DK141501B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetracykliske forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære alkylammoniumsalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetracykliske forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære alkylammoniumsalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141501B
DK141501B DK235774AA DK235774A DK141501B DK 141501 B DK141501 B DK 141501B DK 235774A A DK235774A A DK 235774AA DK 235774 A DK235774 A DK 235774A DK 141501 B DK141501 B DK 141501B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tribenzo
tetrahydro
compound
general formula
group
Prior art date
Application number
DK235774AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141501C (da
Inventor
Willem Jacob Van Der Burg
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of DK141501B publication Critical patent/DK141501B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141501C publication Critical patent/DK141501C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

(11) FREMLÆG6 ELS ESSKRIFT 141501
C 07 C 87/459 C 07 D 223/H
nAMMADI^ (51) Int.Cl.3 C 07 C 91/28 C 07 D 295/00 DANMARK c 07 c 9S/u c 07 o 313/06 C 07 D 337/06 «(21) Ansøgning nr. 2557/7^ (22) Indleveret den 50· aP^· 197^ (23) Løbedag 50. apr. 197^ (44) Ansøgningen fremlagt og
fremleggelsesskriftst offentHggJort den J I · DUST . I yoU
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <»> NL
(71) AKZO N.V., IJssellaan 82, Arnhem, NL.
(72) Opfinder: Willem Jacob van der Burg, Beukenlaan 5°, Heesch, NL.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude. _______________ (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetra® cykliske forbindelser eller syreaddltionesalte eller kvaternsare al·* kylammoniumsalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte biologisk aktive aminoeubstitue-rede tetracykliéke forbindelser med den almene formel I: 141501 2 eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt eller kvater- nært alkylaxnmoniumsalt, hvori alkylgruppen har 1-4 C-atomer, deraf, 7 12 3
hvor X er oxygen, svovl, gruppen NR eller gruppen CH2, R , R , R
og R^ er hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C)
C C
eller CF3, R og R er hydrogen, alkyl (1-6 C) phenylalkyl (7-10 C) eller sammen med nitrogenatomet, til nvilket de er knyttet, danner en mættet eller delvis umættet heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, der eventuelt bærer et yderligere nitrogenatom el- 7 ler et oxygenatom, R er hydrogen eller alkyl (1-4 C), n er tallet 0, 1 eller 2, og den punkterede linie betyder en ekstra binding, når n er 1 eller 2, og en fakultativ binding, når n er 0, hvilke forbindelser har værdifulde C.N.S. aktiviteter. Giftigheden af disse forbindelser er overordentlig lav.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelser, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Et meget let udgangspunkt for syntesen af de pågældende forbindelser er en forbindelse af den almene formel ΙΓ
Ixm: V 7 hvor r\ R^, Ri r4 og X har den ovenfor anførte betydning. Forbin- delseme II4 er, så vidt vides, hidtil ukendte forbindelser.
Udgangsforbindelserne II* kan fremstilles på forskellige måder. Den mest simple fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne 11’ er kondensation af vinylmethylketon (CH^-C-CH^CH^) med en forbindelse af den almene formel III: 0 141501 3
R O
hvor R·*·, R2, R^, R^ og X har den ovenfor anførte betydning. Denne kondensationsreaktion til fremstilling af udgangsmaterialet II‘ udføres i et opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumethoxid eller natriumhydrid.
Gående ud fra en forbindelse med formlen II' kan slutprodukterne med formel I fremstilles på forskellige måder. Alle disse veje , , er i og for sig kendt og er standardmetoder, der almindeligvis anvendes til fremstilling af lignende forbindelser.
En fremgangsmåde, der kan anvendes til fremstilling af nogle af forbindelserne I, består i kondensation af en forbindelse med den almene formel IV:
Vrr*f η-
(CH2)n-Y
hvor R^, R2, R^, R^, n og X har den ovenfor anførte betydning, og Y er en egnet reaktionsdygtig gruppe, såsom halogen eller en forethiet eller forestret hydroxylgruppe, med ammoniak eller en amin af den almene formel V: 5 6 eller et syreadditionssalt deraf, hvor R og R har den ovenfor anførte betydning.
4 141501
Egnede reaktionsdygtige grupper til denne kondensationsreaktion er f.eks. en tosyloxygruppe, en mesyloxygruppe, en p-bromphenylsulfonyl= oxygruppe, et chlor-, brom-eller jodatom.
Forbindelsen IV, der kræves til denne kondensationsreaktion kan fremstilles af udgangsmaterialet II’ved at reducere ketogruppen til en hydroxylgruppe, fortrinsvis med metalhydrider, såsom LiAlH^, diboran eller især NaBH^, efterfulgt af omdannelse af denne hydroxylgruppe til den ønskede reaktionsdygtige gruppe på sædvanlige måde, f.eks. ved tosylering, mesylering, reaktion med SOC^, PCl^, PBr^, o.s.v.
Forlængelse af alkylkæden (fra n=0 til n=l eller 2) kan udføres på sædvanlige måde, f.eks. ved at behandle en forbindelse IV, hvor n=0 med et cyanid, såsom kalium- eller natriumcyanid. Cyanogruppen i den således fremkomne forbindelse kan enten reduceres til den tilsvarende aminomethylgruppe eller hydrolyseres til den tilsvarende carboxylgruppe. Aminomethylforbindelsen behandles så med salpetersyrling ved lav temperatur (Pirie-reaktionen), hvorimod carboxyl= forbindelsen reduceres. Begge reaktioner giver hydroxymethylfor-bindelsen. Iil sidst bliver den fremkomne hydroxymethylforbindelse omdannet til en forbindelse, hvori hydroxylgruppen er erstattet med en reaktionsdygtig gruppe.
