Es können die verschiedensten Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form frei oder auf Trägermaterialien wie z. is. Kohle, Bariumsulfat, Oalciuncarbcnat, Kieselgur verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Aktivität der Katalysatoren

ORiGiNAL INSPECTED

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zur Vermeidung von Hebenreaktionen abgeschwächt werden, z. B. durch Sulfidierung. Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und kann daher in weiten Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln "bei Normaldruck oder geringem Überdruck, vorzugsweise 1-3 atü, durch. Hohe Reaktionstemperaturen "begünstigen Nebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis etwa 60° C gearbeitet. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.

Die Umsetzung von Benzomorphanen der Formel II mit Aldehyden der Formel V in Gegenwart von Ameisensäure kann in lösung oder in Sohmelze durchgeführt werden; es können aber auch geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Von den Aldehyden der Formel V verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 1,5 Mol Aldehyd je Mol Benzomorphan. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise bis zu 10 Mol, eingesetzt. Man arbeitet bei !Temperaturen zwischen 50° und 200° C, vorzugsweise 80° bis 150° C. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.

(4) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

in der R, R-, bis R, und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, können mit komplexen Hydriden, bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I oder I a reduziert werden.

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Es werden entweder, berechnete Kengen oder vorteilhaft ein Überschuß des als Reduktionsmittel verwendeten Hydrids, vorzugsweise "bis zum Doppelten der berechneten Menge, eingesetzt. Man arbeitet zweckmäßig in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthern, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden 'Temperaturen zwischen 0° C und dem S;
Lösungsmittelgemisches.

zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw.

Werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI eingesetzt, worin R eine Acylgruppe bedeutet, so erhält man bei der Reduktion Verbindungen der allgemeinen Formel I a.

(5) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I a kann man aus Verbindungen der Formel VII

Sch-0

worin R-, bis R, und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Sch eine Alkyl-, Aralkyl- oder Esterschutzgruppe bedeutet, diese Schutzgruppe abspalten. Die Spaltung kann hydrolytisch erfolgen. Die Hydrogenolyse ist dagegen nur in Spezialfällen möglich; normalerweise wird bei der Hydrogenolyse der am Stickstoffatom befindliche Heteroarylmethylrest gleichzeitig mit abhydriert.

/ 7

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(6) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Methyl oder AcetyVbedeutet, können durch Methylierung oder Acetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I a erhalten v/erden.

Die Herstellung von Methyläther erfolgt auf herkömmliche Weise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I a mit üblichen Methylierungsmitteln, z. B. Diazamethan, Methylester anorganischer Säuren, vorzugsweise Dimethylsulfat oder Phenyltrimethylammoniuirgodid.

Die Acetylierung kann mit Acety!halogeniden, bevorzugt Acetylohlorid oder Acetanhydrid bzw. anderen gebrächliohen Acetylierungsmitteln erfolgen.

(7) Verbindungen der Formel VIII

	CH	2	U

. /
\ R

VIII

worin R, R^, Rg und Y wie oben angegeben definiert sind und Z eine Carboxyl-, Formyl-, Hydroxymethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, werden decarboxyliert oder reduziert.

Die Reduktion kann hierbei nach verschiedenen literaturbekannten Methoden erfolgen, z. j3. durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit Natrium/Alkohol oder Zink/Essigsäure oder nach Wolff-Kishner. Verbindungen der Formel VIII, in denen' Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, lassen sich durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel I umwandeln, in der R₅ ein Wasserstoffatom darstellt.

9P P R / 1 3

(8) Quartäre Ammoniumsalze der Formel IX

worin R, R-, "bis R, und Y wie oben angegeben definiert eind und R. eine durch Hofmann-Eliminierung leicht entfernbare Gruppe, bevorzugt Phenyläthyl-, Haphthyläthyl- oder 1,2-Diphenyläthyl und A das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, werden dem Hofnann-Abbau unterworfen. Die Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden.

(9) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y ein Schwefelatom bedeutet, lassen sich durch Ringschluß von Verbindungen der Formeln

X R.

CH,

Xl / S

3 0 9 8 8 R / 1 3 ^Γ^ Π

worin R, R^ Ms R, die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, "bevorzugt Chlor oder Brom, oder AIk-O-, Aoyl-O-, AIk-SO₂-O-, Ar-SO₂-O- oder Hydroxy "bedeutet, herstellen.

Die Ringschlußreaktion erfolgt nach "bekannten hethoden, z. B. unter Verwendung von Katalysatoren vom Friedel-Crafts-Typ in inerten Lösungsmitteln oder mit starken Säuren wie konzentrierter Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff/Eisessig, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dergl. Die Temperaturen , "bei denen der Ringschluß durchgeführt wird, können innerhalb weiter G-renzen schwanken und liegen "beispielsweise zwischen 0° und 200° C. Die Produkte werden nach herkömmlichen Methoden kristallisiert und isoliert.

