DE1051858B

DE1051858B - Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des Phenthiazins

Info

Publication number: DE1051858B
Application number: DEK31791A
Authority: DE
Inventors: Dr Oskar Bub; Dr Ferdinand Dengel
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1957-04-27
Filing date: 1957-04-27
Publication date: 1959-03-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des Phenthiazins Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von neuen Abkömmlingen des Phenthiazins der allgemeinen Formel wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen einwertigen Rest, wie einen niedrigmolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 einen niedrigmolekularenAlkylrest und R2 einen durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder durch Halogenatome kernsubstituierten Aralkylrest bedeutet, dessen Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken z. B. diejenigen Phenthiazinabkömmlinge, die in 3-Stellung durch den Acetylrest oder durch ein Chloratom substituiert sind und bei denen A den Propylrest bedeutet, R1 den Methyl- und R2 den Homoveratrylrest, schon in kleiner Dosis (1 mg/kg Tier) selbst peroral ganglienblockierend und gleichzeitig blutdrucksenkend, wobei die langanhaltende Wirkung dieser Verbindungen besonders auffällig ist. Ferner ist ihre nikotinolytische und sympathicolytische Wirkung selbst noch in Dosen von 50 ylkg Tier bemerkenswert.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Phenthiazine der Formel in welcher X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen einwertigen Rest, wie einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls blockierten Acylrest, bedeutet, mit tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen der Formel wobei A, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, welches das Wasserstoffatom der Iminogruppe durch Alkalimetall zu ersetzen vermag, umsetzt, wobei im Falle von Acylphenthiazinen mit blockierter Acylgruppe der blockierende Rest nach der Kondensation abgespalten wird. An Stelle der freien tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen können auch deren Salze zur Kondensation verwendet werden mit der Maßgabe, daß der zur Neutralisierung des Säureanteils des Salzes notwendige überSChuß an Kondensationsmittel hinzugefügt werden muß. Als Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, sowie Äther, z. B. Dioxan, oder auch Dimethylformamid geeignet. Die Umsetzung kann auch bei höherer Temperatur unter Druck ohne Zusatz eines Kondensationsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
An Stelle der tertiären Aniinoalkylhalogenverbindungen können auch entsprechende Verbindungen zur Kondensation mit den genannten Phenthiazinen verwendet werden, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen zur Umwandlung in die tertiäre Aminogruppe geeigneten Substituenten, z. B. ein Halogenatom, enthalten. In diesem Fall wird nach der Kondensation die tertiäre Aminogruppe in bekannter Weise eingeführt.
Ferner können die genannten Phenthiazine mit Verbindungen vom Typ des Acrylnitrils umgesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte in bekannter Weise durch Reduktion der Nitrilgruppe und Alkylierung in die erfindungsgemäßen Verbindungen übergeführt werden.
Ein weiterer Weg zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man basische Ester der Formel ,vobei X, A, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Form der Basen oder ihrer Salze in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperatur erhitzt, wobei Kohlensäure abgespalten wird.
Beispiel 1 10-[N-Methyl-N-(3',4'-dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-ß-aminoäthyl]-phenthiazin Zu einer heißen Lösung von 38,7g Phenthiazin in 150 ccm wasserfreiem Xylol werden 9,0 g Natriumamid (etwa 900%ig) zugefügt und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Zu der siedenden Lösung läßt man innerhalb einer Stunde die Lösung von 50,2 g N-Methyl-N-ß-chloräthyl-homoveratrylamin in 150 ccm Xylol tropfenweise zufließen, kocht noch 1 Stunde weiter, gießt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten in 400 ccm Wasser, säuert mit Salzsäure an und trennt das Xylol ab. Das Hydrochlorid der entstandenen Base, das in Wasser nur wenig löslich ist, scheidet sich ab. Man macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt die Base in Äther auf und führt sie zur Reinigung in das Bioxalat über. Hierzu löst man den Verdampfungsrückstand der Ätherlösung (85 g) in 300 ccm Methanol und versetzt mit der Lösung von 24,5 g Oxalsäure - 2 H20 in 200 ccm Methanol, worauf sich das Bioxalat vom F. 188 bis 191°C (Zersetzung) sogleich kristallin ausscheidet. Ausbeute: 83 g, entsprechend 770/0 der Theorie.
Aus dem Bioxalat wird die Base durch Zusatz von verdünnter warmer Natronlauge isoliert; sie läßt sich unter einem Druck von 0,05 Torr bei 230°C Luftbadtemperatur unter geringer Zersetzung als rötlichgefärbtes Öl destillieren. Durch Zugabe von warmer Salzsäure scheidet sich das Hydrochlorid der Base beim Stehen als weißes, kristallisiertes Pulver vom F. 118,5 bis 122°C aus. Aus der ätherischen Lösung der Basis erhält man mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther ein isomorphes Hydrochlorid vom F. 80 bis 82° C. Durch Umlösen aus Wasser gewinnt man daraus die höher schmelzende Form vom F. 118,5 bis 122°C.
