DE1190463B - Verfahren zur Herstellung von neuen N, N'-substituierten Diaminoaethylenverbindungenoder deren Salzen mit physiologisch vertraeglichen Saeuren - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. U.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

^ U/

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο - 27

1190463
F39147IVb/12o
1. März 1963
8. April 1965

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ν,Ν'-substituierten Diaminoäthylenverbindungen der allgemeinen Formel I gefunden,

N-CH₂-CH₂-NH-R₄

(Ha)

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen bedeuten und gegebenenfalls Z eine einfache Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Äthylen- oder Methylengruppe bedeutet, oder von deren Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Amin der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-NH₂ (II) ^3C

in der Z die angegebene Bedeutung hat, mit einem Phenylaceton, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder
b) ein Amin der allgemeinen Formel

in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Benzylgruppe bedeutet und Z die angegebene Bedeutung hat, mit einem 1-Phenyl-2-halogen-propan oder einem l-Phenyl-2-halogen-propen, die im Phenylkern eine oder zwei Verfahren zur Herstellung von neuen
Ν,Ν'-substituierten Diaminoäthylenverbindungen oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius &Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Gustav Erhart, Bad Soden (Taunus);

Dr. Ernst Lindner,

Frankfurt/M.- Unterliederbach;

Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)

Methoxygruppen tragen können, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels kondensiert und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oder
c) ein halogeniertes Diphenylaminoäthan der allgemeinen Formel

CH₂-HaI (III)

in der »Hai« für Chlor, Brom oder Jod steht und Z die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt oder
d) eine Diphenylaminverbindung, deren Phenylreste durch eine einfache Bindung, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Äthylen- oder Methylenbrücke verbunden sein können, mit einem halogenierten

509 538/461

Alkylamin der allgemeinen Formel

CH₃ R₂

HaI-CH₂-CH₂-N-CH-CH₂

R₄ Ra

(IV)

in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, »Hai« Chlor, Brom oder Jod und R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels kondensiert oder

e) einen Aldehyd der allgemeinen Formel

15

in der Z die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder
f) ein Säureamid der allgemeinen Formeln

R₂

oder

N-CH₂-CO-N-CH-CH₂

R₃

in denen Z, R₂, R3 und R₄ die angegebene Bedeutung haben, reduziert,

im Anschluß an die Verfahren b), c), d), O eine etwa vorhandene Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt, gegebenenfalls im Anschluß an die Verfahren a) bis f) am sekundären Stickstoffatom in an sich bekannter Weise methyliert, und das so erhaltene Verfahrenserzeugnis gegebenenfalls durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.

Für das unter a) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen z. B. die folgenden Verbindungen in Frage: l-Diphenylamino-2-amino-äthan, 10 - (2' - Aminoäthyl) - phenothiazin, 10 - (T - Aminoäthyl) - phenoxazin, 9 - (2' - Aminoäthyl) - carbazol, 5-(T-Aminoäthyl)-10,11 -dihydro-5 H-dibenz[b,f]-azepin einerseits und Phenylaceton, o-, m-, und p-Methoxy-phenylacetone sowie Dimethoxy-phenylacetone andererseits. Die Herstellung der genannten Amine kann beispielsweise durch Umsetzung der so betreffenden aromatischen Stickstoffverbindungen. wie Phenothiazin, mit Äthylenoxyd, Behandlung des entstandenen Alkohols mit Thionylchlorid und Austausch des Chlors gegen die Aminogruppe erfolgen.

Die Reduktion der gemäß a) hergestellten Kondensationsprodukte erfolgt vorteilhaft durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren sind die Metalle der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise Edelmetalle, wie Palladium und Platin, geeignet. Zweckmäßig verwendet man dabei die zu Hydrierungszwecken üblichen Lösungsmittel, z. B. Alkohole, auch im Gemisch mit Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden. Die Reduktion kann weiterhin mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen sowie in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedrigmolekularen Alkoholen, wie Metharol oder Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch anteilweise Zugabe von Natriumborhydrid reduziert. Man kann auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, mit Natriumamalgam oder Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.