Die für die Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind weitgehend "bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren sind sowohl mit racemi3chen als auch mit optisch aktiven Benzomorphaneη durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich, Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der Formel I in optische Anti- ' poden naoh literaturbekannten Methoden aufzutrennen.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II sind" in der Literatur mehrfach beschrieben. Eine Übersicht über die verschiedenen Darstellungsmöglichkeiten findet sich bei F. B. Eddy und E. L. May, Synthetic Analgesics, Teil II B, Pergamon Press Ltd., Oxford / 1966. Benzomorphane der Formel II kann man z. B. durch Ringschluß von Verbindungen der Formel

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erhalten. Dabei entstehen vornehmlich α-Isomere (in denen die Reste R und R₂ cis-ständig zueinander angeordnet sind). Die entsprechenden ß-Verbindungen werden aus den Mutterlaugen der α-Derivate gewonnen.

Ausgangsverbindungen der Formel YI erhält man durch Umsetzung von Benzomorphanen der Formel II mit Carbonsäurechloriden der Formel

XIII

Verbindungen der Formel VII lassen sich durch Alkylierung von Verbindungen der Formel

N-H

S ch-0

XIV

mit ATkylderivaten der Formel III herstellen.

Verbindungen der Formel VIII sind durch Alkylierung von Benzomorphanen der Formel II mit Alky!derivaten der Formel XV

X - GH,

XV

zugänglich.

Die quartären Ammoniumsalze der Formel IX sind ausgehend von Nor-Benzomorphan der Formel II durch Alkylierung nit Phenyläthylohlorid, ttaphthyläthylchlorid oder 1,2-Diphenyläthylchlorid und nach folgender Quarternisierung mit einer Verbindung der Formel III erhältlich.

309885/ 1 3 5 θ

Die ringoffenen Vorstufen der Formel X und XI können beispielsweise durch Umwandlung von Verbindungen der Formel XII in die entsprechenden Nor-Verbindungen und Umsetzung dieser sekudären Amine mit Thienylmethylchlorid hergestellt werden. Durch Anlagerung von HX sind Verbindungen der Formel X in Derivate der Formel XI überführbar.

Die heterocyclischen Verbindungen der Formeln III, IV und V stellen normale Handelsprodukte dar, deren Beschaffung keinerlei Schwierigkeiten bereitet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salizylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Ohlortheophyllin, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure und dergl.

Die erfindungsgemäßen 2-(Heteroaryl-methyl)-5,9ß-dialkyl-6,7-benzomorphane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Die entsprechenden Furylmethy1-Verbindungen sind als suohtfreie Analgetika und Antitussiva verwendbar. In der Reihe der entsprechenden Thienylmethyl-Derivate sind demgegenüber reine Opiat-Antagonisten zu finden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von entsprechenden Derivaten der α-Reihe insbesondere durch eine wesentlich geringere Toxizität.

/ 12 3 0 9 R R R / 1 3 B R

Bei der pharmakologisehen Analgesieprüfung an Versuchstieren wie Mäusen und Ratten erweisen sich sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen im Haffner-Te,jft (Deutsche Medizinische Woehenschrift 55, Seite 731 (1929)) als unwirksam. Die Verbindungen insbesondere die Furylmethyl-Derivate zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologisohen Analgesietests, z. B. dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 80, Seite 300 (1944)) oder dem Writhing-Test (J. Pharmacol, Exp. Therap., Bd. 154, Seite 319 (1966)) eine eindeutige Äoeisabhängige analgetisohe Wirkung. Nach der herrsehenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser., Bd. 49, Seiten 162 - 169, (1964)) ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein Zeichen, daß die Verbindungen keine morphinähnliohen Suohtersoheinungen hervorrufen. Durch ein positives Verhalten im Hot-Plate-Test oder Writhing-Test wird andererseits aber bewiesen, daß eine analgetisohe Wirksamkeit vorhanden ist.

Die erfindungegemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 10 - 300, vorzugsweise zwisohen 50 und 200 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z, B. Sedative, Tranquilizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenisohe Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen,oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise galenischen Hilfe-, Träger-, Spreng- oder Sehmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung verwendet werden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.

Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Taloum, Titandioxid oder Zueker hergestellt werden.

/ 13

3 0 9 8 fi R / 1 1 F ^r-

Zur Erzeilung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung, von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten "bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben "bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bsw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Gyclamat, Glyoerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxymethy!cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid oder Sohutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren wie Komplexonen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt v/erden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeigente Zäpfchen lassen sioh beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermittteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken:

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Beispiel 1 (Verfahren 1)

2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydroohlorid

2,17 g (0,01 Mol) 2«-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan, 1,26 g (0,015 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,28 g (0,011 Mol) IMirfurylchlorid werden in einer Mischung aus 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch einmal mit 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit 4 ml 2,5 η äthanolisoher Salzsäure angesäuert. Nach Zugabe von absolutem Äther bis zur Trübung kristallisiert das Hydrochlorid. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt, mit Äthanol / Äther 1:1, dann mit Äther gewaschen und zunächst an der Luft und zuletzt abei 80° C getrocknet. Ausbeute 3,1 g = 91,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 249 - 251° C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther.