In entsprechender Weise wurden erhalten: aus 3-Methoxy-phenthiazin und N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-amino-ß-chloräthan 3-Methoxy-10-,'N-Methyl-N-(3',4'-dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-ß - aminoäthyl] - phenthiazin ; Schmelzpunkt des Bimaleinates 138 bis 140°C; aus Phenthiazin und N-Methyl-N-(4-chlorphenyl-ß-äthyl)-amino-y-chlorpropan 10-[N-Methyl-N-(4'-chlorphenylß-äthyl)-y-aminopropyl]-phenthiazin; Bioxalat; F. 145 bis 148°C; aus 3-Chlor-phenthiazin und N-Methyl-N-(4-chlorphenylß-äthyl)-amino-y-chlorpropan 3-Chlor-10-[N-Methyl-N- (4'-chlorphenyl-ß-äthyl) -y-aminopropyl] -phenthiazin; Bioxalat; F. 164 bis 166°C.
Beispiel 2 10-[N-Methyl-N-(3',4'-dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-y-aminopropyl]-phenthiazin 37 g Phenthiazin werden in 200 ccm wasserfreiem Xylol mit 8,5 g Natriumamid 1 Stunde gekocht und anschließend die Lösung von N-1lethyl-N-,r-chlorpropyl-homoveratrylamin (aus 60 g des Hydrochlorids bereitet) in 150 ccm Xylol innerhalb einer Stunde unter lebhaftem Sieden zugetropft. Man kocht noch 1 Stunde weiter, gießt in Wasser, säuert mit Salzsäure an und trennt das Xylol ab. Nach Zugabe von Natronlauge wird die Base in Äther aufgenommen und die als Verdampfungsrückstand erhaltene Rohbase (94 g) wie im Beispiel 1 in das Bioxalat übergeführt. Man erhält 78 g (entsprechend 80 °/° der Theorie) Bioxalat als weißes Kristallpulver vom F. 181 bis 182,5°C (Zersetzung). Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 70°C.
Die Base erhält man aus dem Bioxalat mit warmer verdünnter Natronlauge und Benzol. Der Verdampfungsrückstand der Benzollösung ist ein zähes gelbes Öl.
Beispiel 3 3-Chlor-10-[N-methyl-N-(3',4'-dimethoxyphenylß-äthyl)-y-aminopropyl]-phenthiazin 30 g 3-Chlorphenthiazin und 59 g Natriumamid werden mit 250 ccm Xylol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. In die siedende Lösung läßt man innerhalb einer Stunde tropfenweise die Lösung von N-Methyl-N-y-chlorpropylhomoveratrylamin (aus 39,6 g des Hydrochlorids frisch bereitet) in 150 ccm Xylol zufließen. Man kocht 1 Stunde weiter, gießt die erkaltete Reaktionsmischung in 500 ccm Wasser, säuert mit Salzsäure an und trennt das Xylol ab. Das Hydrochlorid der Base scheidet sich dabei als dunkles Öl ab. Man versetzt mit Natronlauge, nimmt die freie Base in Äther auf und erhält als Verdampfungsrückstand 56 g Rohbase in Form eines dunkelgefärbten Öls, das zur Reinigung in das Bioxalat übergeführt und aus Aceton umgelöst wird. Das Salz schmilzt bei 143 bis 144,5°C. Ausbeute: 50 g Bioxalat, entsprechend 700/0 der Theorie. Beispiel 4 3-Acetyl-10-[N-methyl-N-(3',4'-dimethoxyphenylß-äthyl)-y-aminopropyl]-phenthiazin 14 g 3-Acetyl-phenthiazin-äthylenketal werden mit 2 g gepulvertem Natriumamid in 100 ccm wasserfreiem Xylol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann werden 16g N-Methyl-N-y-chlorpropyl-homoveratrylamin im Verlauf von 15 Minuten zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Xylollösung mehrmals mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt, die sauren wäßrigen Auszüge 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, nach dem Erkalten mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Verdampfen der Ätherlösung hinterbleibt das 3-Acetyl-10-[N-methyl-N-(3',4'-dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-y-aminopropyl]-phenthiazin in kristalliner Form. Aus Alkohol umkristallisiert bildet es leuchtendgelbe Nadeln vom F.98 bis 99°C. Ausbeute: 14 g, entsprechend 590/0 der Theorie.
Beispiel 5 10-[3'-(N-Methyl-homoveratrylamino)-propyl]-phenthiazin 10-(3'-Homoveratrylaminopropyl)-phenthiazin 51,27 g (0,2 Mol) 10-(3'-Aminopropyl)-phenthiazin, hergestellt nach Erik F. Godefroi und Eugene L. Wittle, Journal of organic Chemistry, Bd.21 (1956), S. 1166, durch Reduktion von Phenthiazin-10-propionitril mit Lithiumaluminiumhydrid, werden mit 40,13 g (0,2 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyl-ß-äthylchlorid, erhalten durch Einwirkung von Thionylchlorid auf 3,4-Dimethoxyphenylß-äthylalkohol, 2 Stunden auf 140 bis 150°C erhitzt. Man schüttelt das Reaktionsprodukt mit 150 ccm 2 n-Natronlauge und Äther, dampft den Äther ab und führt die erhaltene ölige Base in das Bioxalat über. F. 193°C. Man regeneriert hieraus die Base und unterwirft sie der Destillation, wobei sie bei einem Druck von 0,01 Torr bei 260°C Luftbadtemperatur als zähes gelbes Öl übergeht. Ausbeute: 57,2 g Base, entsprechend 680/0 der Theorie.
42 g (0,1 Mol) des erhaltenen 10-(3'-Homoveratrylaminopropyl)-phenthiazins werden mit 13 g 30°/°iger Formalinlösung und 7,4 g wasserfreier Ameisensäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile erhält man aus dem Rückstand 44 g 10-[3'-N-Methyl-homoveratrylamino)-propyl]-phenthiazin. Bioxalat F.181 bis 182,5°C. Ausbeute: 840/, der Theorie.