Ved at gentage ovennævnte reaktionstrin kan fås en yderligere forlængelse af alkylkæden.
Nogle af de primære aminer af den almene formel I kan yderligere fremstilles ved reduktion af cyanidet eller azidgruppen i forbindelser med den almene formel VI: r1'YY:!YY r3
R
141501 5 hvor R er en gruppe med formlen: (CH2)n'-l‘'CN eller -(CH2^n”N3F 09 hv0r r1/ r2, r3/ r4, x n har den ovenfor anførte betydning, og n' betyder 1 eller 2. Disse primære aminer kan yderligere omdannes på sædvanlig måde til de tilsvarende sekundære eller tertiære aminer I.
Reduktionen udføres på den sædvanlige måde for denne slags forbindelser. Cyanidgruppen reduceres fortrinsvis ved hjælp af metal« hydrider, især lithiumaluminiumhydrid, azidgruppen med et metal« hydrid, såsom LiAlH^ eller NaBH4 eller ved hydrogenéring i nærvæ^ relse af en metalkatalysator, såsom palladium eller Raney nikkel.
Udgangsmaterialerne med formlen VI, der kræves til denne fremgangsmåde, kan f.eks. fremstilles ved at behandle en forbindelse af formlen IV med natriumcyanid eller natriumazid.
En simpel og direkte fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse I (med n=0) består i reaktion af udgangsmaterialet II' med aminen med ovennævnte formel V i nærværelse af et reduktionsmiddel. Egnede reduktionsmidler i denne forbindelse er metalhydrider, f.eks. NaBH^, liAlH^, NaCNBH^, osv., men fortrinsvis myresyre (Leucart reaktion) eller hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom pal= ladium, palladium på kulstof eller Raney nikkel.
Denne reduktive aminering er velkendt i orgånisk kemi.
Nogle af de primære aminer fremstillet ifølge opfindelsen n=0) kan yderligere fremstilles ved reduktion af oximdelen i en forbindelse af den almene formel VII:
N-OH
6 U1501 hvor R1, R2, R?, R^ og X har den ovenfor anførte betydning.
Denne, reduktion kan udføres ved hydrogenering, fortrinsvis i nærværelse af en metalkatalysator, eller med metalhydrider, såsom LiAlH4.
Forbindelsen VII fremstilles direkte af den tilsvarende ketoforbin-delse II' ved behandling af sidstnævnte med hydroxylamin på den sædvanlige måde, eller indirekte af ketoforbindelsen II'ved reaktion af denne med isoamylnitrit/kalium-t-butoxid, som giver 2-keto-3-oximforbindelsen, efterfulgt af en Wolff-Kishner reduktion af keto-grUppen.
En meget bekvem fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I, hvor n er 1 eller 2, er reduktion af et amid med den almene formel VIII: r3
r2/^Y==^Vv^^R4 VIII
^Η2^η’-1 c=o ! "s*-' 1 2 ^ 4 5 6 hvor R , R , R , R , R , R , X og rf har den ovenfor anførte betydning.
Reduktionen udføres på sædvanlig måde for reduktion af amider, f.eks. med metalhydrider, især LiAlH^.
Udgangsforbindelsen VIII til denne reduktion kan f.eks. fremstilles ved hydrolyse af cyanoforbindelsen af den almene formel VI, som giver den tilsvarende carboxylforbindelse, hvilken forbindelse omdannes til det tilsvarende amid på sædvanlig måde, f.eks. ved halo-genering af carboxylgruppen, hvilket giver syrehalogenidet, efter- 141501 7 fulgt af reaktion af syrehalogenidet med en amin af formlen V, Det primære amid af formlen VIII kan naturligvis fremstilles direkte ved partiel hydrolyse af cyanoforbindelsen VI.
Ted alle de førnævnte fremgangsmåder, ved hvilke en reduktion er blevet udført i sidste trin af syntesen eller i et af de foregående trin, reduceres den konjugerede dobbeltbinding mellem phenyl-kernerne ikke under de sædvanlige reaktionsbetingelser.
Ved at udføre reaktionen under stærkt reduktive betingelser, f.eks. ved at forøge reaktionstemperaturen og reaktionstiden, ved at forøge mængden af reduktionsmiddel og/eller ved at udføre reduktionen under højt tryk, er det muligt at isolere også forbindelserne I med en mættet c-c binding i stedet for c=c bindingen, især hvor en katalytisk hydrogenering med Pt02 i eddikesyre har være anvendt til reduktionen.
En syntese til fremstilling af de forbindelser af formlen I, hvori den punkterede linie ikke betyder en ekstra binding, består i reduktion af forbindelsen VII:
VII
N-OH
hvor r\ R2, r3, R^ og X har den ovennævnte betydning, med natrium eller natriumamalgam i en væske, såsom natrium- i isopropanol,· eller ved en hydrogenering i nærværelse af platinoxid (Adams katalysator) under de sædvanlige betingelser, især i eddikesyre. Ved denne reduktion bliver A4a(13b) dobbeltbindingen og oximmolekyldelen reduceret samtidig.
