D erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7,8-trialkoxychinazolinen der Formel I,
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worin Y, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten und entweder R sowie Rj jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppen a) -CH2(-CH2)n-ONO2,
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oder c) -CH2(-CH2),-N = [-CH2(-CH2)z-oNo2]2 stehen, wobei R2 Wasserstoff oder einen Rest -(CH2)m-CH3 bzw. -(CH2)y-ONO2 bedeutet, n für 1 - 6, steht, m die Zahl O - 4 bedeutet, y für 1-4 steht und z die Zahl 1-4 bedeutet, worin jedoch 1.
zumindest eine und höchstens zwei Nitratgruppen anwe send sind, 2. einer der Substituenten R und Rt Wasserstoff oder Al kyl bedeutet, wenn der andere für die unter b) genannte
Gruppe steht, 3. bei einer gegebenenfalls vorhandenen Gruppe der unter b) genannten Art ein Substituent R2 eine andere Bedeu tung besitzt als Wasserstoff, 4. die Summe aus n und m nicht über 6 liegt, und 5. die Summe aus n und y nicht über 7 beträgt, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
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bilden, wobei z obige Bedeutung besitzt.
Vorzugsweise bedeutet n die Zahl 3 - 5.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Stellung 4 entsprechend substituierte 6,7,8-Trialkoxychinazoline der Formel II,
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worin Y, Y1 und Y2 obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht, wobei W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Aminen der Formel III,
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worin R und R1 obige Bedeutung haben, umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen -10 und + 100"C, vorzugsweise 10 und 80 C, sowie vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, cyclische Äther, wie Dioxan, oder niedere Alkanole, wie Isopropanol, wobei letzteres bevorzugt wird. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss an Verbindungen der Formel III als Lösungsmittel verwendet werden, falls diese bei den Reaktionsbedingungen flüssig sind.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt in Gegenwart eines inerten Säurebindemittel, wie Natriumcarbonat
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die in Stellung 4 entsprechend substituierten 6,7,8-Trialkoxychinazoline der Formel II können hergestellt werden, indem man o) 6,7,8 -Trialkoxychinazolin-4(3H)-one der Formel IV,
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worin Y, Y1 und Y2 obige Bedeutung haben, mit üblichen Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid oder -oxybromid, umsetzt, wobei man zu 4-Chlorbzw. 4-Brom-6,7,8 -trialkoxychinazolinen der Formel IIa,
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gelangt, worin Y, Y1 und Y obige Bedeutung besitzen und X' für Chlor oder Brom steht, oder p) 4-Chlor- bzw. 4-Brom-6,7,8-trialkoxychinazoline der oben genannten Formel IIa mit Hydroxyverbindungen der Formel V
ZOH V umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat,
und so zu in Stellung 4 oxysubstituierten 6,7,8-Trialkoxychinazolinen der Formel lib
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gelangt, worin Y, Y1, Y2 und Z obige Bedeutung haben, oder q) 6,7,8-Trialkoxychinazolin-4(3H)-thione der Formel VI,
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worin Y, Y1 und Y2 obige Bedeutung besitzen, mit Halogenverbindungen der Formel VII,
ZH VII umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat und X für Chlor, Brom oder Jod steht, und so zu in Stellung 4 thiosubstituierten 6,7,8 -Trialkoxychinazolinen der Formel IIc
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gelangt, worin Y, Y1, Y2 und Z obige Bedeutung haben.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel IV kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VIII,
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worin Y, Y1 und Y2 obige Bedeutung besitzen, mit Formamid kondensiert.
Das Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar, indem man beispielsweise
Verbindungen der bereits genannten Formel IV mit Phosphorpentasulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Zu ihnen kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel IX,
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worin Y, Y1 und Y2 obige Bedeutung haben, reduziert. Das Verfahren kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z.B. mittels eines Palladium-Kohle-Katalysators.
Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die freien Basen von Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch wirksam und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie wirken insbesondere hypotensiv, so dass sie sich als Hypotensiva einsetzen lassen. Ferner eignen sie sich als Coronardilatoren. Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt beispielsweise 6 bis 500 mg, vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 1,5 und 250 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Mittel gegen Angina und als entsprechendes Propylaktikum verwendet werden, wobei die täglich zu verabreichende Dosis beispielsweise 0,1 bis 60 mg beträgt, die in Teilmengen zwischen 0,025 und 30 mg 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der im folgenden genannten Beispiele 1, 2a), 2g) und 21) wirken ferner antiarrhythmisch, so dass sie als antiarrhytmische Mittel eingesetzt werden können. Eine geeignete tägliche Dosis hierfür liegt zwischen 3 und 100 mg, vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 0,75 und 50 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die genannten Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze verwendet werden. Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise die Fumarate, Maleinate, Methylsulfonate, Nitrate oder Sulfate.
Die oben genannten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 25 mg einer Verbindung der Formel I, z.B. 4-[3-Bis(2-hydroxy äthyl)aminopropyl]amino-6,7,8-trimethoxychinazolindinitrat -dimaleat, 10 mg Tragacanth, 197,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat.