Beispiel 6 10-[3'-N-Methyl-homoveratrylamino)-propyl]-phenthiazin Zu 50 g (0,25 Mol) Phenthiazin, in 300 ccm Dimethylformamid gelöst, werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser allmählich 23 g (0,5 Mol) 85°/oiges Natriumamid eingetragen. Die Temperatur soll 15°C nicht überschreiten. Man rührt 30 Minuten nach und trägt dann innerhalb einer Stunde 84,8 g (1,1 - 0,25 Mol) N-Methyl-N-y-chlorpropyl-homoveratrylamin-hydrochlorid in die Mischung ein und erwärmt unter Rühren noch weitere 2 Stunden auf 60°C. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, behandelt den Rückstand mit der wäßrigen Lösung von 30 g Amidosulfonsäure auf dem Wasserbad, entfernt nichtbasische Anteile durch Ausschütteln mit Äther und scheidet das basische Phenthiazinderivat durch Zusatz von Natronlauge ab. Die Base wird durch Extraktion mit Äther isoliert, in 300 ccm Alkohol gelöst und mit der Lösung von 25g wasserfreier Oxalsäure in 150 ccm heißem Alkohol versetzt. Es scheiden sich 88 g (entsprechend 67 % der Theorie) 10 - [3'(- N - Methyl-homoveratrylamino)-propyl]-phenthiazin-bioxalat ab. F.181 bis 182°C.

Applikationsart I I I II

1. Toxizität DL" . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . intravenös 74,2 mg/kg 62,0 mg/kg

2. Entzündungshemmung in °/o nach Eiweißgabe ..... subcutan -18,9 -f- 8,4

3. isolierter Meerschweinchendarm, Antagonismus

Histamin ...................................... - 0,1 > 1,0

4. Blutdruck Katze, Antagonismus Adrenalin ....... intravenös 0,2 > 1,0

5. Nickhaut Katze, Antagonismus Nikotin .......... intravenös 2,0 > 5,0

Nickhaut Katze, Antagonismus Adrenalin ........ intravenös 4,0 > 6,0

Erläuterungen 1. Toxizität Die Toxizität wurde in Reihenversuchen an der Maus bei intravenöser Injektion unter Verwendung von je sechs Tieren pro Dosis ermittelt. In den Tabellen sind jeweils die DL"- Dosen angegeben.