Beispiel 2 (Verfahren 1)

2-(3-Thieny!methyl)-2'-hydroxy-5t9ß-dimethy1-6,7-benzomorphanhydroohlorid

l»09 g (0,005 Mol) 2«-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-'benzoinorphan, 0,63 g Natriumhydrogencarbonat und 1,0 g 3-Brommethyl-thiophen werden in 10 ml Dimethylformamid und 20 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wird wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Die als Chloroformruokstand erhaltene Base wird mit 10 ml absolutem Äthanol unter Zugabe von äthanolischer Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt, mit Äthanol / Äther

/ 15 309885/1356

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1 : 1 und zuletzt mit Äther gevpsehen. Pas Kristnllisat wird zuerst an der Luft, darn bei 80° G getrocknet. Ausbeute 1,1 g = 63 $> der Theorie; Schmelzpunkt 286° C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther.

Beispiel 3 (Verfahren 1)

2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5_>9ß-diinethyl~6,7-b6nzomorph.an-hydrochlorid

2,17 g (0,01 Mol) 2^t-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und 8»P g (0,03 Mol) Furfuryl-trimethyl-ammoniumjodid werden in 5 ml Dimethylformamid 1,5 Stunden im Ölbad von 150° C erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Lösung wird noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroform-Extrakte 2 mal· mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydroohlorid kristallisiert. Ausbeute 1,85 g = 55,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 247 - 250° C. Eine aus Äthanol / Äther umkristallisierte Probe sohmilzt bei 249 - 251° c.

Beispiel 4 (Verfahren 2)

2-(5-Methyl— furfuryl)~2'-hydro3cy~5«9ß-dimethyl~6_t7~benzomorphanme thansulfonat

2,17 g (0,01 Mol) 2^!-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan, gelöst in 10 ml 50 %iger Essigsäure werden unter Rühren nacheinander mit 1,1 g 30 #iger wäßriger Formaldehydlösung und 1,Cg 2-Methyl-furan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und in Gegenwart von Eis mit 15 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Die ausgefallene Base wird durch dreimalige Extraktion mit je 50, und 25 ml Chloroform abgetrennt, die vereinigten Chloroform-Lösungen mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und

3 0 9 8 B R / 1 3 R ß /17

- vr-

im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kann aialog Beispiel 2 direkt als Methansulfonat kristallisiert -werden. Zur Erhöhung der Ausbeute und der Reinheit empfiehlt sich jedoch die Chromatografie an Aluminiumoxid. Hierzu löst man den Rückstand in 50 ml Chloroform und chromatografiert über 75 g Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) unter Verwendung von Chloroform als Fließmittel. Die gereinigte Substanz findet sich in den 3 ersten 25Oml-Fraktionen des Eluats. Diese werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol unter Zugabe vor. 1,0 g Methansulfonsäure gelöst und die Lösung mit absolutem ilther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Methansulfonat. ftach Steilen über Wacht im Kühlschrank wird abgesaugt, mit Äthanol / Äther und zuletzt mit Äther gewaschen und bei 80° C getrocknet. Ausbeute 3,0 g = 73,5 # der Theorie; Schmelzpunkt 217 - 219° C. Eine aus Methanol / Äther kristallisierte Probe schmilzt bei 218 - 220° C.

Beispiel 5 (Verfahren 3)

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5.9ß-dimethyl-6_t7-benzomorphanhydroohlorid

2,17 g (0,01 Mol) 2^l-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und 2,5 g frisch destillierter Thiophen-2-aldehyd werden in 120 ml Methanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von etwa 1 g Raney-Nickel unter Schütteln bei 20° C und Normaldruck hydriert. Die Reaktion wird nach 5 Stunden unterbrochen und nach Zugabe von nochmals 1 g Raney-Nickel fortgesetzt. .Nach der Aufnahme von 350 ml Wasserstoff wird die Hydrierung beendet. Man entfernt den Katalysator durch Filtration über Kieselgur und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 15 ml einer Mischung aus Chloroform / Methanol / konz. Ammoniak im Volumenverhältnis 90 : 10 : 0,5 gelöst und die Losung an einer Kieselgel-Säule (300 g Kieselgel) unter Verwendung der genannten Fließmittelmisohung chromatografiert. Man sammelt das Eluat in 25 ml-Fraktionen und testet diese dünnschichtchromatografisch. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden vereinigt und im Vakuum

/ 18

3 0 9 8 R B / 1 3 5 Π

^Xx "222963b

eingedampft« Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydroohlorid kristallisiert. Ausbeute 0,6 g = 17 # der Theorie;

Schmelzpunkt 252 - 254° C.