Wegen ihrer besonders günstigen Wirkung werden vom pharmakologischen Standpunkt aus von den Verbindungen der Formel I diejenigen der Beispiele 1, 2a) 2g), 2h) und 2m) besonders bevorzugt.
Beispiel I
4- [3-Bis(2-hydronyäthyI)aminopropylamino-6 ]trimethoxychinazolindinitrat a) 4-Brom-6,7,8-trimethoxychinazolin
10,5 g Phosphoroxybromid werden bei einer Temperatur von 700C portionsweise mit 1 g 6,7,8-Trimethoxychinazolin -4(3H)-on versetzt, und das erhaltene Gemisch wird sodann eine halbe Stunde auf 90"C erhitzt. Hierauf giesst man es in einen Kolben, der Eis und 25 ml Ammoniumhydroxid-Lösung enthält. Die wässerige Schicht wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, und nach Trocknen der organischen Extrakte mit Magnesiumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Chloroform erhält man die Titelverbindung vom Smp. 107-108"C.
b) 3-Bis (2 -hydroxyäthyl)aminopropylamindinitrat
Eine Lösung von 11,3 g 3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropylamin in 8 ml Tetrahydrofuran wird über einen Zeitraum von 15 Minuten und bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C zu einen Gemisch aus 49 ml Essigsäureanhydrid und 16,3 ml 90%iger Salpetersäure zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sodann bei -5 bis - 100C 45 Minuten stehen, gibt unter Rühren 500 ml trockenen Diäthyläther zu, rührt weitere 10 Minuten, dekantiert die Ätherschicht ab und versetzt das zurückbleibende öl mit 500 ml Eis-Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Ö1, aus dem man nach chromatographischer Reinigung mittels Silicagel die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.
c) 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7,S-tri- inethoxychinazolindinitrat
2,7 g 3 -Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropylamindinitrat werden in 5 ml Dioxan gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,96 g 4-Brom-6,7,8-trimethoxychinazolin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann mit 100 ml Chloroform versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und der Rückstand zu einem Ö1 eingeengt, welches zum Entfernen des restlichen Dioxans erneut in Chloroform gelöst und eingedampft wird. Das hierbei erhaltene Öl wird über Silicagel mittels Chloroform/Methanol (99: 1 und 98: 2) chromatographiert. Die dabei erhaltene Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und diese Lösung mit 0,385 g Maleinsäure in 15 ml Methanol versetzt.
Das Gemisch wird hierauf filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther bei Eisbadtemperatur versetzt und das erhaltene kristalline Material abfiltriert sowie mit Methanol/Diäthyläther (1:1) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man gelangt so zum Dimaleat der Titelverbindung, das bei 1070C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 4-(6-Hydroxyhexyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnitrat in Form des Maleats vom Smp. 106-1070C (Kristallisa tion aus Äthanol/Diäthyläther) b) 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazino]-6,7,8-triäthoxychina- zolinnitrat in Form des Dihydrochlorids vom Smp. 1700C (Zers.) c) 4-[3 -Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7,8-tri- äthoxychinazolindinitrat in Form des Dihydrochlorids vom
Smp. 1300C (Zers.) d) 4-[(4-Hydroxymethyl-5-hydroxy)pentyl]amino-6,7,8-tri- methoxychinazolindinitrat in Form des Hydronitrats vom
Smp.
114,5 bis 1150C e) 4- {N-Methyl-N-[3 -bis(2.hydroxyäthyl)aminopropyljami- no)-6,7,8-trimethoxychinazolindinitrat in Form des Fuma rats vom Smp. 79-81 0C f) 4-Di(2-hydroxyäthyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolin- dinitrat in Form des Hydronitrats vom Smp. 121-1220C (Zers.) g) 4.(5-Hydroxypentyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnl- trat in Form des Maleats vom Smp.
1100C (Zers.) (Kri stallisation durch Zugabe von Diäthyläther zum öligen
Produkt) h) 4.(4-Hydroxybutyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnitrat in Form des Maleats vom Smp. 114-115"C (Kristallisation aus Methanol/Diäthyläther und Umkristallisation aus Äthanol) i) 4- (5-Hydroxypentyl)amino-6,7,8 -triäthoxychinazolinnitrat in Form des Hydronitrats vom Smp. 78-79"C j) 4-[3-Bis(3-hydroxypropyl)aminopropyl]amino-6,7,8-tri- methoxychinazolindinitrat vom Smp. 120-121"C k) 4- [4-Bis(2-hydroxyäthyl)aminobutyl]amino.6,7,8-trimeth- oxychinazolindinitrat in Form des Dihydrochlorids (hy groskopisch,
daher kein Schmelzpunkt erhältlich) 1) 4-(2,3 -Dihydroxypropyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolin- dinitrat in Form des Maleats vom Smp. 139-1400C m) 4-t2-Bis(2-hydroxyäthyl)aminoäthyl]amino-6,7,8-trimeth- oxychinazolindinitrat in Form des Dihydrochlorids vom
Smp. 136"C (Zers.)