DE1190463B - Verfahren zur Herstellung von neuen N, N'-substituierten Diaminoaethylenverbindungenoder deren Salzen mit physiologisch vertraeglichen Saeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N, N'-substituierten Diaminoaethylenverbindungenoder deren Salzen mit physiologisch vertraeglichen SaeurenInfo
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^ U/
C07d
Deutsche Kl.: 12 ο - 27
1190463
F39147IVb/12o
1. März 1963
8. April 1965
F39147IVb/12o
1. März 1963
8. April 1965
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ν,Ν'-substituierten Diaminoäthylenverbindungen
der allgemeinen Formel I gefunden,
N-CH2-CH2-NH-R4
(Ha)
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methoxygruppen
bedeuten und gegebenenfalls Z eine einfache Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine Äthylen- oder Methylengruppe bedeutet, oder von deren Additionssalzen mit physiologisch verträglichen
Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Amin der allgemeinen Formel
CH2-CH2-NH2 (II) 3C
in der Z die angegebene Bedeutung hat, mit einem Phenylaceton, das im Phenylkern eine oder zwei
Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder
b) ein Amin der allgemeinen Formel
b) ein Amin der allgemeinen Formel
in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Methyloder
Benzylgruppe bedeutet und Z die angegebene Bedeutung hat, mit einem 1-Phenyl-2-halogen-propan
oder einem l-Phenyl-2-halogen-propen, die im Phenylkern eine oder zwei
Verfahren zur Herstellung von neuen
Ν,Ν'-substituierten Diaminoäthylenverbindungen oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren
Ν,Ν'-substituierten Diaminoäthylenverbindungen oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius &Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Gustav Erhart, Bad Soden (Taunus);
Dr. Ernst Lindner,
Frankfurt/M.- Unterliederbach;
Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)
Methoxygruppen tragen können, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels kondensiert und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oder
c) ein halogeniertes Diphenylaminoäthan der allgemeinen Formel
c) ein halogeniertes Diphenylaminoäthan der allgemeinen Formel
CH2-HaI (III)
in der »Hai« für Chlor, Brom oder Jod steht und Z die obengenannte Bedeutung hat, mit
einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen
kann, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt oder
d) eine Diphenylaminverbindung, deren Phenylreste durch eine einfache Bindung, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Äthylen- oder Methylenbrücke verbunden sein können, mit einem halogenierten
d) eine Diphenylaminverbindung, deren Phenylreste durch eine einfache Bindung, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Äthylen- oder Methylenbrücke verbunden sein können, mit einem halogenierten
509 538/461
Alkylamin der allgemeinen Formel
CH3 R2
HaI-CH2-CH2-N-CH-CH2
R4 Ra
(IV)
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben, »Hai« Chlor, Brom oder Jod und R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Benzylgruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels
kondensiert oder
e) einen Aldehyd der allgemeinen Formel
15
in der Z die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern
eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend
hydriert oder
f) ein Säureamid der allgemeinen Formeln
f) ein Säureamid der allgemeinen Formeln
R2
oder
N-CH2-CO-N-CH-CH2
R3
in denen Z, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung
haben, reduziert,
im Anschluß an die Verfahren b), c), d), O eine etwa
vorhandene Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt, gegebenenfalls im Anschluß an
die Verfahren a) bis f) am sekundären Stickstoffatom in an sich bekannter Weise methyliert, und das
so erhaltene Verfahrenserzeugnis gegebenenfalls durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure in
das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
Für das unter a) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen z. B. die folgenden Verbindungen
in Frage: l-Diphenylamino-2-amino-äthan, 10 - (2' - Aminoäthyl) - phenothiazin, 10 - (T - Aminoäthyl)
- phenoxazin, 9 - (2' - Aminoäthyl) - carbazol, 5-(T-Aminoäthyl)-10,11 -dihydro-5 H-dibenz[b,f]-azepin
einerseits und Phenylaceton, o-, m-, und p-Methoxy-phenylacetone sowie Dimethoxy-phenylacetone
andererseits. Die Herstellung der genannten Amine kann beispielsweise durch Umsetzung der so
betreffenden aromatischen Stickstoffverbindungen. wie Phenothiazin, mit Äthylenoxyd, Behandlung des
entstandenen Alkohols mit Thionylchlorid und Austausch des Chlors gegen die Aminogruppe
erfolgen.