Beispiel 6 (Verfahren 3)

2- (Furfuryl) -2 '-hydroxy-5, 9ß-dimethyl-6,7-ftenzomor-phan-hydroohlorid

2,17 g (0,01 Mol) 2«-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und 1,0 g Ameisensäure werden im Ölbad bei 150° 0 vermischt und im offenen Kolben 15 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Dann werden 1,05 g (0,011 Mol) frisch destilliertes Furfurol zugegeben und die Reaktionsmischung unter Rühren bei aufgesetztem Rückflußkühler noch weitere 30 Minuten im Ölbad erhitzt. Anschließend wird mit 50 ml 1 η Salzsäure zum Sieden erhitzt und die Reaktionsmischung unter Nachspülen mit heißem Wasser in einen Soheidetriohter überführt. Nach Abkühlen wird mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht und die ausgeschiedene Base mit Chloroform (50, 25 und 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Yakutun eingedampft. Der Rückstand kann analog Beispiel 1 direkt als Hydroohlorid kristallisiert werden, wobei man ein stark braun gefärbtes Produkt erhält. In reinerer Form erhält man die Substanz, wenn man den Chloroform-Rückstand wie in Beispiel 5 beschrieben ohromatografisoh reinigt und dann als Hydroohlorid kristallisiert. Ausbeute 1,3 g = 39,0 # der Theorie; Schmelzpunkt 249 - 251° C.

Beispiel 7 (Verfahren 4)

2-(3~Methyl-furfuryl)-2«-hydro3:y-5_<9ß--dimethyl-6,7"-benzomoriDhanmethansulfonat

2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 70 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und nach Abkühlen bei

' /IS

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Raumtemperatur und unt.er Rühren mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt. Danach werden 1,6 g (0,011 Mol) 3-Methyl-furan-2~carbonsäureohlorid in 0,4 g Fortionen in Abständen von jeweils 5 Minuten zugegeben und die Reaktionsmisohung nach vollendeter Zugabe noch 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit 10 ml. Wasser, 10 ml 2 η Salzsäure und noch zweimal mit Wasser gewaschen. Darauf wird die Chloroform-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung von Feuchtigkeitsresten wird mit absolutem isenzol gelöst und wieder im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-(3-Methyl-2-furoyl)-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6_f7-benzomorphan.

Zur Reduktion wird der Rückstand mit 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung in eine im Eiebad gekühlte und gerührte Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde eingetropft. Man läßt die Reaktionsmischung sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und kocht schließlich noch zwei Stunden unter Rückfluß. Danach wird im Bisbad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1,5 ml Wasser und anschließend mit 75 ml gesättigter Anmoniumtartrat-Lösung versetzt. Man rührt eine Stunde kräftig und läßt dann im Scheidetrichter absitzen. Die (obere) Tetrahydrofuran-Schicht wird abgetrennt und/Lm Vakuum eingedampft. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Mit den vereinigten Chloroform-Phasen löst man den Rückstand der Tetrahydrofuran-Lösung und wäscht die Lösung mit Wasser. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 3,5 g = 86,0 # der Theorie; Schmelzpunkt 192 - 194-° C. Eine aus Äthanol / Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 194 - 195° C

/ 20

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- ae -

.Beispiel 8 (Verfahren 4)

2-(3-Eurylmethyl)-2 '-hydroxy-^Sß-diraethyl-e^-benzomorphanme than sulfonat

In eine Suspension von 2,17 g (0,01 Mol) 2 ^!-Hydroxy-5,9ß-äinethyl-6,7-benzomorphan in 22 ml absolutem Methylenchlorid und 4 ml Triäthylamin. wird unter Rühren eine Lösung von 2,9 g (0,022 Mol) 3-Furancarbonsäurechlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von etwa einer Stunde eingetropft. Anschließend wird noch weitere vier Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt und in Gegenwart von Eis zweimal mit je 10 ml 2 η Salzsäure und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Wach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit absolutem Benzol gelöst und die lösung wieder eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-(3-Puroyl)-2^J-(3-furoyloxy)-5,9ßdimethyl-6,7-benzomorphan.

Der Rückstand wird analog Beispiel 7 mit 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit Lithiumaluminiumhydrid (0,76 g, / 0,02 Mol) reduziert und nach der Aufarbeitung als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 3,7 g = 91,0 $> der Theorie; Schmelzpunkt 217 -218° C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther.

Beispiel 9 (Verfahren 5)

2-(3-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphanme thansulfonat

0,5 g 2-(3-Methyl-furfuryl)-2'-acetoxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat werden in 15 ml Methanol und 10 ml 2 η Natronlauge 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 η Ammoniumchlorid und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand

/ 21. 309885/13RR

- 24 -

wird analog Beispiel 3 als l-iethansulfonat kristallisiert. Ausbeute 0,38 g = 73 % der Theorie; Schmelzpunkt 190 - 191° C, nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther. 194 - 195° 0.

