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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-6, 7, 8-trialkoxy-chinazolinen der Formel
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und deren Salzen, worin Y, Y, und Y2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und entweder R sowie Rl jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppen
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die Zahl 1 bis 4 bedeutet, worin jedoch
1) zumindest eine und höchstens zwei Nitratgruppen anwesend sind,
2) einer der Substituenten R und Rl Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wenn der andere für die unter b) ge- nannte Gruppe steht,
3) bei einer gegebenenfalls vorhandenen Gruppe der unter b) genannten Art ein Substituent R eine andere
Bedeutung besitzt als Wasserstoff,
4)
die Summe aus n und m nicht über 6 liegt, und
5) die Summe aus n und y nicht über 7 beträgt, oder worin R und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel.
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bilden, wobei z obige Bedeutung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Stellung 4 entsprechend substituierte 6,7, 8-Trialkoxy-chinazoline der Formel
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worin Y, Yl und Y, obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest-WZ steht, wobei W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Aminen der Formel
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worin R und R obige Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen (I) in ihre Salze überführt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen-10 und +100 C, vorzugsweise 10 und 80 C, sowie vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Als Lösungmittel eignen sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, cyclische Äther, wie Dioxan, oder niedere Alkanole, wie Isopropanol, wobei letzteres bevorzugt wird. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss an Verbindungen der Formel (III) als Lösungsmittel verwendet werden, falls diese bei den Reaktionsbedingungenflüssig sind. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt in Gegenwart eines inerten Säurebindemittel, wie Natriumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die in Stellung 4 entsprechend substituierten 6, 7, 8-Trialkoxy-chinazoline der Formel (II) können hergestellt werden, indem man o) 6,7, 8-Trialkoxy-chinazolin-4 (3H) one der Formel
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worin Y, Y1 und Y, obige Bedeutung haben, mit üblichen Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid oder-oxybromid, umsetzt wobei man zu 4-Chlor- bzw. 4-Brom-6, 7, 8-trialkoxy- - chinazolinen der Formel
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gelangt, worin Y, Y1 und Y, obige Bedeutung besitzen und X t für Chlor oder Brom steht, oder p) 4-Chlor-bzw.
4-Brom-6, 7, 8-trialkoxy-chinazoline der oben genannten Formel (IIa) mit Hydroxyver- bindungen der Formel
ZOH (V) umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat, und so zu in Stellung 4 oxysubstituierten 6,7, 8-Trialkoxy-chin- azolinen der Formel
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gelangt, worin Y, Y Y ;
und Z obige Bedeutung haben, oder q) 6,7, 8-Trialkoxy-chinazolin-4 (3H)-thione der Formel
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worin Y, Yl und Y2 obige Bedeutung besitzen, mit Halogenverbindungen der Formel i ZX (VII) umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat und X für Chlor, Brom oder Jod steht, und so zu in Stellung 4 thiosubstituierten 6, 7, 8-Trialkoxy-chinazolinen der Formel
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gelangt, worin Y, Y, Y, und Z obige Bedeutung haben.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel (IV) kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel
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worin Y, Yl und Y2 obige Bedeutung besitzen, mit Formamid kondensiert.
Das Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar, indem man beispielsweise Verbindungen der bereits genannten Formel (IV) mit Phosphorpentasulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Zu ihnen kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel
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worin Y, Yl und Y2 obige Bedeutung haben, reduziert. Das Verfahren kann in herkömmlicher Weise durchge- führt werden, beispielswei durch katalytische Hydrierung, z. B. mittels eines Palladium-Kohle-Katalysators.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die freien Basen von Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in
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Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch wirksam und können daher als Heilmittel verwen- det werden. Sie wirken insbesondere hypotensiv, so dass sie sich als Hypotensiva einsetzen lassen. Ferner eig- nen sie sich als Coronardilatoren. Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt beispielsweise 6 bis 500 mg, i vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 1, 5 und 250 mg, zweimal bis viermal täglich, oder in
Retardform.
Die Verbindungen der Formel (I) können ferner als Mittel gegen Angina und als entsprechendes Prophy- laktikum verwendet werden, wobei die täglich zu verabreichende Dosis beispielsweise 0, 1 bis 60 mg beträgt, die in Teilmengen zwischen 0, 025 und 30 mg zweimal bis viermal täglich, oder in Retardform verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der im folgenden genannten Beispiele 1, 2a), 2g) und 21) wirken ferner antiarrhyth- misch, so dass sie als antiarrhythmische Mittel eingesetzt werden können. Eine geeignete tägliche Dose hiefür liegt zwischen 3 und 100 mg, vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 0,75 und 50 mg, zweimal bis viermal täglich, oder in Retardform.