Den bedste fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen I, hvor 4a(13b)bindingen er mættet, består i reduktion af A4a(13b)dobbeltbindingen i ketonen II', hvorpå den herved dannede forbindelse omdannes til en tilsvarende forbindelse I som angivet nedenfor.
8 141501
En katalytisk hydrogenering af ketonen II*med platinoxid i en væske, fortrinsvis eddikesyre, giver den tilsvarende 4a(13b)-mættede alkohol X kvantitativt.
OH
hvor R1, R2, R^, R^ og X har den ovenfor anførte betydning. Denne alkohol X kan oxideres til den 4a(13b)-mættede keton af den almene formel XI: ‘>yW’ 0 hvor r\ R2, B?, R^ og X har den ovenfor anførte betydning. Denne oxidation kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. med mangandioxid eller chromsyre-pyridinkompleks. En meget nyttig oxidation er den tofasede, hvor en benzenopløsning af alkoholen X rystes med en opløsning af CrO^ i en blanding af eddikesyre og vand.
Ålle yderligere reaktioner, der er beskrevet før, gående ud fra den "umættede" keton II* eller den tilsvarende alkohol, og som giver den "umættede" forbindelse I, kan også anvendes til ketonen XI eller den tilsvarende alkohol X til dannelse af 4a(13b)-mættede forbindelser I. Ketonen XI eller alkoholen X kan med andre ord omdannes til 4a(13b)-mættede analoge af forbindelserne IY, YI, eller VII efterfulgt af omdannelse af disse forbindelser til de 4a(13b)-mættede forbindelser I på den beskrevne måde. Ketonen XI kan f.eks. underkastes den reduktive aminering som beskrevet i det foregående.
9 U1501
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indeholder et asymmetrisk carbon i 2-stilling i det tetracykliske molekyle. Foruden racematet er derfor optiske antipoder mulige, der også hører til forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Disse optiske iso= mere fremstilles af det tilsvarende racemat ved en opspaltning på sædvanlig måde. Ted at opspalte et udgangsprodukt eller et mellemprodukt i syntesen kan de optiske isomere også fås på en direkte måde.
De hidtil ukendte forbindelse af formlen I kan isoleres af reaktionsblandingen i form af et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt afhængende af betingelserne, hvorunder reaktionen udføres. Syreadditionssaltene kan også fås ved at behandle den frie base med farmaceutisk anvendelig organisk eller uorganisk syre. Syrer, der kan anvendes i denne forbindelse,er saltsyre, brombrintesyre eller 3odbrintesyre, phosphorsyre, eddikesyre, prOpionsyre, glycolsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, salicylsyre eller benzosyre.
De kvaternære alkylammoniumsalte fås ved at bringe forbindelserne af den almene formel I til at reagere med et alkylhalogenid, f.eks. methyljodid eller methylbramid.
De usubstituerede eller monosubstituerede aminer af den almene formel I (R^ og/eller Rg = H) kan alkyleres eller phenylalkyleres på sædvanlig måde, f.eks. ved reaktion med alkylhalogenid eller phenylalkylhalogenid. Mere almindeligt til dette formål er dog acylering af det pågældende nitrogenatom med f.eks. et tilsvarende syrechlorid eller anhydrid efterfulgt af en reduktion af carbonylgruppen i N-acylderivatet, der derved fremkommer. Til indføring af methylgrupper på nitrogenatomet foretrækkes fremgangsmåden ifølge Eschweiler-Clarke (opvarmning med en blanding af formaldehyd og myresyre) eller reaktion med formaldehyd og na= triumcyanoborhydrid i et opløsningsmiddel, såsom acetonitril,
Med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer menes en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, n-pentyl, isopentyl og hexyl.
·_ 141501 10 atkyl grupperne 1 alkoxydelene har samme betydning.
En phenylalkylgruppe nævnt ved definitionen af og Rg er en phenylalkylgruppe, hvori alkylgruppen indeholder 1-4 carbonato-mer, såsom benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl, phenylbutyl og phenylisobutyl.
Den heterocykliske 5- eller 6-leddet ring kan f.eks. være en pyr= rolinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en oxa= zolidinogruppe, en morpholinogruppe eller en piperazinogruppe.
Aminer med den almene formel Y, der anvendes til de forskellige kondensationsreaktioner til dannelse af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er, f.eks. ammoniak, methylamin, dimethy= lamin, diethylamin, isopropylamin, dibutylamin, t-butylamin, ben= zylamin, phenylethylamin, phenylpropylamin, 2-phenyl-l-methyl-ethylamin, pyrrolin, pyrrolidin, piperidin, oxazolidin, morpholin eller piperazin.
Som allerede nævnt tidligere udviser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en værdifuld virkning på centralnervesystemet. Denne CNS-aktivitet kan ses af resultaterne af forskellige farmakologiske forsøg, såsom reserpinantagonisme-prøven, reserpinom-vendingsprøven, aggressionsprøven med isolerede mus, ambulations-prøven, prøven med roterende stang, gribestyrkeprøven, muricid- hæmningsprøven, osv.
Den overraskende høje aktivitet af forbindelserne I til at antago-nisere hypothermia induceret af reserpin (reserpinantagonisme-prøve) giver stærke beviser for, at de omhandlede forbindelser kan anvendes som antidepressive midler. Resultater for nogle forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen ved reserpinantagonisme-prøven, er vist i følgende tabel.