Beispiel 10 (Verfahren 5)

2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7--benzomorphan-methansulfonat

0,5 g 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2^l-acetoxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat werden in 15 ml Methanol und 10 nl 2 η Salzsäure 30 Minuten unter"Rückfluß gekocht. Danach -wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 ώ Ammoniak und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die v/eitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 9. Das Reaktionsprodukt wird als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 0,45 g,etwa 100 fo der Theorie; Schmelzpunkt 215 - 216° C, nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther 218 - 219° 0.

Beispiel 11 (Verfahren 6) 2-(2-Thienyl-methyl)-2 '-

methan3ulfonat

3,6 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2«-acetoxy-5,9ß-dimethyl~ 6,7-benzomorphan werden mit absolutem Äther gelöst und die Lösung unter Rühren und Eiskühlung in eine Suspension von 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml absolutem Äther eingetropft. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Darauf kühlt man im Eisbad und zersetzt unter Rühren tropfenweise/mit 0,4 ml V/asser, 0,4 ml 15 $iger Natronlauge und nochmals 1,2 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Äther gewaschen. Nach Eindampfen des Piltrats hinterbleibt das Reaktionsprodukt, das wie in Beispiel 5 beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert wird.

/ 309885/135 Π

%3

Ausbeute 3,1 g = 88,> # der Theorie; Schmelzpunkt 2M - 233 C, naoh Umkristallisieren aus Äthanol / Äther 252 - 254° G.

Beispiel 12 (Verfahren 6)

2~(3-i^lury !methyl )-2'-hy droyy--5_t9ß-aime thyl~6,7-"benzomorphan-methansulfonat

0,5 g (0,00123 Mol) 2-(3-i^lurylmethyl)-2 «-methoxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat werden mit 5 g Pyridin-hydroohlorid im Ölbad von 190° O zusammengeschmolzen und 4-5 Minuten "bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser und 10 g Soda versetzt und mit Wasserdampf destilliert, um das Pyridin zu entfernen. Die dabei als Öl abgeschiedene Base wird durch dreimalige Extraktion mit Chloroform abgetrennt. Die vereinigten Chloroform-Iösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 0,4 g = 83 $ der Theorie; Schmelzpunkt 201 - 205° C. Nach zweimaligem Umkristallisieren schmilzt die Substanz bei 217 - 218° C.

Beispiel 15 (Verfahren 6)

2-(2-Methy1-5-fury!methyl)-2»-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methanaulfonat

0,5 g (0,00138 Mol) 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2«-methoxy-5,90-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydroohlorid werden mit 2,5g pulverisierter Kaliumlauge und 20 ml Diäthylenglykol fünf Stunden im Ölbad von 210° C erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, mit 125 ml Wasser verdünnt, mit konz. Salzsäure und dann mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert dreimal mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroform-Phasen mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein im Vakuum. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 0,3 g =

/ 23 309885/1356

53 °h der Theorie; Schmelzpunkt 210 - 211° c, nach zweimaligem Umkristallisieren schmilzt die Substanz bei 21S - 219° C.

Beispiel 14 (Verfahren 4) 2-(5~Methyl-furfuryl)-2'-

3,7 g (0,01 Mol) 2-(3-Methyl-2-furoyl)-2»-acetoxy-5,9ß-dimethyl-6,7-henaomorphan werden analog Beispiel 8 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Reduktionsprodukt wird als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 3,8 g = 93»0 $ der Theorie; Schmelzpunkt 194 - 195° C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther.

Beispiel 15 (Verfahren 7)

2-(Furfuryl)"2^l~hydroxy-5_>9ß"dimethyl-6_>7-'benzomorphan-hydrQ--ohlorid

a) 2-(5-Carbomethoxy-furfuryl)-2^l~hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-'benzomorphan-hydrochlorid erhält man durch Alkylierung von 2¹-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 5-Carbomethoxyfurfurylchlorid analog Beispiel 1. Ausbeute 89,5 $ der Theorie; Schmelzpunkt 263 - 265° C, nach Umkristallisieren 264 - 265° C.

b) 2-(5-Carboxy-furfuryl)-2«-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzoinorphan erhält man durch Verseifung von 1,1 g des vorstehend beschriebenen 2-(5-Carbomethoxy-furfuryl)-2 *-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan--hydroch.lorids duroh zweistündiges Kochen mit 10 ml 2 η Natronlauge unter Rückfluß. Das Reaktionsprodukt wird durch Fällung bei pH 6,5 isoliert. Ausbeute 0,85 g =

88 % der Theorie; Schmelzpunkt 207 - 210° C.

o) 2-(Furfuryl)-2^l-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

0,5 g (1,47 m Mol)-2-(5-Carboxy-furluryl)-2»-hydroxy-5,9i3-

/ 24 309885/1356

dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,25 g Kupferpulver und 5 ml Chinolin werden im Ölbad von 225° C 15 Minuten erhitzt. Anschließend wird das Chinolin durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Chlorofor extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit .Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,22 g = 50,5 1° der Theorie; Schmelzpunkt 249 - 251° C.

