AT330373B - Verfahren zur herstellung von neuen 2- (heteroaryl-methyl) -5,9beta-dialkyl -6,7- benzomorphanen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6, 7-Benzomorphane der allgemeinen Formel 
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 und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel bedeutet R Wasserstoff oder Methyl, R1 und   R, die gleich   oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,   R3   Wasserstoff oder Methyl und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. 



   Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. 



   Bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die Reste R und   R   in Transstellung zueinander angeordnet. Benzomorphane dieser Konfiguration werden als 5,9ss-Dialkyl- 
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   Rracemischer Gemische als auch reiner optischer Antipoden. 



   Zur Herstellung der Benzomorphane der allgemeinen Formel (I) werden Verbindungen der Formel 
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 zugänglich, worin Y und Z die oben genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Basen und können auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze   überführt   werden. Zur Salzbildung 
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 beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,säure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Ben- 

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   zoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure u. dgl. 



  Die erfindungsgemäss herstellbaren 2- (Heteroaryl-methyl)-5, 9ss-dialkyl-6, 7-benzomorphane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Die entsprechenden Furylmethyl-Verbindungen sind als suchtfreie Analgetika und Antitussiva verwendbar. In der Reihe der entsprechenden Thienylmethyl-Derivate sind demgegenüber reine Opiat-Antagonisten zu finden. 



  Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen unterscheiden sich von entsprechenden Derivaten der a-Reihe insbesondere durch eine wesentlich geringere Toxizität. Bei der pharmakologischen Analgesleprüfung an Versuchstieren, wie Mäusen und Ratten, erweisen sich sämtliche Verbindungen im Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift Bd. 55 [1929], S. 731) als unwirksam. 



  Die Verbindungen, insbesondere die Furylmethyl-Derivate, zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologischen Analgesietests, z. B. dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 80 [1944], S. 300 oder dem Writhing-Test (J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 154 [1966], S. 319), eine eindeutige dosisabhängige analgetische Wirkung, Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser., Bd. 49 [1964], S. 162 bis 169), ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein Zeichen dass die Verbindungen keine morphinähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen. Durch ein positives Verhalten im Hot-Plate-Test oder Writhing-Test wird anderseits aber bewiesen, dass eine analgetische Wirksamkeit vorhanden ist. 



  Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken :    
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    : 2- (5-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-5, 9ss-dimethyl-6, 7-benzomorphan-methansulfonat5-Chlor-methylfurfurol   in 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 30 min unter   Rückfluss   gekocht und die Reaktionsmischung aufgearbeitet. Das als Eindampfungsrückstand hinterbleibende Reaktionsprodukt wird für die nächste Reaktionsstufe verwendet. b)   2- (5-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-5, 9ss-dimethyl-6, 7-benzomorphan-methansulfonat  
Das in der vorhergehenden Reaktionsstufe hergestellte Produkt wird im Ölbad von   1950C   mit 20 ml Tri- 
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 mit Chloroform (50,25, 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird an 400 g Kieselgel unter Verwendung von   ChloroformjMethanol/konz. Ammoniak im Volumenverhältnis 80 : 20 : 1 chromatogra-   phiert. Die Eluat-Fraktionen mit der reinen Substanz werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird als Methansulfonat kristallisiert. 



   Ausbeute 0,6 g = 14, 8% der Theorie. 
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 :Tabelle (Fortsetzung) 
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Opt.allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder Methyl,   RundR,   die gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder Methyl und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R,   R, R und Y,   wie oben angegeben, definiert sind und Z ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom, Jod oder eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, reduziert ;

   und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Racemate bzw. racemische Gemische oder optisch aktive Formen der Ausgangsverbindungen der Formel (n) einsetzt. <Desc/Clms Page number 5>

   3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mandie Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.