CH616141A5 - - Google Patents

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CH616141A5
CH616141A5 CH675778A CH675778A CH616141A5 CH 616141 A5 CH616141 A5 CH 616141A5 CH 675778 A CH675778 A CH 675778A CH 675778 A CH675778 A CH 675778A CH 616141 A5 CH616141 A5 CH 616141A5
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CH
Switzerland
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group
formula
tribenzo
tetrahydro
carbon atoms
Prior art date
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CH675778A
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Willem Jacob Van Der Burg
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Akzo Nv
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer aminosubstituierter tetracyclischer Verbindungen.
Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I:
R
1
R
2
CI)
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, bei denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe >NR7 oder —CR8R9—,
Ri, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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Rs und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n 0, 1 oder 2 bedeuten und die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C— Bindung darstellt, wertvolle Aktivitäten auf das zentrale Nervensystem besitzen. Die Toxizität dieser Verbindungen ist ausserordentlich gering.
Verbindungen der Formel I, in welcher R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, werden gemäss der Erfindung dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R
R
2
in welcher Rl5 R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls mit einer entsprechenden Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
Diese primären Amine können weiter auf übliche Weise durch Alkylierung oder Aralkylierung in die entsprechenden sekundären oder tertiären Amine der Formel I umgewandelt werden.
Die Reduktion der Azidgruppe erfolgt z. B. durch ein Metallhydrid, wie LiAlH4 oder NaBH4 oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium, Raney-Nickel usw.
Die Ausgangssubstanzen der Formel VI, die für dieses Verfahren erforderlich sind, können z. B. hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV
R
1
R
2
(IV)
in welcher Rt, R2, R3, R4, n und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, mit Natriumazid.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung des tetracyclischen
Moleküls. Daher sind neben dem Racemat optische Antipoden möglich, deren Herstellung auch in den Rahmen der Erfindung fallen. Diese optischen Isomere können aus dem entsprechenden Racemat durch Auftrennung auf übliche Weise isoliert werden. Durch Auftrennung einer Ausgangsverbindung können die optischen Isomere auch direkt erhalten werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen I sind Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, isoliert werden. Die Säureadditionssalze können auch erhalten werden durch Beihandlung der freien Base mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Säuren, die in diesem Zusammenhang angewandt werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure usw.
Es können auch quaternäre Ammoniumverbindungen hergestellt werden, besonders die quaternären Alkylammonium-verbindungen, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, die erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalo-genid, z. B. Methyljodid oder Methylbromid.
Es ist natürlich auch möglich, die Substituenten an einem oder beiden Phenylkernen einzuführen oder umzuwandeln. So kann eine Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Amino-gruppe in eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. umgewandelt werden.
Die unsubstituierten oder monosubstituierten Amine der allgemeinen Formel I (Rs und/oder R6 = H) können auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Für diesen Zweck ist jedoch die Acylierung des betreffenden Stickstoffatoms mit z. B. einem Säurechlorid oder Anhydrid und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe des N-Acylderivats üblicher.
Zur Einführung von Methylgruppen an das Stickstoffatom ist das Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Erhitzen mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bevorzugt.
Unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine verzweigte oder nichtverzweigte Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe zu verstehen.
Die Alkylgruppe in den Alkoxy- oder Alkylthiogruppen hat die gleiche Bedeutung.
Eine Aralkylgruppe, wie sie bei der Definition von R5 und R6 erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl-, Phenylbutyl- und Phenylisobutylgruppe.
Wie oben gesagt, besitzen die Verbindungen der Formel I eine wertvolle Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem. Diese Wirksamkeit (C.N.S.-Aktivität) kann aus den Ergebnissen von verschiedenen pharmakologischen Versuchen geschlossen werden, wie dem Reserpinantagonismustest, dem Reser-pinumkehrtest, dem Aggressionstest bei isolierten Mäusen, dem Ambulationstest, dem Drehstabtest, dem Greiffestigkeitstest, dem Muricidinhibitionstest usw.
Die überraschend starke Aktivität der Verbindungen I als Antagonismus zu der durch Reserpin induzierten Hypothermie (Reserpinantagonismustest) ist ein starkes Anzeichen dafür,
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dass diese Verbindungen als Antidepressiva angewandt werden können.
Die Verbindungen I können oral und parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Trägern und Hilfsmitteln können die neuen Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten oder Dragees gepresst oder sie können in Kapseln eingearbeitet werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I angewandt, bei denen X eine Methylengruppe (-CH2-), oder eine >N-Alkylgruppe, besonders eine >N-CH3-Gruppe bedeutet. Besonders die zuletzt genannten Verbindungen (X = > N-Alkyl) besitzen eine sehr starke antidepressive Wirksamkeit.
Ausserdem sind Verbindungen der Formel I, bei denen n = 0 oder 1 ist, gegenüber Verbindungen der Formel I mit einer längeren Seitenkette (n = 2) bevorzugt.
In den folgenden Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt:
3
?