9 11 141501 „ 8 χ 10 7r^rV' V^i11
I A B C
4^d\l13
32V
X H Substituent ”$S ^¾¾
B og D
CHp N(CH7)9 - \_f 10 37% 2 32 /\ 40 41% 0 N(CH-)« 12-C1 \-/ 10 4796 3 2 f\ 40 49% s n(ch,)9 - \j 10 5156 5 / \ 40 7156 CHp nh9 - \_/ 10 13% 2 2 / \ 32 459é CHp N(CH,)9 - \_/ 10 60$ 32 / > 32 - 79% NCH, N (CH,) ? - \-/ 10 76% 3 ^ f \ 32 97% CHp N(CH,)9 12-OCH, \-/ 10 30% 32 5 / N 32 45% O N(CH-)P 6-C1 \_7 10 42% 5 2 /^λ 32 51% O N (CH,) p 6-CH, \_/ 10 33% 3 3 ΓΛ 32 46% ; CHp CH?N(CH,)p - \_/ 10 15% 3 /N 32 45%
Forbindelserne I kan administreres både oralt og parenteralt, fortrinsvis i en daglig dose fra 0,1 til 10 mg pr. kg legemsvægt.
Blandet med hjælpestoffer kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sammentrykkes til faste doseringsenheder, såsom piller, tabletter eller belagte tabletter, eller de kan forarbejdes til kapsler. Ved hjælp af væsker kan forbindelserne anvendes som injektionspræparater i form af opløsninger, emulsioner eller suspensioner.
141501 12
Fortrinsvis anvendes forbindelserne I, hvor X er en methylengrup-pe (-CH2-) eller en =N-alkylgruppe, især en =N-CH^gruppe. Især den sidstnævnte type forbindelser (X = =N-alkyl) har en særlig kraftig antidepressiv virkning.
Forbindelserne I, hvor n er O eller 1, foretrækkes endvidere fremfor forbindelserne I, der har en længere sidekæde (n = 2).
I eksemplerne er anvendt følgende nomenklatur og nummerering: \g/ 8 y H> j 'v^^sll 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo (i j (b,d,f )-cykloheptatrien 6 ^12 ^ΓΊ\13 \2_a/ 8 g 10 X = 0 ellers Γ J I 12 l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)- 6 y A-oxepin eller -thiepin 13 8 s 7 ^ l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo 6 L JL ^ 12 (b,d,f )-azepin £5 At /3b\ ig
\ V
Som eksempel beskrives fremstillingen af forskellige udgangsprodukter. Fremstillingen af analoge udgangsprodukter sker på nøjagtig samme måde.
13 141501
Fremstilling af udgangsmaterialer, 1. 2-keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo (b.d.f)-oxenin.
Til en opløsning af 42 g af forbindelsen 10-keto-10,ll-dihydro= dibenzo(b,f)-oxepin i 200 ml tør ethanol sættes dråbevis en opløsning af natriumethoxid (7 g natrium i 500 ml ethanol). Efter omrøring af blandingen i 30 minutter tilsættes 16,2 ml methyl= vinylketon i 50 ml ethanol, hvorpå opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i en time. Opløsningen afkøles så og hældes i 2 N HC1. Efter ekstraktion i ether, vask af etherlaget med vand (til neutralitet) og tørring af den etheriske fase, afdampes opløsningsmidlet.
Remanensen, en rødfarvet olie, kromatograferes derpå over en aluminiumoxidsøjle og anvendes strakt til yderligere omsætning. Udbytte: 37% olie.
På analog måde fremstilles: 2-keto-ll-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smp. 146-147°C.
2-keto-12-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b, d,f)-oxepin, smp. 107-108°C.
2-keto-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smp. 128-129°C.
2-keto-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smp. 110-114°C.
2-keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin, smp. 127-130°C.
2-keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien, smp. 132-133°C.
2-keto-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d, f) -cykloheptatrien, smp. 158-163°C.
2. 2-hydroxy-1.2,3.4-tetrahydro-tribenzo(bfd,f)-oxepin.
6,2 g 2-keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin sættes til en suspension af 3,7 g lithiumaluminiumhydrid i 300 ml tør ether. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer tilsættes 14 141501 forsigtigt 14,8 ml vand. Den fremkomne suspension frafiltreres og derefter tørres filtratet og inddampes til tørhed.
3. 2-hydroxy-1.2.3.4♦4a,13b-hexahydro-tribenzo(b.d.f)-oxepin.
1,0 g 2-keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin sættes til en suspension af 10 mg Pt02 (Adams katalysator) i 50 ml .. iseddike. Blandingen anbringes i et hydrogeneringsajpparat under en hydrogenatmosfære og rystes i 3 timer. Efter den tid er den teoretiske mængde hydrogen absorberet. Blandingen filtreres så for at fjerne katalysatoren, hvorpå filtratet inddampes i vakuum og giver en lysegul olie.
4. 2-mesvloxy-l.2.3.4-tetrahydro-tribenzo(b.d.f)-oxepin.
6,2 g 2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin sættes til en blanding af 16,8 ml pyridin og methansulfonylchlorid, hvorpå blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C og derpå yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Derpå hældes blandingen i vand og ekstraheres med ether. Etherlagene tørres og inddampes til tørhed.
5. 2-azido-l.2.3.4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin.
Mesylatet fremstillet under 4 indføres i en blanding af 25 ml dimethylformamid og 4,2 ml vand, hvortil der sættes 1,52 g tør natriumazi'd. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling hældes blandingen i vand og ekstraheres med ether. Derpå vaskes etherlagene, tørres og inddampes til tørhed.
