DE2420964A1 - Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen - Google Patents

Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen

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DE2420964A1
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Willem Jacob Van Der Burg
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Description

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1A-44
Be s c h r e i 'D u η ^ zu der Patentanmeldung
AKZO Ii. T.,
Ussellaau 82, Arnheia, Niederlande
betreffend:
'^Aminpsub^tituierte. tetracyclische Verbindungen"
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame aminosubstituierte tetracyclische Verbindungen "und Verfahren zu' ihrer Herstellung.
Ss hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I:
(D
sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salze, bei denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe ^ oder -
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E.., Ep, H-z und E. jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatöm
oder eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiοgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluorinethylgruppe,
B.- und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis & Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring,
Β« ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Bq und Rq jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe,
η O, 1 oder 2 bedeuten und
die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung darstellt, wertvolle Aktivitäten auf das zentrale Nervensystem besitzen. Die Toxizität dieser Verbindungen ist außerordentlich gering.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine solche Weise hergestellt werden, wie sie für analoge Verbindungen üblich ist.
Ein sehr günstiges Ausgangsmaterial zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine Verbindung der allgemeinen formel II:
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in der R^, R2, R*, R^. und X die oben angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen II sind ebenfalls neue Verbindungen.
Das Ausgangsinaterial II kann auf verschiedene Weise hergestellt werden.- Das einfachste Verfahren zur Herstellung der Verbindungen II ist die Kondensation von VinylmetJiylketon (CH7-C-CH-CH0) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III;
J? Il C-
.(III) ,
in der R^, R2, R*, R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben. Diese Kondensationsreaktion zur Herstellung der Ausgangssubstanzen II wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumäthoxid oder Katriumhydrid durchgeführt. Ein bei dieser Kondensationsreaktion entstehendes Zwischenprodukt, nämlich eine Verbindung der Formel III mit einer γ-Ketobutylgruppe in 6-Stellung kann gegebenenfalls isoliert werden, obwohl das nicht erforderlich ist.
Ausgehend von einer Verbindung der Formel II können die Endprodukte der Formel I auf verschiedene Arten hergestellt werden. Alle diese Wege sind an sich bekannt und Standard-
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verfahren, wie sie üblicherweise zur Herstellung ähnlicher Verbindungen angewandt werden.
Das Verfahren, das allgemein zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I angewandt werden kann, besteht in der Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
(IV)
in der R^, ^, R,, R^, η und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, mit Ammoniak oder einem Amin nach der allgemeinen Formel:
HN
oder einem Säureadditionssalz davon, wobei R,- und Rg die oben angegebene Bedeutung haben.
Austretende Gruppen sind gut definierte Gruppen, die in verschiedenen chemischen Handbüchern angegeben sind.
Geeignete austretende Gruppen für diese Kondensationsreaktion sind z.B. eine Tosyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe, eine p-Bromphenyl-sulfonyloxygruppe, ein Chlor-,
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Brom- oder Jodatom.
Die für dieise Kondensationsreaktion erforderliche Verbindung IV kann hergestellt werden aus der Ausgangsverbindung II, die oben angegeben ist, durch Reduktion der Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe, vorzugsweise mit Metallhydr.iden, wie LiAlH-, Diboran oder besonders NaBH2, und anschließende Umwandlung dieser Hydroxylgruppe in die gewünschte austretende Gruppe auf übliche Weise, z.B. durch Tosylierung, Kesylierung, Umsetzung mit SOCIp, PCl^, PBr ^ usw.
Eine Verlängerung der Alkylgruppe (von n=0 auf n=1 oder 2) kann auf übliche V/eise durchgeführt werden, z.B. durch
J-St
Behandlung einer Verbindung IV, in der η = ü, mit einem Cyanid, wie Kalium- oder Natriumcyanid. Die Cyanogruppe in der so erhaltenen Verbindung kann entweder zu der entsprechenden Aminomethylgruppe reduziert oder zu der entsprechenden Carboxygruppe hydrolysiert werden. Die Aminomethylgruppe wird dann mit salpetriger Säure bei niedriger Temperatur behandelt (Piria), während die Carboxy!verbindung reduziert wird. Beide Reaktionen ergeben die Hydroxymethylverbindung. Schließlich wird die so erhaltene Hydroxymethylverbindung in eine Verbindung umgewandelt, bei der die Hydroxylgruppe durch eine austretende Gruppe ersetzt ist.
Durch Wiederholung der oben angegebenen Reaktionsstufen kann eine weitere Verlängerung der Alkylkette erreicht werden. /
Die erfindungsgemäßen primären Amine der Formel I können ferner hergestellt werden durch Reduktion der Cyanid- oder Azidgruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel VI:
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(VI)
in der E eine der folgenden Gruppen bedeutet:
-(CH2^-1-CIT oder -(CHpn-H5 und R^, E2, E3, E^, X und η
die oben angegebene Bedeutung haben. Diese primären Imine können weiter auf übliche Weise in die entsprechenden sekundären oder tertiären Aiaine der Formel I umgewandelt werden.
Die Eeduktion wird auf eine Weise durchgeführt, wie sie für derartige Verbindungen üblich ist. .Die Cyanidgruppe wird vorzugsweise mit Hilfe von Hetallhydriden, besonders Lithiumaluminiumhydrid, die Azidgruppe durch ein Metallhydrid wie LiAlH^, oder NaBIL· oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Ketallkatalysators, wie Palladium, Eaney-Mickel usw. reduziert.
Die Ausgangssubstanzen der Formel VI, die für dieses Verfahren erforderlich sind, können z.B. hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit Natriumcyanid oder Natriumazid.
Ein einfaches und direktes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (n = O) ist die Eeaktion der Ausgangsverbindung II mit einem Amin der Formel V in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Geeignete Reduktionsmittel in diesem Zusammenhang sind Metallhydride, z.B. HaBH^, LiAlHj,, NaCIiBH? usw., aber vorzugsweise Ameisensäure (Leuckart Reaktion) oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium, Palladium auf Kohle, Raney-Eickel usw.
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Diese reduktive Aminierung ist in der organischen Chemie bekannt und in chemischen Handbüchern beschrieben.