Beispiel 16 (Verfahren 7)

2-(5-Methyl-furfuryl)-2^l-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6_t7-benzomorphanmethansulfonat

a) 2-(5-Formy1-furfuryl)-2·-hydroxy-6,7-benzomorphan

2,17 g (0,01 Mol) 2-Hydroxy~5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan werden analog Beispiel 1 mit 1,26 g Natriumhydrogencarbonat und 1,56 g (0,011 Mol) 5-Chlor-methyl furfurol in 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und die Reaktionsmischung wie dort beschrieben aufgearbeitet. Das als Eindampfungsrückstand der Chloroformlösung hinterbleibende Reaktionsprodukt wird für die nächste Reaktionsstufe verwendet.

b) 2-(5-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat

Das in der vorhergehenden Reaktionsstufe hergestellte Produkt wird im Ölbad von 195° C mit 20 ml Triäthylenglykol, 5,0 g 85 $> Hydrazinhydrat und 2,3 g fein pulverisierter Kalium hydroxid 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 20 g Ammoniumchlorid versetzt und mit Chloroform (50, 25, 25 ml) extrahiert. Die vereinigten

/25

309885/1356

^ 222969$

Chloroform-Phasen werden r.it Wasser gewaschen, nit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rüokstand wird analog Beispiel 5 an 400 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform / Methanol / Eonz. Ammoniak im Volumenverhältnis 80 : 20 : 1 chromatografiert. Die Eluat-Fraktionen mit der reinen Substanz werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 0,6 g « 14,8 % der Theorie.

Beispiel 17 (Verfahren 9)

2~(2-Thienylmethyl)-2V-hydroxy-5_>9ß-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrochlprid

a) l-(2-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4~dimethyl~4-hydroxypiperidin-hydrochlorid

4,7 g (0,02 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-dinethyl-4-hydroxypiperidin werden in 30 ml Dimethylformamid und 50 ml Tetrahydrofuran mit 3,9 g-(0,03 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen und 2,5 g Natriumbicarbonat 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rüokstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, die wäßrige Schicht noch einmel mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 40 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird dieses abgesaugt und mit Äthanol / Äther und dann mit Äther gewaschen und bei 80° C getrocknet. Ausbeute 6,6 g = 89,5 1" der Theorie; Schmelzpunkt 208 - 210° C.

/ 26

309885/ 1 3 5 R

b) 2-(2-Thienylmethyl)-2«-hydroxy-5,9a- und 5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

6,6 g l-(2-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydroohlorid werden mit 32 g Phosphor säure (100 i* H₃PO₄) in Stickstoff-Atmosphäre 20 Stunden unter Rühren auf 135° C erhitzt. Anschließend wird mit 35 ml Wasser verdünnt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. !Nach Erkalten wird mit 60 ml .Benzol und 60 ml n-Butanol und 65 ml konz. Ammoniak versetzt und/kräftig geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige lösung noch zweimal mit Benzol / Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzol / Butanol-Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getroalcnet und im Vakuum eingedampft. Der Rüokstand wird mit etwa 50 ml Chloroform gelöst und die lösung über eine Säule mit 50 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) chromatografiert. Die Eluate mit der reinen Substanz werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rüokstand aus Äthanol / Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 2,3 g = 37 fi der Theorie 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid. Schmelzpunkt 258 - 259° 0.

Das als Nebenprodukt entstandene 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-' 5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan wird aus den Mutterlaugen der α-Verbindung durch Säulenchromatografie an Kieselgel isoliert. Hierzu dampft man die Mutterlaugen ein und Überführt den Rückstand durch Schütteln mit Chloroform und Ammoniak als Base in die organische Phase. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der RUokstand wird mit 40 ml einer Mischung aus Chloroform / Methanol / konz. Ammoniak im Volumenverhältnis 95 : 5 : 0,1 gelöst und die lösung auf einer Säule mit 750 g Kieselgel unter Verwendung des genannten Pließmittels chromatografiert. !Fraktionen des Eluats werden dünnsohiohtchromatografisch untersucht. Die Fraktionen mit der reinen gesuchten Substanze (identifiziert an Hand mitohromatografierter Vergleichssubstanz) werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird als Hydro-

/ 27 309885/1356

- ar-

Chlorid analog Beispiel 1 kristallisiert. Ausbeute 0,3 g; Schmelzpunkt 252 - 254° C.