6. 2-cvano-l,2.3.4-tetrahydro-tribenzo(b.d.f)-oxepin.
2,62 g af 2-hydroxyforbindelsen fremstillet under 2 opløses i 50 ml benzen, hvorefter der tilsættes 5 g phosphortrijodid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling af blandingen tilsættes forsigtigt isvand. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet (benzen) afdampes og giver 3,6 g af den olieagtige 2-jod forbindelse.
Denne remanens opløses straks i 300 ml dimethylformamid, hvor efter der tilsættes 4 g natriumcyanid. Den fremkomne blanding 15 141501 opvarmes til 90°C i en time tinder omrøring hele tiden. Reaktionsblandingen hældes så i 600 ml vand og ekstraheres med ether. Den rå nitril fås efter afdampning af etheren og anvendes straks til yderligere reaktioner.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1.
2-amino-l,2,3,4-tetrahvdro-tribenzo(b.d.f)-oxepin.
3,7 g 2-azido~l,2,3,4~tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin sættes til en suspension af 3 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tør ether. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter at blandingen er blevet afkølet, tilsættes forsigtigt 12 ml vand, hvorpå blandingen omrøres i nogen tid. Suspensionen filtreres, og derefter tørrés filtratet og inddampes til tørhed. Remanensen omdannes med maleinsyre til maleatet. Smeltepunktet af maleatet 198-202°C. Udbytte 85%.
Eksempel 2.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne måde fremstilles: 2-amino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, (en olie), = 0,40 på SiOg.
2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien, smeltepunkt som maleat 185-188°C.
2-amino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklo= heptatrien, smeltepunkt som maleat 165°C under dekomponering. 2-amino-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklo= heptatrien, smeltepunkt som maleat 196-201°C.
2-amino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklo= heptatrien, (en olie), = 0,20 på Si02# 2-amino-ll-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt som maleat 190-192°C.
2-amino-12-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt som maleat 194-196°C.
2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin, smeltepunkt som maleat 178-180°C.
141501 16 2-amino-12-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptairien, (en olie), Rf = 0,15 på Si02·
Eksempel 3.
2-dimethylamino-l.2.3.4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklohepta= trien.
I et. 500 ml Parr apparat hydrogeneres en blanding af 20 g 2-keto- 1.2.3.4- tetrahydro-9 -tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien i 300 ml absolut ethanol og en opløsning af 6 g dimethylamin i 20 ml etha= . nol, hvortil der sættes 3,9 g palladium 10$ på trækul, ved hjælp
O
af hydrogen under et tryk på 3 kg/cm .
Blandingen filtreres så og filtratet vaskes og inddampes til tørhed. Remanensen er et olieagtigt stof. Olien krystalliseres ved hjælp af maleinsyre. Smeltepunktet efter omkrystallisation af ether-ethanol 145-150°C og l69-171°C (dobbelt smeltepunkt).
Eksempel 4.
P-ri i mothylamino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d.f)-oxepin.
Til en blanding af 10 ml dimethylamin og 3,1 ml 98$ myresyre ved -10OC sættes dråbevis en opløsning af 11,5 g 2-keto-6-chlor- 1.2.3.4- tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin i 30 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Efter afkøling hældes blandingen i vand og ekstraheres i ether. Etherlaget vaskes så med 300 ml 2 N HC1. Det sure vandlag gøres alkalisk med 2 N NaOH, hvorefter den alkaliske vandige opløsning ekstraheres med ether en gang til. Etherlagene samles, tørres og inddampes. Den fremkomne olie krystalliseres som maleat, smp. 171°C.
Eksempel 5.
2-dimethylamino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo (b.d.f)-cykloheptatrien.
500 mg 2-keto-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien i 2,7 ml methanol behandles med 150 mg natriumbor= 1A15 O 1 17 hydrid og 0,14 ml methanolisk dimethylamin opløsning (5 N). Efter blanding i 10 timer ved forhøjet temperatur filtreres reaktionsblandingen og filtratet ekstraheres med ether. Etherlaget vaskes, tørres og inddampes. Den fremkomne olie kromatogråferes over aluminiumoxid. Smeltepunkt som HC1 salt 210°C. Udbytte 30$.
Eksempel 6.
Analogt med den i eksempel 3 anførte måde fremstilles: 2-amino-l,2,3,4-tetr ahydro-9H-tribenzo(b, d, f)-cykloheptatrien, smeltepunkt som maleat 183-185°C.
2-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien, smeltepunkt som maleat 162-165°C.
2-dimethylamino-12-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d, f) -cykloheptatrien, smeltepunkt af HC1 salt 210°C under dekomponering. 2-dimethylamino-12-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d, f )-oxepin, smeltepunkt af maleat 195-196°C.
2-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin, smeltepunkt af HC1 salt 250-255°C under dekomponering.
2- dime thylamino-9-me thyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f )-azepin, (en olie), smeltepunkt af maleatsalt 212-218°C. 2-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklohepta= trien, (en olie), Rf = 0,35 på Si02.
2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin (en olie), smeltepunkt af maleat 178°C.
2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin*-(en olie), smeltepunkt af HC1 salt 250°C under dekomponering.
Eksempel 7.
Analogt med den i eksempel 4 beskrevne måde fremstilles: 2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklohepta= trien, smeltepunkt af maleat 145-150°C og 169-171°C.