C
l,2,3,4-Tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien to
X = O oder S
1,2,3,4-Tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin oder -thiepin l,2,3,4-Tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin
Herstellung der Ausgangssubstanzen 1. 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin Zu einer Lösung von 42 g 10-Keto-10,ll-dihydrodibenzo-(b,f)-oxepin in 200 ml trockenem Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxid (7 g Natrium in 500 ml Äthanol) zugetropft. Nach 30 Minuten langem Rühren des Gemisches wurden 16,2 ml Methylvinylketon in 50 ml Äthanol zugegeben und die Lösung anschliessend eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und in 2n HCl gegossen. Nach dem Extrahieren in Äther, Waschen der Ätherschicht mit Wasser (bis zur Neutralität) und Trocknen der Ätherphase wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand, ein rotes Öl, wurde anschliessend über eine Aluminiumoxidsäule chromatographiert und sofort zur weiteren Umsetzung verwendet. Ausbeute: 37% öl.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 2-Keto-ll-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin;
Fp. 146-147° C. 2-Keto-ll,12-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin; (Öl).
2-Keto-12-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ;
Fp. 107-108° C. 2-Keto-ll-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin; (Öl).
2-Keto-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin;
Fp. 128-129° C. 2-Keto-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin; (Öl).
2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin; (Öl). 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclohepta-
trien; Fp. 132-133° C. 2-Keto-12-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl).
2-Keto-11 -methyl- 12-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-12-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; Fp. 158-163° C. 2-Keto-12-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-
(b,d,f)-cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin; (Öl). 2-Keto-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin; (Öl).
2-Keto-7-methoxy-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin; (Öl).
2. 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin 6,2 g 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin wurden zu einer Suspension von 3,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml trockenem Äther gegeben. Nach 2stündigem Sieden unter Rückfluss wurden 14,8 ml Wasser vorsichtig zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
3. 2-Mesyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin 6,2 g 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin wurden zu einem Gemisch von 16,8 ml Pyridin und Methan-sulfonylchlorid gegeben und anschliessend das Gemisch zwei Stunden bei 0° C gerührt und dann weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft.
4. 2-Azido-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin Das entsprechend 3 erhaltene Mesylat wurde in ein Gemisch von 25 ml Dimethylformamid und 4,2 ml Wasser gegeben, zu dem 1,52 g aktiviertes Natriumazid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Anschliessend wurden die Ätherschichten gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
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Beispiel 1
2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin 3,7 g 2-Azido-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin wurden zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wurde eine 5 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden 12 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Gemisch einige Zeit gerührt. Die Suspension wurde filtriert und anschliessend das Filtrat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Maleinsäure in das 10 Maleat umgewandelt. Fp. 198 bis 202° C, Ausbeute 85%.
Beispiel 2
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 15 2-Amino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin; (Öl).
2-Amino-7-chlor-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-
(b,d,f)-azepin; (Öl). 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclo- 2o heptatrien; Fp. als Maleat: 185—188° C. 2-Amino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; Fp. als Maleat: 165° C (Zers.). 2-Amino-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; Fp. als Maleat: 196—2010 C. 25
2-Amino-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl).
2-Amino-l 1-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-
(b,d,f)-oxepin; (Öl).
2-Amino-l l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)- 30
oxepin; Fp. als Maleat: 190—192° C. 2-Amino-12-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin; Fp. als Maleat: 194—196° C.
2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin;
Fp. als Maleat: 178-180° C. 2-Amino-12-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-
(b,d,f)-cycloheptatrien; (Öl). 2-Amino-12-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien; (Öl).
Beispiel 3
2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin 1,7 g 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin wurden in 47,2 ml Ameisensäure und 47,2 ml einer 40%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser gelöst. Das Gemisch wurde 5 Stunden auf 100° C erhitzt und anschliessend abgekühlt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Anschliessend wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und die erhaltenen Ätherschichten getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisierte mit Maleinsäure als Maleat. Fp. 103 bis 108° C, Ausbeute 53%.
Beispiel 4
2-Dimethylamino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien Zu einer Lösung von 1 g 2-Amino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-cycloheptatrien in 15 ml Äcetonitril wurden 2,7 ml einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser und 660 mg Cyanoborhydrid zugegeben. Die Reaktion war exotherm. Nach einstündigem Rühren wurden 0,8 ml Essigsäure zugegeben und anschliessend das Gemisch weitere zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde anschliessend alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde getrocknet und eingedampft. Fp. des HCl-Salzes: 210° C.
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Claims (8)

  1. 616 141
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine N(Ci-C4)-Alkylgruppe steht.
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter tetracyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel:
    CD
    in welcher
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe
    > NR7 oder -CR8R9- bedeutet,
    Rj, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
    Rs und R6 jeweils ein Wasserstoffatom,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Rs und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung darstellt und n die Zahl 0, 1 oder 2 ist,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    R
    R
    (VI)
    in welcher Rt, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls mit einer entsprechenden Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine Methylengruppe steht.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Isomere auftrennt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Rs und R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei mindestens eines der Symbole R5 und R6 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, in welcher Rs und R6 für Wasserstoff stehen, herstellt und diese alkyliert oder aralkyliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Isomere auftrennt.
  7. 7. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  8. 8. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 5 erhaltene Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
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