Für das unter b) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen z. B. die folgenden in Frage: l-Phenyl-2-chlor-propan, 1 -Phenyl-2-brompropan, l-Phenyl-2-jod-propan, 1-Phenyl-2-chlorpropen, 1 -Phenyl-2-brom-propen und 1-Phenyl-2-jodpropen sowie die entsprechenden 0-, m- und p-Methoxyphenyl- bzw. Dimethoxyphenylverbindungen. Die l-Phenyl-2-halogen-propane können beispielsweise durch Halogenierung von Methylbenzylcarbinol erhalten werden (B e i 1 s t e i η, »Handbuch der organischen Chemie«, Bd. 5, S. 391, und 5, I. Ergänzungswerk, S. 190).

Die Umsetzung gemäß b) wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, durch längeres Erhitzen durchgeführt. Vorteilhaft setzt man 1 Mol eines gegebenenfalls im Phenylkern durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierten l-Phenyl-2-halogen-propans bzw. -propens mit 2MoI des verwendeten Amins um, wobei der Aminüberschuß zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffes dient. Die Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffes kann auch durch die üblichen basischen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde, oder tertiäre organische

Basen, wie Pyrjdin oder Chinolin, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten Base, beispielsweise durch Ausfällen mit Äther oder Ausschütteln mit Wasser. Die Verfahrensprodukte können durch Destillation oder durch überführung in ein geeignetes Salz gereinigt werden. Werden Propenhalogenide verwendet, so wird die Doppelbindung anschließend nach an sich bekannten Methoden hydriert.

Für das unter c) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen die folgenden in Frage: 1-Diphenylamino - 2 - chlor - äthan, 1 - Diphenylamino-2 - brom - äthan, 1 - Diphenylamino - 2 - jod - äthan, 1 - (2' - Chloräthyl) - phenothiazin, 1 - (2' - Bromäthyl)-phenothiazin, 1 - (2' - Jodäthyl) - phenothiazin, 1 - (2' - Chloräthyl) - phenoxazin, 1 - (2' - Bromäthyl)-phenoxazin, l-(2'-Jodäthyl)-phenoxazin, 9-(2'-Chloräthyl)-carbazol, 9-(2'-Bromäthyl)-carbazol, 9-(2'-Jodäthyl) - carbazol, 5 - (2' - Chloräthyl) -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, 5-(2'-Bromäthyl)-10,11 -dihydro - 5 H - dibenz [b, f] azepin, 5 - (2' - Jodäthyl)-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin.

Diese halogenierten Diphenylaminoäthanverbindüngen können beispielsweise durch Umsetzung der betreffenden aromatischen Stickstoffverbindungen wie Phenothiazin mit Äthylenoxyd und Behandlung des entstandenen Alkohols mit Phosphorhalogeniden dargestellt werden.

Für das unter d) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen z. B. die folgenden in Frage: Diphenylamin, Phenoxazin, Phenothiazin, Carbazol und Iminodibenzyl einerseits sowie 1-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan, 1-Methoxy-phenyl-Z-iN-chloräthyl-N-methylaminoVpropan, 1 - Dimethoxy - phenyl - 2 - (N - chloräthyl - N - methylamino)-propan und die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen andererseits. Die Herstellung der letztgenannten Verbindungen kann nach den in den USA.-Patentschriften 2 597 247 und 2 557 248 beschriebenen Methoden erfolgen.

Die Kondensation gemäß d) wird vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Als halogenwasserstoffbindende Mittel seien beispielsweise Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumamid, Natriumphenyl, Lithiumphenyl und metallisches Natrium genannt. Vorteilhaft werden zwei der drei erforderlichen Reaktionskomponenten (aromatisches Amin, halogenbindendes Mittel und Halogenalkylamin) in Benzol, Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln gelöst bzw. suspendiert und die dritte Komponente anteilweise zugegeben. Danach wird zweck- _s5 mäßig einige Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch anschließend nach Zugabe von Wasser in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ausziehen der basischen Bestandteile aus dem organischen Lösungsmittel mit verdünnten Säuren.