2-dimethylamino-12-me thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d, f) -cykloheptatrien, smeltepunkt af HC1 salt 210°C.
2-dimethylamino-12-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien, smeltepunkt af maleat 198-201°C.
2-dimethylamino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien, (en olie i R^ = 0,38 på SiOg.
18 1*1501 2-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt af maleat 103-108°C.
2-dimethylamino-ll-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt af maleat 140-142°C.
2-dimethylamino-ll,12-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b, d, f) -oxepin, (en olie) , Rf = 0,25 på Si02.
2-dimethylamino-12-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt af maleat 195-196°C.
2-dimethylamino-6-methyl-l,2,3»4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt af maleat 182-183°C.
2-morpholino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklohepta= trien, (en olie), Rf = o,32 på Si02.
2-piperidino-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, (en olie), Rf = 0,40 på Si02.
2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin, smeltepunkt af HC1 salt 250-255°C.
2-dimethylamino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d, f) -azepin, smeltepunkt af maleat 210-220°C under dekomponering. 2-dimethylamino-ll-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo (b,d,f)-oxepin, (en olie), R^ = 0,20 på Si02< 2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin (en olie), Rf = 0,15 på SiOg.
Eksempel 8.
Analogt med den i eksempel 5 anførte måde fremstilles følgende forbindelser: 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt af maleat 198-200°C.
2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt af maleat 105-110°C.
2-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyklohepta= trien, smeltepunkt af maleat 145-150°C (og 168-170°C).
2-dimethylamino-12-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien, smeltepunkt af maleat 198-200°C. 2-dimethylamino-12-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d, f) -cykloheptatrien, (en olie), R^ = 0,15 på Si02< 2-dimethylamino-ll-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt af maleat 138-142°C.
2-amino-ll-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, smeltepunkt 190-193°C.
19 141501 2-pyrrolidino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d, f)-cyklohepta= trien, (en olie), Rf = 0,37 på SiOg.
2-diethylamino-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien, smeltepunkt af maleat 187-192°C.
2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin, smeltepunkt af maleat 178-180°C.
2-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin, smeltepunkt af HC1 salt 250°C under dekomponering.
2-dimethylamino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, smeltepunkt af maleat 210-228°C under dekomponering.
Eksempel 9.
2-dimethylamino-1,2.5.4-tetrahydro-tribenzo(b,d.f)-oxepin.
1,7 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin opløses i 47,2 ml myresyre og 47,2 ml af en 40% opløsning af formaldéhyd i" vand. Blandingen opvarmes til 100°C i 5 timer, hvorefter den afkøles. Opløsningen hældes så i vand og gøres alkalisk med fortyndet natriumhydroxid. Derpå ekstraheres blandingen med ether og etherlagene tørres og inddampes. Den fremkomne olie krystalliserer med maleinsyre som maleat, smeltepunkt 103-108°C. Udbytte 53%.
Eksempel 10.
2-dimethylamino-12-methoxy-l,2.3.4-tetrahydro-9H-tribenzo (b,d,f)-cycloheptatrien.
Til en opløsning af 1 g 2-amino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H- ål?·.
tribenzo-cycloheptatrien i 15 ml acetonitril sættes 2,7 ml af en 40% formaldehydopløsning i vand og 660 mg cyanoborhydrid. Reaktionen er eksoterm. Efter omrøring i en time tilsættes 0,8 ml eddike= syre, hvorefter blandingen omrøres i yderligere 2 timer. Opløsningen gøres alkalisk og ekstraheres så med ether. Etherlaget tørres og inddampes. Smeltepunkt af HC1 salt 210°C.
Eksempel 11.
2-dimethylaminoethyl-1,2.3.4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cvcloheptatrlen.
''’f" 20 141501 22,50 g triethylphosphonacetat (fremstillet ved hjælp af Michaelis-Arbuzow reaktionen) sættes dråbevis ved 20°C til en opslæmning af 50% natriumhydrid (4,9 g) i 200 ml tør 1,2-dimethoxyethan. Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i en time ved stuetemperatur, indtil gasudviklingen ophører. Derpå tilsættes 26 g 2-keto- l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien langsomt med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 40°C. Efter yderligere .et kvarter hældes blandingen i et stort overskud af vand, og den vandige opløsning ekstraheres med ether. Efter tørring over natriumsulfat og inddampning giver etherlaget 26,0 g 2-ethoxycarbo-nylmethyl-3,4-dihydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien.
Katalytisk hydrogenering af 15 g dette produkt i methanol og pal= ladium på trækul som katalysator giver 1,2,3,4-tetrahydroforbindelsen. Efter afdampning af methanolen til et rumfang på 70 ml behandles blandingen med 30 g dimethylamin i en ampul ved 100°C i 14 timer til dannelse af 13,5 g af 2-dimethylamino-carbonylmethylforbindelsen. Dette produkt reduceres med 15 g lithiumaluminiumhydrid i ether (8 timer ved kogning) på. sædvanlig måde og giver 13,0 g af titelforbindelsen. Den olieagtige remanens omdannes til maleatet, smeltepunkt 131-133°C.
Eksempel 12.
2-aminomethyl-l,2,3.4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d«f)-cycloheptatrien.