Beispiel 18 (Verfahren 6)

2-(gurfuryl)-2^>-aoetoxy-5.9ß-dimeth.vl-6,7-benzomorphan-hydroohlorid

Man erhält die !Eitelverbindung z. B. durch Umsetzung von 2-(Furfuryl)-2«-hydroxy-5,9ß--dimethyl-6,7-benzomorphan mit 1 Äquivalent Essigsäureanhydrid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin analog Beispiel 8. Eine andere Variant6^sdie Aoetylierung mit überschüssigem Acetanhydrid als Lösungsmittel:

3,0 g (0,01 Mol) 2-(i^lurfuryl)-2'-hydroxy-5,9ß-diaiethyl-6,7-benzomorphan werden mit 50 ml Acetanhydrid drei Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Anhydrid im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther und S) ml Wasser in Gegenwart von Eis und unter Zugabe von Soda bis zu bleibender sodaalkalischer Reaktion geschüttelt. Der Äther wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Vermeidung überschüssiger Säure - analog Beispiel 1 als Hydroohlorid kristallisiert. Ausbeute 2,2 g = 58,5 # der Theorie; Schmelzpunkt 252 - 253° C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther.

.Beispiel 19 (Verfahren 6)

2-(3-3?urylmethyl)-2 '-methoxy-519ß-dimethyl-6.7~benzomorphanmethansulfonat

3»95 g (0,01 Mol) 2-(3-Purylmethyl)-2«-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat werden durch Schütteln mit 50 ml Chloroform und 25 ml 2 η Ammoniak in die Base überführt. Die Chloroformsohicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht noch einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte

/ 28 309885/1356

werden mit Wasser gewaschen, mit natriumsulfat getrocknet und·im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 0,018 Mol Diazomethan (100 ml ätherische Lösung) versetzt und die Reaktionsmischung 4 Tage "bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird zur Zersetzung des überschüssigen Diazomethane mit 5 ml 2 η äthanolischer Salzsäure versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 20 ml 2 η Natronlauge, dann zweimal mit Wasser gewasohen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum !unterbleibt ein Rückstand, der mit wenig Äthanol unter Zugabe von Methansulfonsäure gelöst und analog Beispiel 2 als Methansulfonat kristallisiert wird. Ausbeute 2,5 g = 61,5 56 eier Theorie; Schmelzpunkt 187° C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther.

Beispiel 20 (Verfahren 6)

2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2^<-methoxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydroohlorj.d

4,1 g (0,01 Mol) 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2«-hydroxy-5,9ßdiniethy 1-6,7-benzomorphan-methansulfonat werden wie in Beispiel 19 beschrieben in die Base verwandelt. Diese wird mit 3 ml absolutem Methanol gelöst und zu einer Mischung von 1,9 g (0,011 Mol) Phenyl-trimethyl-ammoniumchlorid in 2,5 ml Methanol und 0,54 g (0,01 Mol) Natriummethylat geg&en. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgesaugt und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung zur Entfernung von Methanol-Resten wieder eingedampft, liun löst man in 10 ml Dimethylformamid und erhitzt zwei Stunden unter Rückfluß. Darauf wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 20 ml 2 η Natronlauge geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und nach Ansäuern mit athanolischer- Salzsäure und Zugabe von Äther als Hydrochlorid kristallisiert.

/ 29 309885/1356

Ausbeute 1,7 g = 47 # der Theorie; Schmelzpunkt 280 - 281° C.

Analog den vorstehend beschriebenen Beispielen wurden die in der Tabelle zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:

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Formulierursgsbei spiele

Beispiel A: Tabletten

2-(3-i¹urylmethyl)-2«-hydroxy-5, 9ß-dimethyl-6,7— "bensoraorphan-metliansulf onat

Milchsuoker Maisstärke Kolloidale Kieselsäure ■ Magne siumstearat lösliche Stärke

Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.

Beispiel J3;

2-(3-i¹urylmethyl)-2 «-hydroxy-5,9ß-dlmethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid ' 75 mg

Milchzucker 100 mg

Maisstärke 65 mg

Kolloidale Kieselsäure 2 mg

Magnesiumstearat 3 mg

lösliche Stärke 5 mg

/ 309885/1356

W 222969S

Herstellung:

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben zu Tablettenkernen verpreßt, die rait Sucker, Talcum und Gummiarabicum in üblicher Weise dragiert werden.

Beispiel G; Suppositorien

2-(3-Methyl-furfuryl)-2«-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat 50 mg

Milchzucker 200 mg

Suppositorienmasse q. s. ad 1,7 g

Herstellung;

Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt, die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Pormen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen. Jedes Zäpfchen enthält 50 mg Wirkstoff.

Beispiel D; Ampullen

2-(3-Methy1-furfuryl)-2«-hydroxy-5,9ß-dimethy1-6,7-benzomorphan-methansulfonat 75 mg

Natriumchlorid 5 mg

Bidestilliertes Wasser q. s. ad 5 ml

Herstellung:

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöet und die Lösung steril filtriert und in Ampullen abgefüllt.