Die für das unter f) genannte Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Säureamide der allgemeinen Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung der betreffenden aromatischen Amine wie Diphenylamin, Phenothiazin oder Carbazol mit Chloracetylchlorid durch Kochen in Benzol und Behandeln der so erhaltenen Chloressigsäureverbindungen mit einem Überschuß an 2-Amino-3-phenyl-propan oder den entsprechenden im Phenylkern methoxylierten Verbindungen dargestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung von Diphenylaminoessigsäurechlorid mit 2-Amino-3-phenyl-propanen dargestellt werden, welch letztere im Phenylkern ein- oder zweifach methoxyliert sein können.

Die Reduktion der Säureamide gemäß f) wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, vorteilhaft mittels Lithiumaluminiumhydrid und zweckmäßig in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Dazu wird Lithiumaluminiumhydrid in einem der erwähnten Lösungsmittel suspendiert, das betreffende Carbonsäureamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch einige Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Produkt mit Wasser zersetzt und in üblicher Weise durch Trennen der organischen von den anorganischen Bestandteilen aufgearbeitet. Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den entsprechenden Aminen ist auch elektrolytisch durchführbar.

Die in den Verfahren gemäß b). c), d) und f) notwendige Abspaltung der Benzylgruppe am Stickstoff, falls Rj für einen Benzylrest steht, erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium.

Die gemäß den Verfahren a) bis f) gegebenenfalls vorzunehmende Methylierung am sekundären Stickstoffatom wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd oder durch Erhitzen mit Formaldehyd und konzentrierter Ameisensäure; es können auch Dimethylsulfat oder Methylhalogenide verwendet werden.

Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure, in Betracht. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.

Die Verfahrensprodukte sind als Arzneimittel verwendbar. Sie weisen eine günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf, insbesondere auf die Coronararterien, die sich in pharmakologischen Versuchen zeigen läßt.

So führt z. B. die Verabreichung von N-[1'-Phenylpropyl-(2')]-N-methyl-aminoäthyl-(2)-diphenylaminhydrochlorid im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von 2,5 Mikrogramm zu einer starken Coronargefäßerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa 35% entspricht. Demgegenüber ist von den bekannten 1-Phenyl-2-[Γ, l'-Diphenyl-propyl-(3')]-amino-propan-hydrochlorid die Applikation der doppelten Dosis (5 Mikrogramm) erforderlich, um eine gleich starke coronargefäßerweiternde Wirkung zu erzielen. Die Toxizität

des genannten Verfahrensproduktes (LD50) beträgt 50 mg/kg bei intravenöser Applikation an der Maus, d. h., bei dieser Gabe starb die Hälfte der Tiere.

Außerdem wurde bei vier Hunden in Narkose die Durchströmung des Ramus circumflexus der linken Coronararterie in situ gemessen. In einem typischen Versuch erhöhte eine Injektion von 0,5 mg/kg des erfindungsgemäß dargestellten N-[r-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-(2)- diphenylamin-hydrochlorids in diesem Arterienast die Durchblutung um durchschnittlich 68%, von 1 mg/kg um durchschnittlich 90%.

Die Verfahrenserzeugnisse können in Form ihrer Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säu ren, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharma- zeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Ta bletten oder Dragees in Frage, zu denen die Ver fahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden.

Als Einzeldosis können im allgemeinen etwa 5 bis 10 mg verabreicht werden.

Beispiel 1

N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-(2')- diphenylamin gemäß Anspruch Ziffer d)

16,9 g Diphenylamin werden in 200 ecm Benzol _}0 gelöst. Dazu gibt man 21,2g l-Phenyl-2-(N-chlor- äthyl-N-methylamino)-propan und 4,5 g feingepulvertes Natriumamid. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Die Benzollösung wird mit Wasser ge waschen und getrocknet, das Benzol wird abdestil- liert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das erhaltene N-[l-Phenyl-propyI-(2)]-N-methyl-amino- äthyl-diphenylamin siedet bei 0,5 mm Hg bei 195 bis 198°C und bildet ein dickes, farbloses öl. Die Ausbeute beträgt 31 g. Zur Herstellung des Hydro- Chlorids werden 17,2 g Base in 50 ecm Methanol und 50 ecm 1 η-Salzsäure gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig heißem Alkohol gelöst und nach Abkühlen mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt, wobei 15,1 g Hydrochlorid als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 144 bis 145°C kristallisieren.