Die erfirLdun£^e;eiiäßen primären Amine (n = O) können ferner hergestellt -werden durch Redulction der Oximgruppe einer "Verbindung der allgemeinen Formel VII:
(VII)
N-OH
in der IL·, Rp» ^x* ^4 ^311^ x d^e oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Reduktion kann durchgeführt v/erden durch Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators oder mit Metallhydriden, wie LiAlH^.
Die Verbindung VII wird direkt aus der entsprechenden Ketoverbindung II hergestellt durch Behandlung dieser Verbindung mit Hydroxylamin auf übliche V/eise oder indirekt aus der Ketoverbindung II durch' Umsetzung mit Isoamylnitrit/Kaliumtert.-butoxid, wobei man die 2-Keto-3-oximverbindung erhält und anschließende Wolff-Kishner-Reduktion der Ketogruppe.
Ein sehr bequemes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I bei denen n^.1 ist, ist die Reduktion eines Amids der allgemeinen Formel VIII:
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(CH1) Λ-i C-O £-^χ
^ Rf'
(VIII) ,
in der
gebene Bedeutung haben.
Eg, X und η die oben ange-
Di e Eeduktion wird auf eine Weise durchgeführt, wie sie für die Eeduktion von Amiden üblich ist, z.B. mit Metallhydriden, besonders LiAlEL.
Die Ausgangsverbindungen YIII für diese Eeaktion können z.B. hergestellt werden durch Hydrolyse einer Gyanoverbindung der allgemeinen Formel VI, wobei man die entsprechende Carboxylverbindung erhält, die auf übliche Weise z.B. durch Halogenierung der Carboxylgruppe unter Bildung des Säurehalogenids und anschließende Umsetzung des Säurehalogenids mit einem Amin der Formel ¥ in das entsprechende Amid umgewandelt wird. Das primäre Amid der Formel VIII kann natürlich direkt durch teilweise Hydrolyse der Cyanoverbindung VI hergestellt werden.
Schließlich können die erfiiidungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden durch Reduktion
A i (2^
der Doppelbindung A 1^' einer Verbindung der allgemeinen
Formel IX:
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.(ix)
in der R., R~, ^x * R,,, Rc5 Rg» X und η die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Reduktion virird auf übliche Weise durchgeführt, z.B. mit Metallhydriden, wie LiAlH2, usw. oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Palladium auf Kohle, Raney-Mckel usw.
Die Ausgangsverbindungen IX können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Z.B. kann eine Verbindung ,IX (ii = O, Enamin) hergestellt werden durch Behandlung eines Ketons II mit einem Amin der Formel V, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie AlGl,, SnCl^ usw.
Eine Verbindung der Formel IX (n « 1) kann hergestellt werden durch Behandlung eines Ketons der Formel II mit HCN, Eliminierung der Hydroxylgruppe, die gebildet worden ist um eine Doppelbindung zu erhalten, und Umwandlung der Oyanogruppe auf übliche Weise in eine Aminomethylgruppe. Ein anderes Verfahren besteht in der Umsetzung des Ketons II mit einem Reagens (CH,^SO-^· Q)=Q^ , woraufhin die erhaltene Verbindung mit dem Amin V behandelt und an- ' schließend die entstehende Hydroxylgruppe unter Bildung einer Doppelbindung eliminiert wirde
Eine Verbindung der Formel IX (n = 2) kann erhalten werden durch eine Wittig-Reaktion, eine Wittig-Horner-Reaktion, eine Reformatski-Reaktion oder eine Reaktion mit Acetonitril, aus-
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gehend von einem Keton der Formel II. Reagentien, die für diese Reaktionen erforderlich sind, sind bekannt und in chemischen Handbüchern beschrieben, z.B.
Ph5P=CH-B (Wittig), (EtO)2-P(^O)-CH2-OOB1 in NaH und einem
geeigneten Lösungsmittel (Wittig-Horner), BrZn-CH2-COR1 (Keformätski) und CH^CIi in Gegenwart von Natriuiaalkoxid, wobei Ph eine Arylgruppe, besonders eine Phenylgruppe, B eine Gruppe der Formel /R5*"\ ist oder eine Gruppe,
2~
die leicht in diese Aminomethylgruppe umgewandelt werden kann, wie eine Carboxylgruppe, eine verestert® Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Hydroxylgruppe und R' eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.
Die Reformatski-Reaktion erfordert eine weitere Stufe, um die Δ 1(2)-Doppelbindung durch Eliminierung der entstehenden Hydroxygruppe zu erhalten, während bei alles Verfahren, ' bei denen die Aminogruppe nicht schon ia dem Ausgangsreagens vorhanden ist, eine weitere Reaktion durchgeführt werden muß, um die vorhandene Gruppe (Carboxyl-§ Hydroxy-, Cyano-j Amidgruppe-usw) in die gewünschte Aminogruppe umzuwandeln«
Die meisten beschriebeneii Reaktionen sue- Herstellung der AusgangsverbisidtHis IX umfassen die Eeduktion einer Gyanogruppe oder einer Amidogr-uppeβ Es ist natürlich aueb. möglich, diese Gruppen gleichseitig mit der in den Molekül vorhandenen DoppelbindungA-1(2) zu
Bei allen oben genannten Verfahrens b©i denen eine Reduktion in der letzten Stufe der Synthese oder in einer der vorhergehenden Stufen durchgeführt werden-muß, wird die konjugierte Doppelbindung in dem Phenylkern unter den
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üblichen Reaktionsbedingungen nicht reduziert.
Bei Durchführung der betreffenden Reduktion unter stark reduzierenden Bedingungen, z.B. durch Erhöhung der Reaktionsteiaperatur, Reaktionszeit., durch Erhöhung der Menge an Reduktionsmittel und/oder Durchführung der Reduktion unter hohem "Druck ist es möglich, auch die Verbindungen I1ZU isolieren, die anstelle der C=C-Doppelbindung eine gesättigte C—C-Bindung besitzen, besonders wenn eine katalytisch^ Hydrierung mit PtOp in Essigsäure zur Reduktion angewandt wird.