/ 36 309885/13 5 G

Heispiel K: Tropfen

2~(3-Methyl-furfuryl)-2 '-liydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat 0, 70 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0, 07 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0, 03 g

Demineralisiertes Wasser q.. s. ad 100, 00 ml

Herstellung;

Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.

0 9 8 8 FS / 1 3 R ^

Claims

-3T- Patentansprüche

1.) 2-(Heteroaryl-methyl)-5,9ß-dialkyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel

N— CH,

-R.

worin R, Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R-, und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder Methyl und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.

2.) Racemate bzw. racemische Gemische sowie optißch aktive Formen der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze .

3.) Benzomorphane nach Anspruch 1 der allgemeinen Pormel

30 9-885/ 1 3 Sf*

1 a

/ 38

- 3er -

in der R,, R₂, R, und Y die oben genannten Bedeutungen besitzen und deren Säux-eadditionssalze.

4.) Raoemate "bzw. racemisohe Gemische sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I a nach Anspruch 3 und deren Säureadditionssalze.

5.) 2-(3-Methylfurfuryl)-2 *-hydroxy-5, 9ß-dlmethyl-6,7-benzomo'rphan und dessen Säureadditäonssalze.

6.) 2-(3-Furylmethyl)-2 ^l-hydroxy-5,9i3-dimethyl-6,7-'benzoinorphan und dessen Saureadditionssalze.

7.) Verfahren zur Herstellung von 2-(Heteroaryl-methyl)-5,9ßdialkyl-6,7-benzomorphanen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Benzomorphan der Formel

K-H

II

worin R, R, und R₂ wie oben angegeben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III

CH,

ill

worin R, und Y die oben genannten Bedeutungen besitzen und X Halogen, bevorzugt' Chlor, Brom oder Jod oder AIk-SO₂-O

/ 39

309885/135S

222969b

oder Ar-SC^-O oder IrialkylamaioEium, bevorzugt Irimethylammonium, bedeutet, alkyliert; oder

b) ein Benzomorphan der Formel II mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel

I -4

IV

worin R, und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen umsetzt; oder

c) ein Benzomorphan der Formel II mit einem Aldehyd der Formel

worin R, und Y wie oben angegeben definiert sind, in Gegenwart von Wasserstoff oder Ameisensäure, umsetzt; oder
d) eine Verbindungen der Formel

VI

worin R, R-, bis R, und Y die oben angegebenen Bedeutungen "besitzen mit komplexen Metallhydriden, Torzugsweiae Lithiumaluminiumhydrid, reduziert; oder

β) zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, aus Verbindungen der Formel

/ 40

309885/1356

VII

S ch-C

worin R, bis R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Soh eine Alkyl-, Aralkyl- oder Estergruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet oder

zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Methyl oder Acetyl bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel

N CH,

^=V ' R

I a

worin R, bis R, und Y die oben genannten Bedeutungen be ^v sitzen, methyliert oder acetyliert; oder g) Verbindungen der allgemeinen Formel

N— CH,

VIII

worin R, R₁, R₂ und Y wie oben angegeben definiert sind und Z ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom, Jod, eine Carboxylgruppe oder eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, deoarboxyliert oder reduziert; oder

h) Verbindungen der allgemeinen Formel /

3098 85/ 1 3 5(?

worm R, R-, bis R, und Y die oben genannten Bedeutungen

^x eine^

besitzen und R. durch Hofmann-Eliminierung leicht entfernbare Gruppe, bevorzugt Ph«nyläthyl, Naphthyläthyl oder 1,2-Diphenyläthyl und A das Anion einer Säure bedeutet mit starken Alkalien umsetzt; oder

i) zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y Schwefel bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formeln X und XI

RO

r—*— ^CH2

1'

309885M35G

223695

worin R und R₁ "bis R, die oben genannten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy- oder Hydroxygruppe "bedeutet, ringschließt;

und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate bzw. raGemische Gemische oder optisch aktive Formen der Ausgangsverbindungen der Formel II einsetzt.

9.) Verfahren nach Anspruch 7 und/oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen lösungs· mittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt, vorzugsweise einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.

10.) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer 'Xemperatur von -10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.

11.) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 7 bis 10, daduroh gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Acylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Amine, lietallcarbonate, üydrogenoarbonate, Hydroxyde oder Oxide verwendet.

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13.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß can als Amine Triäthylarnin, Dicyclohexylathylanin, als ϊ-Ietallcarbonate, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und als Metallhydrogeno'arbonate ftatriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, verwendet.

14.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen lOmel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.

15.) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I a oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.

16.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 14,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbin-• düngen der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Dragees, Pulver, Lösungen oder Emulsionen formuliert.

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17.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Pormel I a verwendet.