Die Reduktion der gemäß a) hergestellten Kondensationsprodukte erfolgt vorteilhaft durch katalytische
Hydrierung. Als Katalysatoren sind die Metalle der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise
Edelmetalle, wie Palladium und Platin, geeignet. Zweckmäßig verwendet man dabei die zu
Hydrierungszwecken üblichen Lösungsmittel, z. B. Alkohole, auch im Gemisch mit Wasser. Es können
auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden. Die Reduktion kann
weiterhin mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig zunächst
das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen
sowie in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol
oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
niedrigmolekularen Alkoholen, wie Metharol oder Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser,
durch anteilweise Zugabe von Natriumborhydrid reduziert. Man kann auch mit naszierendem Wasserstoff,
z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, mit Natriumamalgam oder Lithiumaluminiumhydrid reduzieren.
Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.
Für das unter b) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen z. B. die folgenden in
Frage: l-Phenyl-2-chlor-propan, 1 -Phenyl-2-brompropan,
l-Phenyl-2-jod-propan, 1-Phenyl-2-chlorpropen,
1 -Phenyl-2-brom-propen und 1-Phenyl-2-jodpropen
sowie die entsprechenden 0-, m- und p-Methoxyphenyl- bzw. Dimethoxyphenylverbindungen. Die
l-Phenyl-2-halogen-propane können beispielsweise
durch Halogenierung von Methylbenzylcarbinol erhalten werden (B e i 1 s t e i η, »Handbuch der organischen
Chemie«, Bd. 5, S. 391, und 5, I. Ergänzungswerk, S. 190).
Die Umsetzung gemäß b) wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen
Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, durch längeres Erhitzen durchgeführt. Vorteilhaft setzt
man 1 Mol eines gegebenenfalls im Phenylkern durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierten
l-Phenyl-2-halogen-propans bzw. -propens mit 2MoI
des verwendeten Amins um, wobei der Aminüberschuß zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffes
dient. Die Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffes kann auch durch die üblichen
basischen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde, oder tertiäre organische
Basen, wie Pyrjdin oder Chinolin, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung
erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten
Base, beispielsweise durch Ausfällen mit Äther oder Ausschütteln mit Wasser. Die Verfahrensprodukte
können durch Destillation oder durch überführung in ein geeignetes Salz gereinigt werden. Werden
Propenhalogenide verwendet, so wird die Doppelbindung anschließend nach an sich bekannten Methoden
hydriert.
Für das unter c) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen die folgenden in Frage: 1-Diphenylamino
- 2 - chlor - äthan, 1 - Diphenylamino-2 - brom - äthan, 1 - Diphenylamino - 2 - jod - äthan,
1 - (2' - Chloräthyl) - phenothiazin, 1 - (2' - Bromäthyl)-phenothiazin, 1 - (2' - Jodäthyl) - phenothiazin,
1 - (2' - Chloräthyl) - phenoxazin, 1 - (2' - Bromäthyl)-phenoxazin, l-(2'-Jodäthyl)-phenoxazin, 9-(2'-Chloräthyl)-carbazol,
9-(2'-Bromäthyl)-carbazol, 9-(2'-Jodäthyl) - carbazol, 5 - (2' - Chloräthyl) -10,11 - dihydro-5
H-dibenz[b,f]azepin, 5-(2'-Bromäthyl)-10,11 -dihydro
- 5 H - dibenz [b, f] azepin, 5 - (2' - Jodäthyl)-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin.
Diese halogenierten Diphenylaminoäthanverbindüngen können beispielsweise durch Umsetzung der
betreffenden aromatischen Stickstoffverbindungen wie Phenothiazin mit Äthylenoxyd und Behandlung
des entstandenen Alkohols mit Phosphorhalogeniden dargestellt werden.