Beispiel 2

N-[I -Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl-diphenylamin gemäß Anspruch Ziffer f)

a) 24,5 g Chloracetyl-diphenylamin werden mit 27 g l-Phenyl-2-amino-propan in 150 ecm Benzol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Man filtriert die ätherische Lösung von dem ungelöst gebliebenen 1-Phenyl- 2-amino-propan-hydrochlorid ab und schüttelt es mit 50 ecm 2 η-Salzsäure aus. Dabei kristallisiert N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-amino-essigsäure-diphenyl- amid-hydrochlorid aus. Durch Umkristallisieren aus der dreifachen Menge Alkohol werden 31,5g reinweiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 220 bis 221 ⁰C erhalten, welches zur weiteren Verwendung in die Base umgewandelt wurde.

b) 11g N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-amino-essigsäure- diphenylamid werden in 70 ecm absolutem Äther gelöst. 1 g Lithiumaluminiumhydrid werden langsam eingetragen. Anschließend kocht man das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß. Danach wird die Reaktionslösung tropfenweise mit verdünntem Alkohol zersetzt, die Ätherlösung von Aluminiumschlamm abgegossen, mit Wasser gewaschen, mit Pottasche getrocknet und eingeengt. Das zurückgebliebene fast farblose öl wird in der gleichen Menge Methanol gelöst und mit der berechneten Menge 1 n-Salzsäure neutralisiert. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther werden 8 g N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl-diphenylamin-hydrochlorid als weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 182 bis 183 ⁰C erhalten.

Beispiel 3

N-( 1 -m-Methoxyphenyl-propyl-(2)]-N-methylaminoäthyl-diphenylamin gemäß Anspruch Ziffer d)

9,2 g Diphenylamin werden in 100 ecm Benzol gelöst, 13 g l-m-Methoxyphenyl-2-.(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan und 2,7 g feingepulvertes Natriumamid werden zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Benzol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Dabei scheidet sich ein öliges Hydrochlorid als dritte Schicht ab. Diese wird abgetrennt. Man versetzt mit Pottaschelösung und nimmt die ausgeschiedene Base in Äther auf. Nach dem Verdampfen des Äthers hinterbleiben 16,5 g N-[l-m-Methoxyphenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-diphenylamin als hellbraunes öl. Das erhaltene Produkt wird mit der äquivalenten Menge Maleinsäure in wenig Alkohol gelöst und mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Man erhält das Maleinat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C. Mit Salzsäure erhält man in der gleichen Weise das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 127 bis 128 ⁰C.

Beispiel 4

N-[l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl-(2)]-N-methylaminoäthyl-diphenylamin gemäß Anspruch Ziffer d)

6,9 g Diphenylamin und 11g l-(3,4-Dimethoxyphenyl) - 2 - (N - chloräthyl - N - methylamine) - propan (hergestellt aus 3,4-Dimethoxyphenylaceton mit Aminoäthanol, Hydrierung der Schiffchen Base, Methylierung mit Ameisensäure und Formaldehyd und Umsetzung des erhaltenen basischen Alkohols mit Thionylchlorid) werden in 150 ecm Benzol gelöst. Man fügt 2 g feingepulvertes Natriumamid hinzu und kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit einem geringen Überschuß an 2 n-Salzsäure geschüttelt, wobei sich das in Wasser schwerlösliche Hydrochlorid des Reaktionsproduktes als hellbraunes öl am Boden absetzt. Zur Reinigung wird das ölige Hydrochlorid abgetrennt, mit Pottaschelösung die Base abgeschieden, diese in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Pottasche getrocknet und mit der äquivalenten Menge Oxalsäure in Äther versetzt, wobei sofort Kristallisation erfolgt. Durch Umlösen aus der zwölffachen Menge heißem Alkohol erhält man 15,5 g N-[l-(3,4-Dimeth-

oxyphenyl) - propyl - (2)] - N - methyl - aminoäthyl - diphenylaminoxalat mit dem Schmelzpunkt 171 bis 172°C.