Ein bevorzugteres Syntheseverfahren zur Herstellung dieser "gesättigten" Verbindungen der Formel I besteht in einer Reduktion der Verbindung der Formel VIl:
(VII)
in der R^j, ^^ R^5 R^. und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natrium oder Natriumamalgam in einer geeigneten Flüssigkeit, wie Natrium in Isopropanol oder durch Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid (Adams-Katalysator) unter den üblichen Bedingungen, besonders in Essigsäure. Bei dieser Reduktion werden dieA^a(i3b)-Doppelbindung sowie die Cbcimgruppe gleichseitig reduziert.
Das beste Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen die 4a(1Jb)-Bindung gesättigt ist, besteht in einer Reduktion der AAa(IJb)-Doppelbindung des Ketons υ ·
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Eine katalytische Hydrierung des Ketons II mit Platinoxid in einer geeigneten Flüssigkeit, vorzugsweise Essigsäure ergibt quantitativ den entsprechenden 4a(i3b)-gesättigten Alkohol der Formel X:
(X)
in der R-
-1,
ο°βη· angegebene Bedeutung
12
haben. Dieser Alkohol X kann zu dem 4a(13b)-gesättigten Keton der allgemeinen Formel XI:
(XI)
in der
R^, R2, R*, R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben, oxidiert werden. Diese Oxidation kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z.B. iait Mangandioxid oder einem Chromsäure-Pyridin-Komplex. Eine sehr geeignete Oxidation ist die sweiphasige , bei der eine Benzollösung des Alkohols X mit einer Lösung von CrO, in Essigsäure/Wasser geschüttelt wird.
Alle weiteren oben angegebenen Reaktionen, die von dem "ungesättigten" Keton II oder dem entsprechenden Alkohol ausgehen und zu den "ungesättigten" Verbindungen I führen, können auch auf das Keton XI oder den entsprechenden Alkohol X angewandt werden, um die 4a(i3b)-gesättigten Verbindungen I
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zu erhalten. Mit anderen Worten, können das Keton XI oder der Alkohol X in den 4a(13b)-gesättigten Analogen der Verbindungen IY, VI,'VlI, VIII oder IX umgewandelt und anschliessende Umwandlung dieser'Verbindungen in die 4-a(i3b)-gesättigten Verbindungen I. Das Keton XI kann ferner der oben beschriebenen reduktiven Aminierung unterworfen werden.
Eine besondere Gruppe von biologisch wirksamen Zwischenprodukten, wie sie zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach den angegebenen Verfahren angewandt werden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XII:
(XII)
sowie deren Salze und Ester, wobei R,., R2I R^j R/, und X und η die oben angegebene Bedeutung haben. Diese Zwischenprodukte besitzen eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit· Sie können oral, parenteral oder lokal in täglichen Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Diese Verbindungen XII können auf verschiedene Arten hergestellt werden, wie sie schon angegeben worden sind. In diesem Zusammenhang wird auf die Hydrolyse einer Cyanogruppe und Verfahren wie die Wittig-, Wittig-Horner-und Reformatski-Reaktion verwiesen. Bei den zuletzt genannten Verfahren muß die Doppelbindung (Δ 1,2) zusätzlich mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung reduziert werden."
Verbindungen der Formel XII (n = 0) können ferner hergestellt
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werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV, in der T ein Halogenatom, besonders ein Jodatom bedeutet, mit Magnesium, woraufhin das erhaltene Magnesiumhalogenid (Y = MgHaI) in die entsprechende Carboxylverbindung umge- *ra.ndelt wird durch Behandlung mit COp.
Ester der Verbindungen XII sind abgeleitet von aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können, besonders niederei aliphatischeiiAlkoholenmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder phenylaliphatischenAlkoholen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Hexanol, Phenäthy!alkohol, Benzylalkohol, Phenylpropylalkohol, p-Chlorbenzylalkohol, p-Hydroxyphenäthylalkohol usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetri- ' sches Kohlenstoffatom in 2-Stellung des tetracyclisehen Moleküls. Daher sind neben dem Racemat optische Antipoden möglich, die auch in den Bahmen der Erfindung fallen. Diese optischen Isomere werden aus dem entsprechenden Bacemat durch Auftrennung auf übliche Weise isoliert. Durch Auftrennung einer Ausgangsverbindung oder eines Zwischenproduktes der Synthese können die optischen Isomere auch direkt erhalten werden.
Die pharmazeutisch geeigneten Salze der erfinduUöSgemäßen Verbindungen I sind Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem Eeaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes je nach den Bedingungen unter denen die Reaktion durchgeführt
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wird, isoliert werden. Die Säureadditionssalze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base mit einer pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Sä\ire. Säuren, "die in diesem Zusammenhang angewandt werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff saure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure., Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure usw.
Die quäfcernären Ammoniumverbindungen sind besonders die quaternären Alkylammoniumverbindungen, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, die erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid,z.B. Methyljodid oder Methylbromid.
Es ist natürlich auch möglich, die Substituenten an einem oder beiden Phenylkernen einzuführen oder umzuifandeln, auch nach den oben beschriebenen Kondensationsreaktionen. So kann eine Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. umgewandelt werden. . .
Die unsubstituierten oder monosubstituierten Amine der allgemeinen Formel I (R1- und/oder IL- = H) können auf übliche Weise alkyliert werden,z.B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Für diesen Zweck ist jedoch die Acylierung des betreffenden Stickstoffatoms mit z.B. einem Säurechlorid oder Anhydrid und anschließende Reduktion der Carbonylgruppe des N-Acylderivats üblicher *
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Zur Einführung von Methylgruppen an das Stickstoffatom ist das Verfahren nach Eschweiier-Clarke (Erhitzen mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit jTormaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bevorzugt.
Unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppe, wie eine !!ethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe zu verstehen.
Die Alkylgruppe in den Alkoxy- oder Alkylthiogruppen hat die gleiche Bedeutung.
Eine Aralkylgruppe, wie sie bei der Definition von S1- und Bg erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl-, Phenylbutyl- und Phenylisobutylgruppe.
Der heterocyclische 5- oder Sgliedrige Hing (für K,- und Rg) kanu entweder gesättigt oder ungesättigt sein, z.B. ein Pyrroline Pyrrolidin-^ Piperidin-* Oxazolidine Morpholin-oder Piperazinring usw.