2. Entzündungshemmende Wirkung am Rattenfuß Eiereiweiß verursacht bei intraplantarer Applikation eine Schwellung des Fußes, die im Verlauf der ersten 2 Stunden kontinuierlich zunimmt. Die Zunahme des Fußumfanges wurde mit der Schublehre unterhalb des Sprunggelenkes gemessen. Die unter dem Einfluß der Prüfsubstanzen eingetretene Hemmung des Schwellungszustandes ist in den Tabellen in Prozent der Norm angegeben, wobei in allen Versuchsreihen über einen Zeitraum von 2 Stunden in Abständen von je 30 Minuten die Größe des Fußumfanges gemessen wurde. Die Kurvenscharen wurden planimetriert. Auf diese Weise konnte die Hemmung des Schwellungsgrades für den gesamten Zeitraum von 2 Stunden in Prozent der Norm errechnet werden. Für jede Substanz wurden j e zehn Tiere eingesetzt. Bei den Versuchen mit Eiereiweiß bestand die Vorbehandlung in der Zufuhr von 10 mg/kg subcutan, die gleichzeitig mit der intraplantaren Applikation des Reizstoffes zugeführt wurden. Aus den nachstehenden Vergleichsversuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer technisch nutzbaren Eigenschaften bekannten analogen Phenthiazinverbindungen überlegen sind.
Vergleichsversuche Vergleich des erfindungsgemäßen Verfahrensproduktes mit der aus »Journal of the American Chemical Societya, Bd.72 (1950), S.3558, Tabelle III, bekannten Phenthiazinverbindung der Formel 3. Untersuchungen am isolierten Meerschweinchendarm Am isolierten Meerschweinchendarm wurde der Antagonismus gegen Histamin getestet. Der lytische Effekt der Prüfsubstanzen wurde als positiv gewertet, wenn die durch Histamin ausgelösten Krämpfe um 75 % oder mehr gelöst wurden. In den Tabellen sind die Konzentrationen eingesetzt, bei denen ein derartiger lytischer Effekt bei mindestens 50 % der getesteten Darmstücke eintrat.
4. Blutdruckversuche an der Katze Am Blutdruck der Katze wurde der Antagonismus der Prüfsubstanzen gegen Adrenalin festgelegt. In den Tabellen sind die Dosen in mg/kg intravenös eingesetzt, die den durch Adrenalin (2 y/kg intravenös) bedingten Blutdruckanstieg total unterdrücken.

5. Versuche an der Nickhaut der Katze Am Nickhautpräparat der Katze wurde die Beeinflussung der durch präganglionäre Reizung des Halssympathicus mit Nikotin bzw. Adrenalin (0,01 mg/kg intravenös) erzeugten Nickhautkontraktur gewertet. In den Tabellen sind diejenigen Dosen der Prüfsubstanzen bei intravenöser Applikation in mg/kg eingesetzt, bei denen die Nickhautkontraktur auf diese beiden Reize nicht mehr eintrat. Vergleich des erfindungsgemäßen Verfahrensproduktes

Applikationsart I III I IV

1. Toxizität DL, O .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . intravenös 37,3 mg/kg 33,5 mg/kg

2. Nickhaut Katze, Antagonismus Nikotin .......... intravenös 0,5 1,0

Nickhaut Katze, Antagonismus Adrenalin ........ intravenös 2,0 5,0

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des Phenthiazins der allgemeinen Formel wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen einwertigen Rest, wie einen niedrigmulekolaren Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 einen niedrigmolekularen Alkylrest und R2 einen durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder durch Halogenatome kernsubstituierten Aralkylrest bedeutet, dessen Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Phenthiazine der Formel in welcher X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen einwertigen Rest, wie einen Alkyl-, Alkoxy- oder einen gegebenenfalls blockierten Acylrest, bedeutet, mit tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen der allgemeinen Formel wobei A, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, welches das Wasserstoffatom der Iminogruppe durch Alkalimetall zu ersetzen vermag, umsetzt und im Falle von Acylphenthiazinen mit blockierter Acylgruppe den blockierenden Rest nach der Kondensation in bekannter Weise abspaltet; mit der aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten Verbindung der Formel b) Phenthiazine der Formel in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit entsprechenden Verbindungen vom Typ des Acrylnitrils umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte in bekannter Weise durch Reduktion der Nitrilgruppe und Alkylierung in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt; c) basische Ester der Formel wobei X, A, R, und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Form der Basen oder ihrer Salze in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperatur erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der freien tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen deren Salze mit Säuren zur Kondensation verwendet, wobei der zur Neutralisierung des Säureanteils notwendige Überschuß an Kondensationsmittel angewendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der tertiären Aminoalkylhalogenverbindungen entsprechende Verbindungen zur Kondensation mit den Phenthiazinen verwendet, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen zur Umwandlung in die tertiäre Aminogruppe geeigneten Substituenten enthalten, und in das erhaltene Kondensationsprodukt die tertiäre Aminogruppe nachträglich in bekannter Weise einführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 824 944, 910 301, 939 630; schweizerische Patentschriften Nr. 313 556, 298 685; Journal of the American Chemical Society, Bd.72 (1950), S. 3558, Tab. III.