Die genannten Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder ihrer pharmazeutisch geeigneten
Säureadditionssalze verwendet werden. Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise die Fumarate,
Maleinate, Methylsulfonate, Nitrate oder Sulfate.
Die oben genannten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden und lassen sich zur Her- stellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 25mg einer Verbindung der Formel (1), z. B. 4-[3-Bis (2-hydroxyäthyl) aminopropy1]- amino-6,7, 8-trimethoxy-chinazolindinitrat-dimaleat, 10 mg Tragacanth, 197,5 mg Lactose, 25 mg Mais- stärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat.
Wegen ihrer besonders günstigen Wirkung werden vom pharmakologischen Standpunkt aus von den Verbin- dungen der Formel (I) diejenigen der Beispiele 1, 2a), 2g), 2h) und 2m) besonders bevorzugt.
Beispiel 1 : 4- [3-Bis (2-hydroxyäthyl) aminopropyl]amino-6, 7,8-trimethoxy-chinazolindinitrat a) 4-Brom-6,7, 8-trimethoxy-chinazolin [Verbindung II-Verfahren p)]
10, 5 g Phosphoroxybromid werden bei einer Temperatur von 700C portionsweise mit 1 g 6,7, 8-Tri- methoxy-chinazolin-4 (3H)-on versetzt, und das erhaltene Gemisch wird sodann eine 1/2 h auf 900C erhitzt.
Hierauf giesst man es in einen Kolben, der Eis und 25 m1 Ammoniumhydroxydlösung enthält. Die wässerige
Schicht wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, und nach Trocknen der organischen Extrakte mit
Magnesiumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Chloroform erhält man die Titel- verbindung vom Smp. 107 bis 1080C. b) 3-Bis (2-hydroxyathyl) aminopropylamindinitrat
Eine Lösung von 11,3 g 3-Bis (2-hydroxyathyl) aminopropylamin in 8 ml Tetrahydrofuran wird über einen
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45 min stehen, gibt unter Rühren 500 ml trockenen Diäthyläther zu, rührt weitere 10 min, dekantiert die Ätherschicht ab und versetzt das zurückbleibende Öl mit 500 ml Eis-Wasser.
Die erhaltene Lösung wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem öl, aus dem man nach chromatographischer Reinigung mittels Silicagel die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.
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filtriert sowie mit Methanol/Diäthyläther (1 : 1) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man gelangt so zum Dimaleat der Titelverbindung, das bei 1070C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen :
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4- (6-Hydroxyhexyl) amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolinnitrat107 C (Kristallisation aus Äthanol/Diäthy1äther) b) 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7,8-triäthoxy-chinazolinnitrat in Form des Dihydrochlorid vom Smp. 1700C (Zers. ) c) 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7,8-triäthoxy-chinazoliditrat in Form des Dihydro-
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chlorids vom Smp. 1300 C (Zers.) d) 4-[(4-Hydroxymethyl-5-hydroxy)pentyl]amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolindinitrat in Form des Hydronitrats vom Smp.
114, 5 bis 115 C e) 4- N-Methyl-N-[3-bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino -6,7,8-trimethoxy-chinazolindinitrat in Form des Fumarats vom Smp. 79 bis 810C f) 4-Di (2-hydroxyathyl) amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolindinitrat in Form des Hydronitrats vom Smp.
121 bis 1220C (Zers.) g) 4- (5-Hydroxypentyl) amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolinnitrat in Form des Maleats vom Smp. 110 C (Zers.) (Kristallisation durch Zugabe von Diäthyläther zum öligen Produkt) h) 4- (4-Hydroxybuty1) amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolinnitrat in Form des Maleats vom Smp. 114 bis 115 C (Kristallisation aus Methanol/Diäthyläther und Umkristallisation aus Äthanol)
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(5-Hydroxypentyl) amino-6,790C j) 4-[3-Bis(3-hydroxypropyl)aminopropyl]amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolindinitrat vom Smp.
120 bis 1210C k) 4-[4-Bis(2-hydroxyäthyl)-aminobutyl]amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolindinitrat in Form des Dihydrochlorids (hygroskopisch, daher kein Schmelzpunkt erhältlich)
1) 4- (2, 3-Dihydroxypropyl) amino-6, 7, 8-trimethoxy-chinazolindinitrat in Form des Maleats vom Smp.