Amine der allgemeinen Pormel V, die für die verschiedenen Sondensationsreaktionen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden können, sind z.B. Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Isopropylamin, Dibutylamin, tert.-Butylamin, Benzylamin, Phenyläthylamin, Phenylpropylamin, 2-Phenyl-i-methyl-äthylamin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Oxazolidin, Horpholin,
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Piperazin usw.
Wie oben gesagt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eine wertvolle Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem. Diese Wirksamkeit(CN.S.-Aktivität) kann aus den Ergebnissen von verschiedenen phamnakologischen Versuchen geschlossen x-zerden, wie de:m Keserpinantagonismustest, dem Reserpinumkehrtest, den Aggressionstest bei isolierten Hausen, dem Ambulationstest, dem Drehstabtest, de.m Greiffestigkeifetest, dem Muricidinhibitionstest usw.
Die überraschend starke Aktivität der Verbindungen I als Antagonismus zu der durch Reserpin induzierten Hypothermie (Keserpinantagonismustest) ist ein starkes Anzeichen dafür daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressiva angewandt werden können.
Die Verbindungen I können oral und parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Trägern und Hilfsmitteln können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten oder Dragees gepreßt oder sie können in Kapseln eingearbeitet werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen * Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I und besonders Verbindungen der Formel I A angewandt, bei denen X eine Methylengruppe (-CHo-), oder eine ^N-Alkylgruppe, besonders eine >N-GH^-Gruppe bedeutet. Besonders die zuletzt genannten Verbindungen (X =\N-Alkyl) besitzen eine sehr starke antidepressive Wirksamkeit.
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Außerdem sind Verbindungen der'Formel I, bei denen η = O oder 1 ist, gegenüber Verbindungen der Formel I mit einer längeren Seitenkette (n = 2) "bevorzugt·
In den folgenden Beispielen wird die .folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt;
19 2 j 3,4-0!etrahydro-9H-tribenzo-Cb , d,f)-cycloheptatrien.
X = O oder S
1 , 2,3,4- Te tr ahydro«=tr ibenzo (b, d, f) ■ ©scepln oder -thiepin
1,2,3,4-£etr&hydro-9H-tribenzo · (b,d,f)-azepin -
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Herstellung der Ausgangssubstanzen
1. 2~Keto-1,2}3,,4-tetrahydro-tribenzo(b, d, f)-oxepin
Zu einer Lösung von 42 g 10-Keto-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-oxepin in 200 ml trockenem Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxid (7 g Natrium in 500 ml Äthanol zugetropft. Nach.30 Minuten langein Rühren des Gemisches.wurden 16,2 ml Methylvinylketon in 50 ml Äthanol zugegeben und die Lösung anschließend eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und in 2 η HCl gegossen. Nach dem Extrahieren in Äther, Waschen der Ätherschicht mit Wasser (bis zur Neutralität) und Trocknen der Ätherphase wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand, ein rotes öl, wurde anschließend über eine Aluminiumoxidsäule Chromatograph!ert und sofort zur weiteren Umsetzung verwendet. Ausbeute: 37 % Öl.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
2-Keto-l1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepim ;
Fp. 146-147°C.
2-Keto-ll,12-dImethyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f}-
oxepin ; C öl).
. 2-Keto-l2-chlor—1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ;
Fp· 1O7-1O8°C.
2-Keto-ll-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)< oxepin ; ( öl).
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2-Eeto-6-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ;
Fp. 128-129°C.
2-Keto-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin.; (Öl.).
2-ifeto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,dsf)-thiepin ; (öl). 2- lfeto-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzoCb,d,f)-cyclohepta-
trien. ; Fp. 132-133°C.
2-Ieto-12-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien .·; ( Öl ). 2-Eeto~12-methoxy»l,2,3,4-tetrahydro-9K~tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien ; (öl ). 2-E.eto-ll-methyl-12-methoxy--l ,2,3, 4-tetrahydro~9H~tribenzo
(b,d,f)-cycloheptatrien ; (Öl ). 2-Eeto-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien ; Pp. 158-163°C. 2-£eto-12-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-
Cb,d,f)-cycloheptatrien ; ( öl). 2-Keto-7-chlor —1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien ; ( öl).
2-K2to-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin ; (Öl). 2-Keto-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenso(b,d,f)-azepin ; (öl) .
2-.Keto-7-methoxy-9-methy 1-1,2,3,4-te trahy dro-9H-tribeni;o (b,d,f)-azepin ; ( öl).
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2. 2-Hydroxy-1,2,5*4-tetrahydro-tribenzo(b, d, f)-oxepin
6j2 g 2~Keto-1,2,3iA-tetrahydro-tribenzo(b, d, f)-oxepin vnirden zu einer' us-^ens-1^SiI 3S? S Mthiumaluminiumhydria in 300 ml trockenem Äther gegebene Nach. 2stündigem Sieden, unter Rückfluß wurden 14,8 ml Wasser vorsichtig zugegeben. -Die erhaltene Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
3« 2-Hydroxy-1 „2,3»4,4a, 13b- hexahydro-tribenzo(b■>d,f )-oxepin.
1,0 g 2-Eeto-1i2,3,4-tetrahydro-tribenzoC"b,d,f)-oxepin wurde zu einer Suspension von 10 rag PtOo (Adams-Katalysator) in 50 ml Eisessig gegeben» Das Gemisch wurde in eine Hydriervorrichtung unter Wasserstoffatmosphäre gebracht und 3 Stund©2i geschüttelt» Nach dieser Zeit war die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden. Das Gemisch wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen und anschließend das Piltrat im Takuum eingedampfte Man erhielt ein hellgelbes öl.
4. 2~Mesyloxy-1 r2 r3 ·> 4-tetrahydro-tribenzo(b,, d, f )-oxepin
6,2 g 2-Hydroxy-1,2,3»4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)~oxepin wurden zu einem Gemisch von" 16,8 ml Pyridin und Methansulfonylchlorid gegeben und anschließend das Gemisch zwei Stunden bei O0C gerührt und dann weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten vnirden getrocknet und zur Trockene eingedampft.
5· 2-Azido-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b»d,f)-oxepin
Das entsprechend 3 erhaltene Mesylat wurde in ein Gemisch von 25 ml Dimethylformamid und 4,2 ml Wasser gegeben, zu dem
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1,52 -g aktiviertes Hatriumazid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in V/asser gegossen und mit Äther extrahiert. Anschließend xijurdea die Äther schicht en gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
6. 2-03rano-1 f 2,5 „ M— tetrahydrp-tribenzo("b ,j^j^-px
2j62 g der unter 2 erhaltenen 2-Hyaroxyvepbiiidung bürden in 5Q ml Bensol gelöst und anschließend 5 S Phosphortriöodid zugegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es.oh. dem Abkühlen des Gemisches wurde "vorsichtig Eiswasser zugegeben« Die organische Schicht mirdQ abgetrennt , mit Wasser gewaschen und getrockneto - Bas Lösungsmittel (Benzol) wurde dann eingedampft, wobei man 3S6 g der öligen 2-Jodverbindmig erhielt» Dieser Blickstand wurde sofort in 3OO ml Dimethylformamid gelöst imd anscalisßend 4- g Ifatriumcyanid zugegeb©na Das erhaltene Geißisch wurde eine Stunde unter Rühren auf 90°G erhitzte Bas Eeaktionsgemisoh xvurde dann in 600 ml Masser gegossen und mit Äthei? extrahiert» Das nach dem Abdampfen das Äthers erhaltene rohe Hitril wurde sofort für die weiteren Umsetzungen verwendet.
7· 2--Cyanomethyliden-1iii?i2^is^tgtr^^dro-trdbeazo^b^^diT fi)°i oxepin
1 g 2-Keto-1,2s3j4-tetrahjdro-tribenzo(lJ8d2f)~oxepin wurde mit 1 ml Benzol, 1.5 ml Acetonitril "und O55 g eines Molekularsiebs (4 S) vermischt. 50 mg Natriumäthoxid wurden zugegeben und das Gemisch drei Stunden (90 bis 1000C) erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das Molekularsieb abfiltriert und das iiltrat eingedampft.
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Beispiel 1
2-Afflino~1,2,5-i 4-tetrahydro-tribenzo (b, d, f ) -oxepin
3,7 S 2-Azido-1,2,35 il--tetrahydro-tribenzo(b)d)f)-oxepin wurden zu einer Suspension von' 3 S Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Ither gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden 12 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Gemisch einige Zeit gerührt. Die Suspension wurde filtriert und anschließend das Filtrat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Maleinsäure in das Maleat umgewandelt. Fp. 198 bis 2020C, Ausbeute 85 %,
Beispiel 2
Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Amino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro~9H-tribenzo(b,d,f)-azepin ,
(Öl ).
2-Amino-7-chlor~—9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f) -
azepin , ( Öl.).
2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien ;
.Pp. als Maleat : 185-188°C. 2-Amino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien ; i«p. als Maleat: 165°C (Zers J
2-Amino-l2-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien ; Fp. als Maleat: 196-2O1°C.
2-Annino-7-chlor —1,2,3,4-te tr ahydro-9H-tr ibenzo (b, d, f) -cycloheptatrien , (öl.).
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2-Amino-ll-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b, d, f) -
oxepin· , ( öl ) .
2-Amino-ll-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ;
Ep. als Haleat: 19O-192°C.
2-AJnInO-^-ChIOrO-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ;
Fp. als Maleat: 194-196°C.
2-A.mlno-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin .;
Fp. als Maleat: 178-18O°C.
2-4anino-l2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo (b,d,f)-cycloheptatrien , (Ol).
2-Am.ino-12-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-tr ibenzo (b, d, f) cycloheptatrien·, (öl).
Beispiel £
2-Dimethylamino-1, 2,3 ?^-tetrahydro-9H-tribenzo (b, d, f )-cycloheptatrien
In eine 500 ml Parr-Yorriciitiing wurde ein Gemisch von * 20 g 2-1^0-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzoCbjdjf)-cycloheptatrien in 300 ml absolutem Äthanol und eine Lösung von 6 g Dimethylamin in 20 ml Äthanol gegeben, zu der 3,9 S Palladium 10 % auf Kohle zugegeben wurden und mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Brück von 3 kg/cm hydriert.
Das Gemisch wurde dann filtriert und das Eiltrat gewaschen,
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getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Eückstand war eine ölige Substanz. Das öl wurde mit Hilfe von Maleinsäure kristallisiert. Fp. nach dem Umkristallisieren aus Ither/iithanol 145 bis 150 und 169 bis 1710G (doppelter Schmelzpunkt).
Bei Behandlung der freien Base mit Methyljodid erhielt man das Jodmethylat.
Beispiel 4
2-Dimethylamino-6~chlor-1,2,3 ■> 4~tetrahydro-tribenzo (b, d, f )-oxepin
Zu einem Gemisch von 10 ml Dimethyl am in und 3»1 ml 98%iger Ameisensäure wurde bei -100C eine Lösung von 11,5 g 2-Keto~6-chlor-1 ,-2,3»4— tetrahydro-tribenzo(b,d,f )-oxepin . in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde dann mit 300 inl 2 η HGl gewaschen. Die saure wäßrige Schicht wurde mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und anschließend die alkalische Lösung ein weiteres Mal mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gesammelt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl kristallisierte als Maleat: Fp. 1710G.
Beispiel 5
2-Dimethylamino-12-methoxy-1,2,3 * ^--tetrahydro-^H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien
500 mg 2-Keto-12-methoxy-1,2,3,A-tetrahydro-SH-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien in 2,7 ml Methanol wurden mit 150 mg Natriumborhydrid und 0,14 ml methanolischer HCl-Lösung (5 n) behandelt. Nach lOstündigem Mischen bei erhöhter
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Temperatur xtfurde das Eeaktxonsgemisch filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl dann über eine Aluminiumoxidsäule Chromatograph!ert. Fp. als HCl-SaIz 2100C, Ausbeute 30 %.
Beispiel 6
Auf die in Beispiel 3 angegebene V/eise wurden hergestellt;
2-Dimethylamino-7-Γπethoxγ-9-πlethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f )-azepin. , ( öl).