Das Oxalat des N-[l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-diphenylamin wurde zur Charakterisierung der Substanz hergestellt. Die Verbindung kann als Aminosulfat in 5 %iger wäßriger Lösung appliziert werden.

B ei spiel 5

N- [ 1 -Phenyl-propyl-^l-N-methyl-aminoäthylcarbazol gemäß Anspruch Ziffer d)

16,7 g Carbazol, 21,1g l-Phenyl-2-[N-chloräthyl-N-methylamino]-propan, 250 ecm Benzol und 5 g feingepulvertes Natriumamid werden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Benzollösung wird mit Äther versetzt, einige Male mit Wasser gewaschen, dann mit einem geringen Überschuß an 2 n-Salzsäure geschüttelt, wobei sich das in Wasser schwerlösliche Hydrochlorid zunächst als öl abscheidet und nach einigen Stunden kristallin erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol—Äther werden 18 g N-[I- Phenyl - propyl - (2)] -N- methyl - aminoäthylcarbazol-hydrochlorid als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 184 bis 185°C erhalten.

Beispiel 6

N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-

phenthiazin gemäß Anspruch Ziffer d) -^w

19,8g Phenthiazin, lOOccm Toluol und 5g feingepulvertes Natriumamid werden 1 Stunde im Ölbad unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 21 g l-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan zugegeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich ein in Wasser schwerlösliches, dickes, dunkelgrünes öl ab. Dieses öl wird mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt, mit Pottasche getrocknet und der Äther abgezogen. Es hinterbleibt ein dickes dunkelgrünes öl, das mit der äquivalenten Menge 50%iger Phosphorsäure verrührt wird. Nach längerem Stehen erstarrt die Masse kristallin. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser und Äther wird in der zehnfachen Menge Methanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Äther erhält man 27,5 g N-[I-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-phenthiazin-phosphat als graugrünes Pulver mit dem Schmelzpunkt 106 bis 110⁰C.

B e i s ρ i e 1 7

5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2')]-N-methyl-aminoäthyl}-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin gemäß

Anspruch Ziffer d)

9,3g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, lOOccm Benzol, 10,1 g l-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan und 2,2 g Natriumamid (fein gepulvert) werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt und {,5 mit 50 ecm η-Salzsäure geschüttelt. Dabei kristallisieren 14,5 g 5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-methylaminoäthyl}-10,11 -dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinhydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus der zwanzigfachen Menge 66%igem wäßrigem Alkohol schmilzt das Produkt bei 247 bis 248 ⁰C. Die freie Base siedet bei Kp.0,02 mm 205 bis 208⁰C und stellt ein wasserhelles dickes öl dar.

Beispiel 8

5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl}-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,fJazepin gemäß Anspruch Ziffer d)

15g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, lOOccm Benzol, 22 g l-Phenyl-2-(N-chlor-äthyl-N-benzylamino)-propan und 3,5 g feingepulvertes Natriumamid werden zusammengegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und mit einem geringen Überschuß an verdünnter Salzsäure geschüttelt, wobei sich das 5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-benzylaminoäthyll-10,11 -dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinhydrochlorid als dritte Schicht abscheidet. Man trennt diese ab, löst sie in Methanol und hydriert bei 40 bis 50⁰C mit einem Palladiumkatalysator und Wasserstoff. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abziehen des Methanols wird aus dem Rückstand durch Zugabe von verdünnter Natronlauge 5 -{N - [1 - Phenyl - propyl - (2)] - aminoäthyl} -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin als öl abgeschieden und unter vermindertem Druck destilliert. Die Verbindung siedet bei' Kp.0,05 = 215 bis 220⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248 ⁰C, das Aminosulfonat bei 159 bis 160⁰C.

Beispiel 9

5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl}-10,l l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin
gemäß Anspruch Ziffer d)

16,7 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 100 ecm Benzol gelöst, 16,9 g 1-Phenyl-2-(chloräthylamino)-propan (hergestellt aus 1-Phenyl-2-aminopropan und Äthylenchlorhydrin durch 4stündiges Erhitzen auf 140⁰C und Umsetzung des erhaltenen basischen Alkohols mit Thionylchlorid) und 4,2 g feingepulvertes Natriumamid werden 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Dabei scheidet sich 5-{N-[l'-Phenyl-propyl-(2')]-aminoäthyl} -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz [b, f] azepinhydrochlorid zunächst als öl ab und wird später kristallin. Durch Umkristallisieren aus der hundertfachen Menge heißen Wassers wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 247 bis 248°C erhalten, das mit dem nach Beispiel 8 erhaltenen identisch ist.

Beispiel 10

N-( 1 -Phenyl-propyl-2)-aminoäthyl-diphenylamin
gemäß Anspruch Ziffer a)

21 g Diphenyläthylamin (Kp.0,3 = 135 bis 137°C, hergestellt durch Umsetzung von Diphenylamin mit Paraformaldehyd und Kaliumcyanid in Eisessig und Reduktion des so erhaltenen Diphenylamino-acetonitrils mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol), 15 g Phenylaceton und 400 ml Methanol werden in Gegenwart von Palladium-Schwarz bei 100 atü Wasserstoffdruck und 80 bis 90⁰C hydriert. Nach beendeter Wasser-

509 538/461

Stoffaufnahme läßt man erkalten und filtriert vom Katalysator ab. Man destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand. Das ölige Produkt siedet bei 125°C/O,5 bis 0,5 mm/kg. Das so erhaltene öl wird in der gleichen Menge Methanol gelöst und mit der äquivalenten Menge 1 n-Salzsäure neutralisiert. Nach Aufarbeitung des Kristallisats gemäß Beispiel 2, b) erhält man in guter Ausbeute das N-( 1 -Phenyl-propyl-^-aminoäthyl-diphenylamin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 182 bis 183 ⁰C.

Claims (2)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen Ν,Ν'-sub- stituierten Diaminoäthylenverbindungen der allgemeinen Formel

   Z N-CH₂- CH₂

   CH₃

   -N-CH-CH₂

   Ri

   R₂

   (I)

   20

   R₃

   in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe, R₂ und R3 Wasserstoffatome oder Meth oxygruppen bedeuten und gegebenenfalls Z eine einfache Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Äthylen- oder Methylengruppe be deutet, oder von deren Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Amin der aligemeinen Formel

   N-CH₂-CH₂-NH₂ (II)

   in der Z die angegebene Bedeutung hat, mit einem Phenylaceton, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder b) ein Amin der allgemeinen Formel

   30

   35

   45

   N-CH₂-CH₂-NH-R₄

   (Ha)

   in der R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet und Z die

   angegebene Bedeutung hat, mit einem 1-Phenyl-2-halogen-propan oder einem 1-PhenyI-2-halogen-propen, die im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen können, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, kondensiert und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oder

   c) ein halogeniertes Diphenylaminoäthan der allgemeinen Formel

   N-CH₂- CH₂ — Hai (III)

   in der »Hai« für Chlor, Brom oder Jod steht und Z die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt oder

   d) eine Diphenylaminverbindung, deren Phenylreste durch eine einfache Bindung, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Äthylen- oder Methylenbrücke verbunden sein können, mit einem halogenierten Alkylamin der allgemeinen Formel

   CH₃ R₂

   Hai - CH₂ - CH₂- N-CH- CH₂

   R₄

   in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, »Hai« Chlor, Brom oder Jod und R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Benzylgruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels kondensiert oder
   e) einen Aldehyd der allgemeinen Formel

   N-CH₂- CHO

   in der Z die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder
   f) ein Säureamid der allgemeinen Formeln

   R₂

   oder

   N — CH₂ — CO — N — CH — CH

   (VII)

   R₄ R₃

   13 14

   in denen Z. R.
2. 2, R3 und R4 die angegebene an die Verfahren a) bis f) am sekundären Stick-

   Bedeutung haben, reduziert, stoffatom in an sich bekannter Weise methyliert,

   und das so erhaltene Verfahrenserzeugnis ge-

   im Anschluß an die Verfahren b), c), d), f) eine gebenenfalls durch Zugabe einer physiologisch

   etwa vorhandene Benzylgruppe durch katalytische ? verträglichen Säure in das entsprechende Säure-Hydrierung entfernt, gegebenenfalls im Anschluß additionssalz überführt.

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