1,4 g 2-cyano-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien fremstillet på lignende måde som beskrevet for udgangsmateriale 6 _opløses i 50 ml tetrahydrofuran, hvorefter der tilsættes 1,5 g liAlH^. Blandingen koges i 4 timer. Efter afkøling tilsættes langsomt under omrøring 12 ml vand. filtrering og afdampning af opløsningsmidlet giver 2,4 g af 2-aminomethylforbindelsen som en olie. Smeltepunkt af maleatsaltet 125-132°C.
På analog måde fremstilles: 2-amihomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, Rf = 0,41 på SiOg.
2-aminomethyl-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-aze= pin, Rf = 0,45 på SiOg.
21 141501
Eksempel 13» 2-amino-l,2,5,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatri en.
10 g 2-keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien suspenderes i 400 ml ethanol og derpå tilsættes 20 g hydroxylamin, HC1 og 40 ml pyrldln. Efter tilbagesvaling af blandingen i 30 minutter koncentreres blandingen til en tynd olie i vakuum, hvorfra oximen krystalliserer langsomt. Bundfaldet frasuges og vaskes med vand. Den tørrede oxim suspenderes i isopropanol. Gennem en periode på 3 timer tilsættes 20 g natrium under omrøring. Reaktionsblandingéil koncentreres til 1/4 af sit rumfang ved inddampning (Rotavap) og fortyndes så med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres over vandfri kaliumcarbonat og inddampes til slut til tørhed.
Den fremkomne olie omdannes til sit maleat, smeltepunkt 212-213°C. Udbytte 7,3 g.
På analog måde fremstilles: 2-amino-l,2,3,4,4a,14b-hexahydro-tribenzo(b^d,f)-oxepin, i kloro= formrmetanol (8:2) = 0,26 på S1O2, og 2-amino-9-methyi-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, R^ i samme opløsningsmiddel = 0,22 på Si02.
Eksempel 14.
2-dimethylamino-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b, d, f) -cycloheptatrien.
4 g af den primære amin fremstillet ifølge eksempel 13’ methyleres med en blanding af formaldehyd og myresyre (1:1) i 5 timer ved 100°C (Clarke-Eschweiler fremgangsmåden). Der fås 4,2 g af dimethylamino= produktet, som omdannes til sit hydrochlorid, smeltepunkt 256-2630C.
Eksempel 15.
2-dlmethylamino-l,2.3.4.4a.13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cylohep= tatrien.
På analog måde som beskrevet i eksempel 4 bliver forbindelsen 2-keto- 22 141501 1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-clycloheptatrien fremkommet ved oxydation af den tilsvarende alkohol med chromsyre i ben= zol, eddikesyre.og vand ved stuetemperatur bragt til at reagere med dimethylamin og myresyre i dimethylformamid ved tilbagesvalingstemperatur. Smeltepunkt af HC1 saltet 260-263°C.
Samme produkt fås ved at omdanne 2-hydroxy-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien fremkommet ved hydrogenering af den tilsvarende 2-keto-l,2,3,4-tetrahydroforbindelse med PtOg i iseddike til 2-mesyloxy-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien på den måde, der er beskrevet for udgangsmaterialer 3 og 4, og behandle denne mesyloxyforbindelse med dimethylamin.
Eksempel 16.
2-d3iiiethylamino-l/2,3,4-tetrahydro-tribenzo (b,d,f) -oxepin.
2 g 2-mesyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin opløses i 25 ml dimethylsulfoxid, hvorpå der tilsættes 10 ml dimethylamin. Blandingen opvarmes i 2 timer og afkøles så og hældes i 150 ml vand.
Den vandige blanding ekstraheres med ether og etherlagene vaskes, tørres på natriumsulfat og inddampes. Remanensen (olie) omdannes med maleinsyre til maleatet. Udbytte 1,0 g , smeltepunkt 106-108°C, På analog måde (under anvendelse af andre aminer) fremstilles: 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo (b,d,f)-cykloheptatrienmaleat, smeltepunkt 183-185°C, 2-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin,HCl, smeltepunkt 250-255°C (dekomponering).
2-dimethylamino-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cykloheptatrien maleat, smeltepunkt 200-201°C, 2-dimethylamino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin maleat, smeltepunkt 215-218°C (dekomponering).