2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo Cb,d,f)-cyclohepta-
trien j Pp. als Maleat : i83-185°C. 2-iiethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclo-
heptatrien· ; Pp. als Maleat : 162-165°C. 2-D line thy lamino-12-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien. ; Fp, HCl-SaIz; 21O°C
2-Dimethylamino-12-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzoCb,d,f) oxepin ; Fp. Maleat : 195-196°C.
2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin ; Fp. HCl-SaIz -: 25O-255°C (Zers.).
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2-Morpholino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin ;
( Öl).
2--Diinethylainino-9-rnethyl-l,2,3 ,.4-tetr ahydro-9H-tr ibenzo (b,d,f)-
azepin , (-0I)-Fp. Maleatsalz:212-218°C.
2-Kethylamino-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d, f)-
azepin , ( öl).
2-Piperidino-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
azepin ., ( 01).
2- Benzylainino-9-me thy 1-1,2,3,4-te tr ahydro-9H-tr ibenzo (b, d, f ) -
azepin , ( öl).
2-Benzylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien. , (öl).
2-Phenäthylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclo-
heptatrien , ( öl).
2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiazepin , (Öl.)·
Fp. Maleat : 178°C.
2-W.methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiazepin ,
(öl"); Fp. HCl-SaIz : : 25O°C (Zers.)·
2- Hmethylaniino-V-hydroxy-g-niethy 1-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tri-
benzo(b,d,f)-azepin , (öl ) .
2- Hmethylamino-9,12-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin , ( öl ).
2-Hmethylamino-9-methyl-ll-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro- - 9H-tribenzo(b,d,f)-azepin ", ( Öl ).
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Beispiel·
Auf die in Beispiel 4 angegebene Weise wurden hergestellt: 2-Dimethylamino—1,2,3,4~tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclo-
o.
heptatrien.; Fp. Maleat : - 145-15CTXund 169-
2-Bimethylamino-12-inethoxy-it 2, 3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-
(b,dff)-cycloheptatrien ·; Fp. HCl-SaIz : 21O°C. 2-Dimethylamino-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo -
' (b,d,f)-cycloheptatrien ; Fp. HGl-SaIz: 198-2010C. 2-Dimethylamino-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo -
' (b,d,f)-cycloheptatrien , (Öl). 2—Dimethy1amino—1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ;
Fp. Maleat : 103-lO8°C. 2-Dime thylamino-ll-inethyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo (b, d, f) -
oxepin ; Fp. Maleat : 14O-142°C. 2-Bimethylamino—11,12—dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-
(b,d,f)-oxepin , (öl ).
2- Dlmethylamino-12-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin ; Fp. Maleat : 195-196°C. 2—Ämethylamino-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin ; - Fp. Maleat : 182-183°C. 2-Dimethylamino-ll-methyl-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,dff)-cycloheptatrien , (.öl ) . 2-Morpholino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-triben2o(b,d,f)-cyclo-
heptatrien ., C.Öl ).
2-i> iperidino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,£)-
azepin , (ÖL).
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2-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin.. j
Ii1P. HCl-SaIz: 25O-255°C. 2-Bimethylamino~9-methyl-l ,2,3,4-'tetrahydro-9H-tribenzo-
(b,d,f)-azepin, i"p. Maleat ' ■ : 21O-22O°C (Zers.)-
2-Dimethy1amino-11-trifluoromethyl-1,2,3,4~tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin , (Öl ).
2-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin , '(öl·).
Beispiel 8
Auf die in Beispiel 5 angegebene V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ;
ϊ"ρ. Maleat -: 198-2OO°C. 2JIethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin ,
(.Öl·).
2-Morpholino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(bfd,f)-oxepin , (öl).
2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin. ; Ip. Maleat : 105-11O0C.
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2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclo-
heptatrien ; Fp. des Maleats ;t 145-15O°C (und 168-
17O°C).
'2-Dimethylamino~12-methyl~l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo -
(bfd,f)-cycloheptatrien ; Λ· des Maleats . 198-2OC0C.
2-Diimethylamino-12-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)
cydoheptatrien , ( öl).
2-Dimethylamino-ll-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin ; Fp. des Maleats : 138-142°C. 2-Amino—11-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b, d, f )— oxepxri- j
i Fp. des Maleatsi 19O-193°C. '
2-Pyrrolidino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cydoheptatrien , ( öl)..
2-Diäthylamino-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cydoheptatrien ; Fp. des Maleats : ... 187-192°C. 2-üaino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,dj f)-thiepin ;
Fp. des Maleatsi 178-18O°C.
2-Diniethylamino^l, 2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f )-thiepin j
Fp. des HCl-Salzes : 25O°C (Zers.). 2- Diroethylamino-9-inethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzoCb,d,f)-
azepin ; ^1P- des Maleats : 21O-228°C (Zers'.).
2-®imethylaniino-12-trif luoromethyl-1,2,3,4-tetr ahydro-9H-tr ibenzo(b,d,f)-cydoheptatrien , (öl).
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B e JSp- JeI1 9
2-Diinethyla:nirio--1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo (b, d Tf )-»oxepin
1,7 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b, d,f)-oxepin wurden in 47,2 ml Ameisensäure und 47,2 ml einer 40%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser gelöst. Das Gemisch, wurde 5 Stunden auf 1000C erhitzt und anschließend abgekühlt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Anschließend wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und die erhaltenen Ätherschichten getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisierte mit Maleinsäure als Maleat. Fp. 103 "bis 1080C, Ausbeute 53 %· -
Beispiel 10
2-Dimethylamino-12-methoxy-1,2,3 * 4-1 etrahydro-9H-tribenzo- .(b, d, jQ-cycloneptatrien
Zu einer Lösung von 1 g 2-Amino-12-methoxy-1,2,3j4-tetrahydro-9H-tribenzo-cycloheptatrien in 15 ml Acetonitril wurden 2,7 ml einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser und 660 mg Cyanoborhydrid zugegeben. Die Reaktion war exotherm. Nach einstündigem Rühren wurden 0,8 ml Essigsäure zugegeben und anschließend das Gemisch weitere zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde anschließend alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde getrocknet und eingedampft. Fp. des HCl-Salzes: 21O°C.
Beispiel 11
2-Dimethylaminoäthyl-1,2.3«4-tetrahydro-9H-tribenzo(b ,d,f )- cycloheptatri en
22,5 S Triäthylphosphonoacetat (hergestellt mit Hilfe der Michaelis-Arbuzow-Reaktion) wurden bei 200C zu einer Aufschlämmung, von 50 c/o Natriumhydrid (4,9 g) in 200 ml trockenem
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1,2~Dimethoxyäthan getropft. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. .Dann wurden 26 g 2-Keto-1,2,3,4~tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 40°C blieb. Nach einer weiteren Viertelstunde wurde das Gemisch in einen großen Überschuß Wasser gegossen und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Man erhielt 26,0 g 2-Äthoxycarbonylmethyl~3 * 4-dihydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien.
Die katalytische Hydrierung von 15 g dieses Produktes in Methanol mit Palladium/Kohle-Katalysator ergab die 1,2,3)4-Tetrahydroverbindung. Nach Abdampfen des Methanols auf ein Volumen von 70 ml wurde das Gemisch mit 30 g Dimethylamin in einer Ampulle 14 Stunden bei 1000C behandelt. Man erhielt 13»5 g 2-Dimethylamino-carbonylinethyl-Verbindung. Dieses Produkt wurde mit 15 S Lithiumaluminiumhydrid in Äther (8 Stunden bei Siedetemperatur) auf die übliche Weise hydriert, wobei man 13,0 g der Titelverbindung erhielt. Der ölige Rückstand wurde in das Maleat umgewandelt, Fp. 131 bis 133°C.
Das gleiche Produkt wurde erhalten, wenn man die Hydrierung mit Palladium auf- Kohle in der letzten Stufe der Synthese durchführte und nicht vor der Amidbildung und anschließenden Reduktion der Amidgruppe mit LiAlH^.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
2-Dimethylaminoäthyl-9-methyl-1,2,3,,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin und
2-Aminoäthyl-1,2,3)4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin.
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p j oi 12
2-Aminomethy3 -1,2,3, 4-tetrah-/dro-^H--t;ribengo(b, df f) -cycloheptatrien
1,4 g der 2-Cyanoverbindung, die auf ähnliche Weise hergestellt worden war, wie oben beschrieben (Ausgangssubstanzen 6), wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und anschließend 1,5g IiAlH. zugegeben; Das Gemisch wurde 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Bach dem Abkühlen wurden 12 ml Wasser langsam unter Rühren hinzugegeben. Beim Filtrieren und Abdampfen des -Lösungsmittels erhielt man 2,4 g der 2-Aminomethylverbindung als Öl. Fp des Maleats: 125 bis 132°C.
Auf die gleiche Waise wurden hergestellt: Z-Aminomethyl-1,2j3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin .
2-Aroinomethyl-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d, f) azepin .
2-Aminomethyl-7-methoxy-io--chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien '.
Beispiel 13
2-Hmethylaminomethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-triben20 (b, d, f) -
oxepin
1.5 g 2-Cyano~l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin (Ausgangssubstanzen 6) wurden in 80 ml Diäthylenglykol und 65 ml einer wässrigen KOH-Lösung (40 #) suspendiert. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen dieses Gemisches auf Raumtemperatur wurde es in 450 ml Wasser; gegossen. Das wässrige Gemisch^wurde mit Äther extrahiert, um nicht-saure Substanzen zu entfernen. Die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von ungefähr 3 angesäuert und das Gemisch anschließend mit Äther extrahiert.
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Die Ätherauszüge wurden gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Man erhielt 80 g rohes 2-Carboxy-1,2,3-4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin. Diese Carboxyl verbindung wurde auf übliche Weise in das Dirnethylamid umgewandelt und dann mit LiAlH.- reduziert, wobei man 0,5 g der Titelverbindung als Öl erhielt.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
2-Dimethylaminomethyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tri-
benzo (b,d,f)-azepin , (Öl");
2- Iimethylaminomethy1-1,2,3,4,-tetrahydro-SH-tribenzo
(b,d,f)-cycloheptatrien , (0I)7 2- jpiinome thyl-1,2,3,4~tetrahydro-9H-tribenzo (b, d, f ) -
cycloheptatrien , ( Öl ) f
2-Benzylaminomethyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin , (ÖD. "
Beispiel 14
2-Aminoäthyl-1,2,3t 4-tetrahydro-9H-tribenzo (b,d,f)-cycloheptatrien
Gasförmiges Diboran, das erhalten worden war aus 1,2 g FaBH und 5,2 ml BF -Ätherat wurde in eine Lösung von 200 mg 2-Cyanomethyliden-1,2,3ι4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien (erhalten wie unter Ausgangssubstanzen ? beschrieben) in 15 ml THP unter Stickstoffatmosphäre eingeleitet.
Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das vorhandene überschüssige BpHg wurde durch « Zugabe von Äthanol zersetzt und anschließend die Lösung eingedampft.
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Der Rückstand wurde in 18 ml eines Gemisches aus konzentrierter HCl und Wasser (1:1) gelöst und die Lösung anschließend einige Zeit erhitzt. Die saure-wässrige Schicht wurde abgekühlt, alkalisch gemacht und in Äther extrahiert. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 85 g der Titelverbindung als öl. Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 2-Affiinomethyl-1,2,5,4f-tetrahydro-tribenzo(b,d,f )-oxepin? 2-Am.inometh.yl-1,2,5,4- tetrahydro-9H-tribenzo("b,d,f )-azepin.
Beispiel 15
2-Amino-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyoloheptatrien
10 g 2-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien wurden in 400 ml Äthanol suspendiert und anschließend 20 g Hydroxylamin·HCl und 40 ml Pyridin zugegeben, !fach 30-minütigem Erhitzen auf Rückfluß temp era tür wurde das Gemisch im Vakuum zu einem dünnen Öl eingeengt, aus dem das Oxim langsam auskristallisierte. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das trockne Oxim wurde in Isopropanol suspendiert. Innerhalb von 3 Stunden wurden 20 g Natrium unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1/4 seines Volumens durch Eindampfen (Rotationsverdampfer) eingeengt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über.wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wurde in das Maleat umgewandelt. Fp-212 bis 213°C, Ausbeute 7,3 g.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
2-Amino-1,2,3,4 ,4a,13b-hexahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin und 2-Amino-9-methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin.
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Unter Verwendung von Palladium auf Kohle (10 ^) wurde das Oxim zu der 4a,13b-ungesättigten Verbindung hydriert: 2-Aiflino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien, (Öl); Fp des Maleats: 181 bis 1860C.
Beispiel 16
2-Dimethylamino-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d, f) -cycloheptatrien
4 g des entsprechend Beispiel 15 hergestellten primären Amins wurden mit einem Formaldehyd/Ameisensäure-Geiaiscb (1:1) innerhalb von 5 h bei 1000C methyliert (Clarlce-Eschweiler Verfahren). Man erhielt 4,2 g des Dimethylaminoproduktes, das in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Fp 256 bis 263°C.
Beispiel 17
2-Dimethylamino-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d, f) - cycloheptatrien
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde die Verbindung 2-Keto-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien, die erhalten worden war durch Oxidation des entsprechenden Alkohols mit Chromsäure in Benzol Essigsäure und Wasser bei Raumtemperatur umgesetzt mit Diinethylamin und Ameisensäure in Dimethylformamid bei Kückflußtemperatur. Fp des HCl-Salzes 260 bis 2630C..
Das gleiche Produkt wurde erhalten durch Umwandlung von 2-Hydroxy-1 ,2,3,4,4a-f 13b-hexahydro-9H-tribenzo(b, d, f) -cycloheptatrien, das erhalten worden war durch Hydrierung der entsprechenden 2-Keto-1,2,3,4-tetrahydroverbindung mit PtO2 in Eisessig, in 2-Mesyloxy-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien, auf die unter Ausgangssubstanzen 3 und 4 beschriebene Weise und Behandlung dieser Mesyloxyverbindung mit Dime thy lamin .-(Mesityloxverbincung)
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Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 2-DIrnethylamino-l, 2,3,4,4a, 13b-hexahydro-tribenzo(b,d,f)~
oxepin j
2-]UmethylamIno-9-methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tri-
benzo(b,d,f)-azepin .
2- I)5.methylamino-1, 2,3,4, 4a, 13b-hexahydro-tribenzo (b,d,f) thiazepin -
2-Dirnethylamino-12-methy1-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo(b,d,f)~cycloheptatrien f
2-Methylamino-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin .
•2-Urnethylamino-7-methoxy-9-methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-
9H-tribenzo(b,d,£)-azepin r 2-Morpholino-9-Inethyl-l,2,3,4,4al13b-hexahydro-9H- tribenzo(b,d,f)-az/epin .
Beispiel 18
2-Carboxy-1,2,3« 4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien
Auf die in Beispiel 13 "beschriebene V/eise wurden 2,3 g 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien zu der entsprechenden 2-Carboxyverbindung hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 1,2g der reinen Carboxyverbindung. Fp 196 bis 2020C. Diese wurde dann umgewandelt in den Methyl-, Butyl-, Benzyl- und Phenäthylester.
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Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
2-Carboxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tr ibenzo(t>, d, f) eyeloheptatrienj
2-Carboxy-7-methoxy-10-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenso(b,d,f)-eycloheptatrien.
2-Carboxy-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin und die entsprechende 7-Methoxy-Verbindungj
2-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiazepine
2-Carboxy-12-iaethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d, f ) cycloheptatrien.
Beispiel 19
2-Carboxymethyl-1,2,3»4-tetrahydro-9H-tribenzo(b, d,f)-cycloheptatrien
10 g der nach Beispiel 11 erhaltenen Äthoxycarbonylmethyl-Yerbindung wurden in einem Gemisch von 15 g Kaliumhydroxid 10 ml Wasser und 200 ml Äthanol 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ungefähr 50 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Beim Extrahieren mit Benzol und Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 9,5 g der Titelverbindung.
Auf die gleiche Weise wurde hergestellt: 2-Carboxymethyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo (b,d,f)-eycloheptatrien.
Beispiel 20
2-Aminomethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo (b,d,f)-cycloheptatrien
2-Hydroxy-1t2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo (b,d,f)-cycloheptatrien wurde in die entsprechende 2-Mesyloxy-Verbindung auf die unter "Ausgangsmaterialien11 4 beschriebene Weise umgewandelt und dann mit Natriumcyanid behandelt, wobei man die 2-Cyano-Verbindung erhielt. Diese Verbindung
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wurde sofort mit LiAlH, in Äther, wie oben beschrieben, reduziert, wobei man die 2-Aminomethyl-Verbindung als Öl erhie3.t.
Die "Umsetzung dieses Öls mit Maleinsäure ergab das Maleat. Fp 128-1320C.
Auf die gleiche Weise wurde hergestellt: 2"Aminonethyl-9-roethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo-(b,d,-f)-azepin.
Patentansprüche
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Claims (11)

  1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e
    ( 1. Aminosusstxtuierte tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die GrUppe V oder -CR8R,-,
    E^, R2* R5 und R. jeweils ein Viasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydrcxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R^ und Rß jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rq und Rq jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.und η 0, 1 oder 2 bedeuten und die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine zusätzliche Bindung darsteilt,sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
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  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen
    Formel
    I A
    in der R1, R2, R_, R^, R5, R6, X und η die ohen angegebene Bedeutung haben.
  3. 3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß η O oder 1 ist.
  4. 4-. Verbindungen nach Anspruöh 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß X eine)N-A lkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ist.
  5. 5· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η ή zeichnet, daß X eine Methylengruppe ist.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
  7. 7· Verbindungen der allgemeinen Formel:
    II
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    in der R^, R^, R-, R, und X die oben angegebene Bedeutung haben.
  8. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel:
    XII
    in der R^1R2, R_, R^, η und X die oben angegebene Bedeutung haben sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester.
  9. 9· . Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß η = O ist.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel:
    COOH
    in der R,, R^, und X die oben angegebene Bedeutung haben oder deren pharmakologisch geeignete Salze oder Ester.
  11. 11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 8,zur Herstellung von Arzneimitteln.
    409847/1 170
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