Für das unter d) genannte Verfahren kommen als Ausgangsverbindungen z. B. die folgenden in Frage:
Diphenylamin, Phenoxazin, Phenothiazin, Carbazol und Iminodibenzyl einerseits sowie 1-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan,
1-Methoxy-phenyl-Z-iN-chloräthyl-N-methylaminoVpropan,
1 - Dimethoxy - phenyl - 2 - (N - chloräthyl - N - methylamino)-propan
und die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen andererseits. Die Herstellung der
letztgenannten Verbindungen kann nach den in den USA.-Patentschriften 2 597 247 und 2 557 248
beschriebenen Methoden erfolgen.
Die Kondensation gemäß d) wird vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise
Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Als halogenwasserstoffbindende Mittel seien beispielsweise
Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumamid, Natriumphenyl,
Lithiumphenyl und metallisches Natrium genannt. Vorteilhaft werden zwei der drei
erforderlichen Reaktionskomponenten (aromatisches Amin, halogenbindendes Mittel und Halogenalkylamin)
in Benzol, Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln gelöst bzw. suspendiert und die dritte Komponente
anteilweise zugegeben. Danach wird zweck- s5
mäßig einige Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch anschließend
nach Zugabe von Wasser in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ausziehen der basischen
Bestandteile aus dem organischen Lösungsmittel mit verdünnten Säuren.
Die für das unter f) genannte Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Säureamide der allgemeinen
Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung der betreffenden aromatischen Amine wie Diphenylamin,
Phenothiazin oder Carbazol mit Chloracetylchlorid durch Kochen in Benzol und Behandeln
der so erhaltenen Chloressigsäureverbindungen mit einem Überschuß an 2-Amino-3-phenyl-propan oder
den entsprechenden im Phenylkern methoxylierten Verbindungen dargestellt werden. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung von Diphenylaminoessigsäurechlorid mit 2-Amino-3-phenyl-propanen
dargestellt werden, welch letztere im Phenylkern ein- oder zweifach methoxyliert
sein können.
Die Reduktion der Säureamide gemäß f) wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, vorteilhaft
mittels Lithiumaluminiumhydrid und zweckmäßig in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel, wie Äther,
Dioxan oder Tetrahydrofuran. Dazu wird Lithiumaluminiumhydrid in einem der erwähnten Lösungsmittel
suspendiert, das betreffende Carbonsäureamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch einige Zeit
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Produkt mit Wasser zersetzt und in üblicher
Weise durch Trennen der organischen von den anorganischen Bestandteilen aufgearbeitet. Die Reduktion
der Carbonsäureamide zu den entsprechenden Aminen ist auch elektrolytisch durchführbar.
Die in den Verfahren gemäß b). c), d) und f) notwendige Abspaltung der Benzylgruppe am Stickstoff,
falls Rj für einen Benzylrest steht, erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium.
Die gemäß den Verfahren a) bis f) gegebenenfalls vorzunehmende Methylierung am sekundären Stickstoffatom
wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung
in Gegenwart von Formaldehyd oder durch Erhitzen mit Formaldehyd und konzentrierter Ameisensäure;
es können auch Dimethylsulfat oder Methylhalogenide verwendet werden.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von physiologisch verträglichen
anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als
anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und Amidosulfonsäure, in Betracht. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte sind als Arzneimittel verwendbar. Sie weisen eine günstige Herz- und
Kreislaufwirkung auf, insbesondere auf die Coronararterien, die sich in pharmakologischen Versuchen
zeigen läßt.
So führt z. B. die Verabreichung von N-[1'-Phenylpropyl-(2')]-N-methyl-aminoäthyl-(2)-diphenylaminhydrochlorid
im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von 2,5 Mikrogramm zu einer starken
Coronargefäßerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme
der Coronardurchströmung von etwa 35% entspricht. Demgegenüber ist von den bekannten 1-Phenyl-2-[Γ,
l'-Diphenyl-propyl-(3')]-amino-propan-hydrochlorid die Applikation der doppelten Dosis (5 Mikrogramm)
erforderlich, um eine gleich starke coronargefäßerweiternde Wirkung zu erzielen. Die Toxizität
des genannten Verfahrensproduktes (LD50) beträgt 50 mg/kg bei intravenöser Applikation an der Maus,
d. h., bei dieser Gabe starb die Hälfte der Tiere.
Außerdem wurde bei vier Hunden in Narkose die Durchströmung des Ramus circumflexus der
linken Coronararterie in situ gemessen. In einem typischen Versuch erhöhte eine Injektion von
0,5 mg/kg des erfindungsgemäß dargestellten N-[r-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-(2)-
diphenylamin-hydrochlorids in diesem Arterienast die Durchblutung um durchschnittlich 68%, von
1 mg/kg um durchschnittlich 90%.
Die Verfahrenserzeugnisse können in Form ihrer Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säu
ren, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharma- zeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral
appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Ta
bletten oder Dragees in Frage, zu denen die Ver fahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen
Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden.
Als Einzeldosis können im allgemeinen etwa 5 bis 10 mg verabreicht werden.
N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-(2')- diphenylamin gemäß Anspruch Ziffer d)
16,9 g Diphenylamin werden in 200 ecm Benzol }0 gelöst. Dazu gibt man 21,2g l-Phenyl-2-(N-chlor- äthyl-N-methylamino)-propan und 4,5 g feingepulvertes
Natriumamid. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Die Benzollösung wird mit Wasser ge
waschen und getrocknet, das Benzol wird abdestil- liert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das
erhaltene N-[l-Phenyl-propyI-(2)]-N-methyl-amino- äthyl-diphenylamin siedet bei 0,5 mm Hg bei 195
bis 198°C und bildet ein dickes, farbloses öl. Die Ausbeute beträgt 31 g. Zur Herstellung des Hydro-
Chlorids werden 17,2 g Base in 50 ecm Methanol
und 50 ecm 1 η-Salzsäure gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
wenig heißem Alkohol gelöst und nach Abkühlen mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt,
wobei 15,1 g Hydrochlorid als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 144 bis 145°C kristallisieren.
N-[I -Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl-diphenylamin gemäß Anspruch Ziffer f)
a) 24,5 g Chloracetyl-diphenylamin werden mit 27 g l-Phenyl-2-amino-propan in 150 ecm Benzol
4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand in Äther gelöst. Man filtriert die ätherische Lösung von dem ungelöst gebliebenen 1-Phenyl-
2-amino-propan-hydrochlorid ab und schüttelt es mit 50 ecm 2 η-Salzsäure aus. Dabei kristallisiert
N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-amino-essigsäure-diphenyl- amid-hydrochlorid aus. Durch Umkristallisieren aus
der dreifachen Menge Alkohol werden 31,5g reinweiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 220 bis 221 0C
erhalten, welches zur weiteren Verwendung in die Base umgewandelt wurde.
b) 11g N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-amino-essigsäure-
diphenylamid werden in 70 ecm absolutem Äther gelöst. 1 g Lithiumaluminiumhydrid werden langsam
eingetragen. Anschließend kocht man das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß. Danach wird die Reaktionslösung
tropfenweise mit verdünntem Alkohol zersetzt, die Ätherlösung von Aluminiumschlamm abgegossen,
mit Wasser gewaschen, mit Pottasche getrocknet und eingeengt. Das zurückgebliebene fast farblose
öl wird in der gleichen Menge Methanol gelöst und mit der berechneten Menge 1 n-Salzsäure
neutralisiert. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther
werden 8 g N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl-diphenylamin-hydrochlorid als weiße Kristalle mit dem
Schmelzpunkt 182 bis 183 0C erhalten.
N-( 1 -m-Methoxyphenyl-propyl-(2)]-N-methylaminoäthyl-diphenylamin
gemäß Anspruch Ziffer d)
9,2 g Diphenylamin werden in 100 ecm Benzol gelöst, 13 g l-m-Methoxyphenyl-2-.(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan
und 2,7 g feingepulvertes Natriumamid werden zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Benzol im
Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und
mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Dabei scheidet sich ein öliges Hydrochlorid als dritte Schicht ab.
Diese wird abgetrennt. Man versetzt mit Pottaschelösung und nimmt die ausgeschiedene Base in Äther
auf. Nach dem Verdampfen des Äthers hinterbleiben 16,5 g N-[l-m-Methoxyphenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-diphenylamin
als hellbraunes öl. Das erhaltene Produkt wird mit der äquivalenten
Menge Maleinsäure in wenig Alkohol gelöst und mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt.
Man erhält das Maleinat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C. Mit Salzsäure
erhält man in der gleichen Weise das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 127 bis 128 0C.
N-[l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl-(2)]-N-methylaminoäthyl-diphenylamin
gemäß Anspruch Ziffer d)
6,9 g Diphenylamin und 11g l-(3,4-Dimethoxyphenyl)
- 2 - (N - chloräthyl - N - methylamine) - propan (hergestellt aus 3,4-Dimethoxyphenylaceton mit Aminoäthanol,
Hydrierung der Schiffchen Base, Methylierung mit Ameisensäure und Formaldehyd
und Umsetzung des erhaltenen basischen Alkohols mit Thionylchlorid) werden in 150 ecm Benzol
gelöst. Man fügt 2 g feingepulvertes Natriumamid hinzu und kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Danach
wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in Äther aufgenommen,
die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit einem geringen Überschuß an 2 n-Salzsäure
geschüttelt, wobei sich das in Wasser schwerlösliche Hydrochlorid des Reaktionsproduktes als
hellbraunes öl am Boden absetzt. Zur Reinigung wird das ölige Hydrochlorid abgetrennt, mit Pottaschelösung
die Base abgeschieden, diese in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Pottasche getrocknet
und mit der äquivalenten Menge Oxalsäure in Äther versetzt, wobei sofort Kristallisation
erfolgt. Durch Umlösen aus der zwölffachen Menge heißem Alkohol erhält man 15,5 g N-[l-(3,4-Dimeth-
oxyphenyl) - propyl - (2)] - N - methyl - aminoäthyl - diphenylaminoxalat
mit dem Schmelzpunkt 171 bis 172°C.
Das Oxalat des N-[l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-diphenylamin
wurde zur Charakterisierung der Substanz hergestellt. Die Verbindung kann als Aminosulfat in 5 %iger wäßriger
Lösung appliziert werden.
B ei spiel 5
N- [ 1 -Phenyl-propyl-^l-N-methyl-aminoäthylcarbazol
gemäß Anspruch Ziffer d)
16,7 g Carbazol, 21,1g l-Phenyl-2-[N-chloräthyl-N-methylamino]-propan,
250 ecm Benzol und 5 g feingepulvertes Natriumamid werden unter Rückfluß
gekocht. Die erhaltene Benzollösung wird mit Äther versetzt, einige Male mit Wasser gewaschen,
dann mit einem geringen Überschuß an 2 n-Salzsäure geschüttelt, wobei sich das in Wasser schwerlösliche
Hydrochlorid zunächst als öl abscheidet und nach einigen Stunden kristallin erstarrt. Durch
Umkristallisieren aus Alkohol—Äther werden 18 g
N-[I- Phenyl - propyl - (2)] -N- methyl - aminoäthylcarbazol-hydrochlorid
als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 184 bis 185°C erhalten.
N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-
phenthiazin gemäß Anspruch Ziffer d) -w
19,8g Phenthiazin, lOOccm Toluol und 5g feingepulvertes
Natriumamid werden 1 Stunde im Ölbad unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden
21 g l-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan zugegeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich ein in Wasser
schwerlösliches, dickes, dunkelgrünes öl ab. Dieses öl wird mit verdünnter Natronlauge und Äther
geschüttelt, mit Pottasche getrocknet und der Äther abgezogen. Es hinterbleibt ein dickes dunkelgrünes
öl, das mit der äquivalenten Menge 50%iger Phosphorsäure verrührt wird. Nach längerem Stehen
erstarrt die Masse kristallin. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser und Äther wird in der zehnfachen
Menge Methanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und bei Zimmertemperatur unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Äther erhält man
27,5 g N-[I-Phenyl-propyl-(2)]-N-methyl-aminoäthyl-phenthiazin-phosphat
als graugrünes Pulver mit dem Schmelzpunkt 106 bis 1100C.
B e i s ρ i e 1 7
5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2')]-N-methyl-aminoäthyl}-10,1
l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin gemäß
Anspruch Ziffer d)
9,3g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, lOOccm
Benzol, 10,1 g l-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methylamino)-propan und 2,2 g Natriumamid (fein gepulvert)
werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die benzolische Lösung mit Wasser
gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt und {,5 mit 50 ecm η-Salzsäure geschüttelt. Dabei kristallisieren
14,5 g 5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-methylaminoäthyl}-10,11
-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinhydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus
der zwanzigfachen Menge 66%igem wäßrigem Alkohol schmilzt das Produkt bei 247 bis 248 0C. Die
freie Base siedet bei Kp.0,02 mm 205 bis 2080C und stellt ein wasserhelles dickes öl dar.
5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl}-10,1 l-dihydro-5
H-dibenz[b,fJazepin gemäß Anspruch Ziffer d)
15g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, lOOccm
Benzol, 22 g l-Phenyl-2-(N-chlor-äthyl-N-benzylamino)-propan und 3,5 g feingepulvertes Natriumamid
werden zusammengegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Benzollösung
wird mit Wasser gewaschen und mit einem geringen Überschuß an verdünnter Salzsäure geschüttelt,
wobei sich das 5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-N-benzylaminoäthyll-10,11
-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinhydrochlorid als dritte Schicht abscheidet. Man trennt diese ab, löst sie in Methanol und hydriert
bei 40 bis 500C mit einem Palladiumkatalysator und Wasserstoff. Nach Abfiltrieren des Katalysators
und Abziehen des Methanols wird aus dem Rückstand durch Zugabe von verdünnter Natronlauge
5 -{N - [1 - Phenyl - propyl - (2)] - aminoäthyl} -10,11 - dihydro-5
H-dibenz[b,f]azepin als öl abgeschieden und unter vermindertem Druck destilliert. Die Verbindung
siedet bei' Kp.0,05 = 215 bis 2200C. Das
Hydrochlorid schmilzt bei 248 0C, das Aminosulfonat bei 159 bis 1600C.
5-{N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-aminoäthyl}-10,l l-dihydro-5
H-dibenz[b,f]azepin
gemäß Anspruch Ziffer d)
gemäß Anspruch Ziffer d)
16,7 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden
in 100 ecm Benzol gelöst, 16,9 g 1-Phenyl-2-(chloräthylamino)-propan
(hergestellt aus 1-Phenyl-2-aminopropan und Äthylenchlorhydrin durch
4stündiges Erhitzen auf 1400C und Umsetzung des erhaltenen basischen Alkohols mit Thionylchlorid)
und 4,2 g feingepulvertes Natriumamid werden 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Danach wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt.
Dabei scheidet sich 5-{N-[l'-Phenyl-propyl-(2')]-aminoäthyl} -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz [b, f] azepinhydrochlorid
zunächst als öl ab und wird später kristallin. Durch Umkristallisieren aus der hundertfachen
Menge heißen Wassers wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 247 bis 248°C erhalten, das mit dem
nach Beispiel 8 erhaltenen identisch ist.
N-( 1 -Phenyl-propyl-2)-aminoäthyl-diphenylamin
gemäß Anspruch Ziffer a)
gemäß Anspruch Ziffer a)
21 g Diphenyläthylamin (Kp.0,3 = 135 bis 137°C,
hergestellt durch Umsetzung von Diphenylamin mit Paraformaldehyd und Kaliumcyanid in Eisessig
und Reduktion des so erhaltenen Diphenylamino-acetonitrils mit Wasserstoff in Gegenwart
von Raney-Nickel in Methanol), 15 g Phenylaceton und 400 ml Methanol werden in Gegenwart von
Palladium-Schwarz bei 100 atü Wasserstoffdruck und 80 bis 900C hydriert. Nach beendeter Wasser-
509 538/461
Stoffaufnahme läßt man erkalten und filtriert vom Katalysator ab. Man destilliert das Lösungsmittel
ab und destilliert den Rückstand. Das ölige Produkt siedet bei 125°C/O,5 bis 0,5 mm/kg. Das so erhaltene
öl wird in der gleichen Menge Methanol gelöst und mit der äquivalenten Menge 1 n-Salzsäure
neutralisiert. Nach Aufarbeitung des Kristallisats gemäß Beispiel 2, b) erhält man in guter Ausbeute
das N-( 1 -Phenyl-propyl-^-aminoäthyl-diphenylamin-
hydrochlorid vom Schmelzpunkt 182 bis 183 0C.
Claims (2)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen Ν,Ν'-sub- stituierten Diaminoäthylenverbindungen der allgemeinen FormelZ N-CH2- CH2CH3-N-CH-CH2RiR2(I)20R3in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Meth oxygruppen bedeuten und gegebenenfalls Z eine einfache Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Äthylen- oder Methylengruppe be deutet, oder von deren Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Amin der aligemeinen FormelN-CH2-CH2-NH2 (II)in der Z die angegebene Bedeutung hat, mit einem Phenylaceton, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder b) ein Amin der allgemeinen Formel303545N-CH2-CH2-NH-R4(Ha)in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet und Z dieangegebene Bedeutung hat, mit einem 1-Phenyl-2-halogen-propan oder einem 1-PhenyI-2-halogen-propen, die im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen können, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, kondensiert und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oderc) ein halogeniertes Diphenylaminoäthan der allgemeinen FormelN-CH2- CH2 — Hai (III)in der »Hai« für Chlor, Brom oder Jod steht und Z die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt oderd) eine Diphenylaminverbindung, deren Phenylreste durch eine einfache Bindung, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Äthylen- oder Methylenbrücke verbunden sein können, mit einem halogenierten Alkylamin der allgemeinen FormelCH3 R2Hai - CH2 - CH2- N-CH- CH2R4in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, »Hai« Chlor, Brom oder Jod und R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Benzylgruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels kondensiert oder
e) einen Aldehyd der allgemeinen FormelN-CH2- CHOin der Z die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 2-Amino-3-phenyl-propan, das im Phenylkern eine oder zwei Methoxygruppen tragen kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder
f) ein Säureamid der allgemeinen FormelnR2oderN — CH2 — CO — N — CH — CH(VII)R4 R313 14in denen Z. R. - 2, R3 und R4 die angegebene an die Verfahren a) bis f) am sekundären Stick-Bedeutung haben, reduziert, stoffatom in an sich bekannter Weise methyliert,und das so erhaltene Verfahrenserzeugnis ge-im Anschluß an die Verfahren b), c), d), f) eine gebenenfalls durch Zugabe einer physiologischetwa vorhandene Benzylgruppe durch katalytische ? verträglichen Säure in das entsprechende Säure-Hydrierung entfernt, gegebenenfalls im Anschluß additionssalz überführt.509 538/461 3.65 © Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (27)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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US347109A US3345361A (en) | 1963-03-01 | 1964-02-25 | Certain n, n'-substituted diaminoethane compounds |
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CH77567A CH457488A (de) | 1963-03-01 | 1964-02-26 | Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen |
CH77767A CH457485A (de) | 1963-03-01 | 1964-02-26 | Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen |
CH77667A CH471770A (de) | 1963-03-01 | 1964-02-26 | Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen |
CH238664A CH468340A (de) | 1963-03-01 | 1964-02-26 | Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen |
CH77367A CH457486A (de) | 1963-03-01 | 1964-02-26 | Verfahren zur Herstellung von N,N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen |
FI0408/64A FI42567B (de) | 1963-03-01 | 1964-02-27 | |
NL6401923A NL6401923A (de) | 1963-03-01 | 1964-02-27 | |
BR157198/64A BR6457198D0 (pt) | 1963-03-01 | 1964-02-28 | Processo para a preparacao de compostos de diaminoetano n,n'-substituidos |
DK113865AA DK109836C (da) | 1963-03-01 | 1964-02-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af N,N'-substituerede diaminoethanforbindelser eller syreadditionssalte deraf. |
AT459165A AT250328B (de) | 1963-03-01 | 1964-02-28 | Verfahren zur Herstellung von N, N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen |
AT172864A AT250327B (de) | 1963-03-01 | 1964-02-28 | Verfahren zur Herstellung von N, N'-substituierten Diaminoäthanverbindungen |
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