Claims (1)

141501 23 Analogifremgangsmåde til fremstilling af en aminosubstitueret tetracyklisk forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt eller kvater- nært alkylammoniumsalt, hvori alkylgruppen har 1-4 C-atomer, deraf, hvor 7 12 3 X er oxygen, svovl, gruppen NR eller gruppen' CH2 / R , R , R og R4 er hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C) eller CF3, R^ og R6 er hydrogen, alkyl (1-6 C), phenylalkyl (7-10 C) eller sammen med nitrogenatomet,til hvilket de er knyttet, danner en mættet eller delvis umættet heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, der eventuelt bærer et yderligere nitrbgenatom eller et ©xy== genatom, R er hydrogen eller alkyl (1-4 C)» n er tallet 0, 1 eller 2, og den punkterede linie betyder en 'ekstra binding, nar n er: 1 eller 2, og en fakultativ binding, når nerO, kendetegnet ved, at ' ' " r i ; - -. ’ · ’ \ a) en forbindelse med den almene formel r\^ χ R3 (CH2)n-Y η p «2 i i ^ hvor R ,R ,R ,R4,n,X og den punkterede linie har den ovennævnte betydning, og Y er en reaktionsdygtig gruppe, kondenseres me*f én amin med den almene formel Y 24 141501 ______^R5------n HN v 1 v \R6-----' c g eller et syreadditionssalt deraf, hvor Ir og R har den ovennævnte betydning, b) en forbindelse med den almene formel R1 χ r3 R4 R hvor R er en gruppe med den almene formel - eller - (CH2)n - Ν^, og hvor R1, R2, R^, R4, X, n og den punkterede linie har den ovennævnte betydning, og n' betyder 1 eller 2, reduceres c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor n er 0, en forbindelse med den almene formel II r χ L ύ R 11 II o hvor r\ R2, R^, R4, X og den punkterede linie har den ovennævnte betydning, bringes til at reagere med en forbindelse med den ovennævnte almene formel V i nærværelse af et reduktionsmiddel,
DK235774AA 1973-05-02 1974-04-30 Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetracykliske forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære alkylammoniumsalte deraf. DK141501B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7306069A NL7306069A (da) 1973-05-02 1973-05-02
NL7306069 1973-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK141501B true DK141501B (da) 1980-03-31
DK141501C DK141501C (da) 1980-09-22

Family

ID=19818770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK235774AA DK141501B (da) 1973-05-02 1974-04-30 Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetracykliske forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære alkylammoniumsalte deraf.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3950425A (da)
JP (1) JPS5035153A (da)
BE (1) BE814467A (da)
CH (3) CH619683A5 (da)
DE (1) DE2420964A1 (da)
DK (1) DK141501B (da)
ES (1) ES425809A1 (da)
FR (1) FR2227870B1 (da)
GB (1) GB1461834A (da)
HU (1) HU170767B (da)
IE (1) IE39229B1 (da)
NL (1) NL7306069A (da)
SE (2) SE403373B (da)
ZA (1) ZA742542B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054572A (en) * 1973-04-26 1977-10-18 Akzona Incorporated Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines
US4016161A (en) * 1974-04-24 1977-04-05 Akzona Incorporated Amino-substituted 1,2,3,4,10,146-hexahydro-pyridino[1,2-a]dibenzo[c,f]azepines
US4038299A (en) * 1975-05-30 1977-07-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo [a,d] -cycloheptene esters
CA1087174A (en) * 1976-12-08 1980-10-07 Atsuyuki Kojima Tetracyclic compounds and production thereof
SE7902647L (sv) * 1979-03-23 1980-09-24 Astra Laekemedel Ab Nya spirocykoalkylaminer
NL8003141A (nl) * 1980-05-30 1982-01-04 Akzo Nv Biologisch aktieve tricyclische aminen.
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
PL199016B1 (pl) † 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE361306B (da) * 1971-06-11 1973-10-29 Astra Laekemedel Ab

Also Published As

Publication number Publication date
FR2227870A1 (da) 1974-11-29
AU6828074A (en) 1975-10-30
IE39229L (en) 1974-11-02
DK141501C (da) 1980-09-22
CH619683A5 (da) 1980-10-15
CH616141A5 (da) 1980-03-14
ES425809A1 (es) 1976-07-01
BE814467A (fr) 1974-11-04
HU170767B (hu) 1977-09-28
SE7700287L (sv) 1977-01-13
DE2420964A1 (de) 1974-11-21
FR2227870B1 (da) 1978-07-21
GB1461834A (en) 1977-01-19
IE39229B1 (en) 1978-08-30
US3950425A (en) 1976-04-13
ZA742542B (en) 1975-04-30
SE403373B (sv) 1978-08-14
SE424322B (sv) 1982-07-12
JPS5035153A (da) 1975-04-03
NL7306069A (da) 1974-11-05
CH615412A5 (da) 1980-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320970B1 (no) Piperazin- og piperidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de nevnte farmasoytiske sammensetninger, samt anvendelse av disse for behandling av CNS-forstyrrelser
He et al. Metal-free photocatalyzed aerobic oxidative C sp3–H functionalization of glycine derivatives: One-step generation of quinoline-fused lactones
Cava et al. An improved photochemical aporphine synthesis: New syntheses of dicentrine and cassameridine
EP0908458B1 (en) Substituted pyridylmethylpiperazine and piperidine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
DE2822227A1 (de) Spiroaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben
SU688127A3 (ru) Способ получени фенилэтиламинов или их солей
NO342589B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne
DK141501B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetracykliske forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære alkylammoniumsalte deraf.
NZ522017A (en) A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
JPH01100167A (ja) ２−［（４−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP0836599A1 (en) 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches
CN105503903A (zh) 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型
FI63014C (fi) Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter
EP1233961B1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch übergansmetall-katalysierte aminierung
Pedrosa et al. Regio-and stereoselective 6-exo-trig radical cyclisations onto chiral perhydro-1, 3-benzoxazines: Synthesis of enantiopure 3-alkylpiperidines
He et al. Access to thiomorpholin-3-one derivatives:[3+ 3]-cycloadditions of α-chlorohydroxamates and 1, 4-dithiane-2, 5-diol
CN105348220A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法
Le Gall et al. Electrosynthesis of α‐aminonitriles: anodic cyanation of N‐substituted tetrahydroquinolines and N‐phenylpiperidines
Ye et al. Further SAR study on 11-O-substituted aporphine analogues: Identification of highly potent dopamine D3 receptor ligands
CZ294957B6 (cs) Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny
FI76075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat.
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
Barluenga et al. 2-Aza 1, 3-dienes: a new and simple method for the synthesis of functionalized pyridine derivatives
DK142322B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede piperidinderivater.
US4062840A (en) Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines