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Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumaronen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumaronen der allgemeinen
Formel
in der Ri einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe, Am eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Piperidino-,
Pyrrolidino-oder Morpholinogruppe und Y ein Wasserstoff-, Jod-oder Bromatom bedeutet,
sowie deren Salzen.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel auf das
Gefäßsystem und die von diesem abhängigen Systeme einwirken.
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Die gefäßerweiternde Wirkung der Verfahrensprodukte wurde gegenüber
zwei bekannten Stoffen nach dem Langendorff-Test am isolierten Kaninchenherz geprüft.
Eine bestimmte Menge von Lockes Lösung wurde in die Koronararterien eines am Langendorffschen
Apparat aufgehängten, isolierten Kaninchenherzens eingeleitet, bis man einen gleichmäßigen
Ausfluß erhielt. Eine der zu prüfenden Verbindungen wurde dann, gelöst in Lockes
Lösung, durch die Koronararterien des isolierten Kaninchenherzens geleitet. Der
beobachtete verstärkte AusfluB gab dann den durch die geprüfte Verbindung bewirkten
Dilatationsgrad der Koronararterien an. Als Einheit zur Messung dieses Dilatationsgrades
wurde 5, 8-Dimethoxy-2-methylfurano- (4', 5' : 6, 7)-chromon verwendet. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei die Vergleichszahlen
in der vierten Spalte der Tabelle im umgekehrten Verhältnis zu der Menge der Verbindung
stehen, die zur Erzielung des jeweils gleichen Dilatationsgrades nötig ist. Dies
bedeutet, daß z. B. zur Erzielung des gleichen Dilatationsgrades die Verbindung
I in der 400fachen Menge der Verbindung VI benötigt wurde.
| Toxizitat in mg/kg Vergleichs- |
| Nr. Produkt bei Mäusen werte |
| I 5, 8-Dimethoxy-2-methylfurano- (4', 5' : 6, 7)-chromon (bekannt)..
410 1 |
| (oral) |
| II 2-Athyl-3-(4'-hydroxy-3', 5'-dijodbenzoyl) +cumaron (bekannt |
| aus der deutschen Auslegeschrift 1080114, Beispiel 1).......
92 100 |
| (intraperitoneal) |
| III 2-Isopropyl-3-(3', 5'-dijod-4'-ß-N-diäthylaminoãthoxybenzoyl)- |
| cumaron-hydrochlorid............................. 300 800 |
| (intraperitoneal) |
Fortsetzung
| Toxizität in mg/kg Vergleichs- |
| Nr. Produkt bei Mäusen werte |
| IV 2-n-Butyl-3-(4'-ß-N-diäthylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron- |
| hydrochlorid 175 200 |
| (intraperitoneal) |
| V 2-Athyl-3-(3', 5'-dijod-4'-ß-N-pyrrolidinäthoxybenzoyl)-cumaron- |
| hydrochlorid 600 200 |
| (intraperitoneal) |
| VI 2-n-Butyl-3-(3', 5'-dijod-4'-ß-N-diäthylaminoäthoxybenzoyl)- |
| cumaron-hydrochlorid 800 400 |
| (intraperitoneal) |
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte in ihrer
gefäßerweiternden Wirkung sehr viel wirksamer sind als das 5, 8-Dimethoxy-2-methylfurano-
(4', 5' : 6, 7)-chromon und auch eine deutlich bessere Wirksamkeit als das aus der
deutschen Auslegeschrift 1 080 114 bekannte Cumaron besitzen. Was die Toxizitätswerte
betrifft, so wurde das nur wenig lösliche 5, 8-Dimethoxy-2-methylfurano- (4', 5'
: 6, 7)-chromon oral verabreicht. Die anderen Verbindungen wurden intraperitoneal
gegeben. Die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen wirken intraperitoneal verabreicht
toxischer als oral verabreicht, da sie im ersteren Falle schneller resorbiert werden.
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Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß
dadurch hergestellt, daß man ein Alkalisalz eines Cumarons der allgemeinen Formel
in der R1 und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise
in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels mit einem Alkylamin-ß-halogenid
der allgemeinen Formel
in der Ro und Am die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Chlor-oder Bromatom
darstellt, umsetzt und den erhaltenen basischen Cumaronäther gegebenenfalls in an
sich bekannter Weise in Salze überführt.
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Die Umsetzung des zu verwendenden Alkalisalzes wird in einem mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Athylcarbonat, Toluol oder Benzol
vorgenommen.
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Das entsprechende Alkylamin-ß-halogenid, das in einem mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel. vorzugsweise Athylcarbonat, Toluol oder Benzol.
gelöst ist, wird zu dem Alkalisalz des entsprechenden Cumarons zugegeben, und das
Gemisch wird erhitzt Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur vor
60 bis 100°C.
Die Aufarbeitung wird wie üblich vorgenommen.
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Wird die Reaktion in Benzol oder Toluol durchgeführt, so ist es möglich,
die Salze ohne eine Isolierung des gebildeten basischen Cumarons direkt aus der
Reaktionslösung nach der Entfernung des gebildeten Alkalihalogenids durch Behandlung
mit einer entsprechenden Säure zu erhalten.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 2-Äthyl-3-(4'-ß-diäthylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron und
sein Hydrochlorid Zu einer Suspension des Natriumsalzes von 2-Athyl-3- (4'-hydroxybenzoyl)-cumaron
in Toluol, die dadurch erhalten worden war, daß 97 g 2-Athyl-3- (4'-hydroxybenzoyl)-cumaron
in 500 ccm trockenem Toluol durch Erhitzen auf 60° C gelöst wurden, dann der Lösung
8, 4 g Natrium in Form einer Lösung von Natriummethylat in 200 ccm Methanol hinzugeftigt
wurden und man anschließend das gesamte zugesetzte Methanol abdestillierte, indem
man das Gemisch so lange erhitzte, bis die Dämpfe eine Temperatur von 115°C erreichten,
worauf man das Ganze auf 50°C abkühlte, wurde die aus 76 g -Diäthy ! aminoäthylchloridhydrochlorid
in Freiheit gesetzte und in 300 ccm Toluol gelöste Base hinzugetropft, die Mischung
unter Rühren fortschreitend bis auf eine Temperatur von 90°C erhitzt und diese Temperatur
2 Stunden aufrechterhalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und über Nacht stehengelassen,
wobei sich das bei der Umsetzung gebildete Natriumchlorid absetzte. Dann wurde die
Toluollösung abgetrennt und diese mit immer stärker verdünnten wäßrigen Salzsäurelösungen
unter Rühren so lange extrahiert, bis eine Probe des jeweiligen sauren Extraktes
beim Alkalisieren keinen Niederschlag mehr ergab. Die vereinigten salzsauren Extrakte
wurden mit Ather gewaschen, dann mit Natronlauge sehr stark alkalisch gemacht und
hierauf dreimal mit 200 ccm Äther extrahiert. Die erhaltenen vereinigten Atherextrakte
wurden mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, anschließend
wurde das Kaliumcarbonat abfiltriert und der Äther abdestilliert. Es wurden 109
g 2-Athyl-3- (4'--diäthylaminoäthoxybenzoy !)-cumaron als dickflüssiger Sirup, der
weder auskristallisiert noch destilliert werden konnte, erhalten.
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Diese Base wurde in 500 ccm Ather aufgelöst und die erhaltene Atherlösung
mit einer ätherischen Salzsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde nun einige Stunden
stehengelassen, dann wurde der gebildete sirupartige Rückstand durch Dekantieren
abgetrennt und in 500 ccm kochendem Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung
wurde dann abgekühlt und eine Nacht bei 0°C stehengelassen.
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Das hierbei ausgefallene Kristallisat wurde nun abgeschleudert, erst
mit Essigsäureäthylester und dann mit Ather gewaschen und getrocknet. Es wurden
110 g 2-Athyl-3- (4'-ß-diäthylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron-hydrochlorid vom F. 114°C
erhalten.
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Wird bei der Reaktion an Stelle von Toluol die entsprechende Menge
an Athylcarbonat verwendet, so erhält man ausgehend von 130 g 2-Athyl-3- (4'-hydroxybenzoyl)-cumaron
eine Gesamtausbeute von 82 g 2-Athyl-3- (4'-ß-diäthylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron-hydrochlorid.
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Beispiel 2 2-Äthyl-3-(4'-ß-dimethylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron-hydrochlorid
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden aus 65 g 2-Athyl-3- (4'-hydroxybenzoyl)-cumaron
mit ß-Dimethylaminoäthylchlorid (erhalten aus 44, 5 g des Hydrochlorids) 37 g 2-Athyl-3-(4'-ß-dimethylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron
erhalten, das weder kristallisiert noch destilliert werden konnte.
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Die Base wurde dann gemäß Beispiel 1 in das Hydrochlorid übergeführt.
Nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Äther
(200 : 100) wurden 33, 7 g 2-Athyl-3- (4'-dimethylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron-hydrochlorid
vom F. 152°C erhalten.
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Gemäß Beispiel l wurden die im folgenden angegebenen Ausgangsmaterialien
umgesetzt und die in Tabelle I aufgeführten Cumarone erhalten.
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Tabelle I
| Ausgangsmaterialien Endprodukt |
| Cumaron Amin |
| Aus- F.5) |
| Menge Menge1) beute umkristallisiert |
| R1 Y Fonnel Salz Salz |
| g g g aus |
| A 53, 2 CsH5 H ClCH2CH2NC5H102) HCl 40 HCl 54 122°C |
| E |
| B 2, 66 C2H5 H ClCH2CH2NC4Hs3) HCI 3, 3 HCl 2, 3 198 bis 200°C |
| M+Ac-1 : 2 |
| C2H5 |
| C 2 3'-Trimethyl- H ClCh2Ch2N HCl 0,9 HCl 1,1 172°C |
| propyl C2H5 E+Ä-2:1 |
| C2H5 |
| D 26 n-C4H9 H ClCH2CH2N HCl 17,0 HCl 14 102°C |
| C2H5 E+Ä-1:3 |
| E 25, 9 CaHa H BrCH2CH2NC4H84) HBr 13, 6 HCI 21, 3 174°C |
| Ma-R-1-4 |
') Die Menge gibt die Menge an verwendetem Hydrochlorid oder-bromid der Base.
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2) Piperidinderivat.
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3) Morpholinderivat.
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4) Pyrrolidinderivat.
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5) Ac = Aceton, E = Essigsäureäthylester, M = Methanol, A = Ather.
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Beispiel 3 2-Butyl-3-(3', 5'-dijod-4'-ß-diäthylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron-hydrochlorid
Zu einer Suspension des Natriumsalzes von 2-Butyl-3-(3',5'-dijod-4'-hydroxybenzoyl)-cumaron
in Athylcarbonat, die analog Beispiel 1 aus einer Lösung 135 g 2-Butyl-3-(3',5'-dijod-4'-hydroxybenzoyl)-cumaron
in 600 ccm Athylcarbonat und 5, 7 g Natrium (in Form von Natriummethylat) erhalten
worden war, wurde eine Lösung von p-Diäthylaminoäthylchlorid (erhalten aus 51, 6
g des betreffenden Hydrochlorids) in 200 ccm Athylcarbonat hinzugetropft und anschließend
nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode weitergearbeitet, wobei der erhaltene
sirupartige Rückstand in 500 ccm siedendem Aceton an Stelle von Essigsäureäthylester
auf-
genommen wurde. Es wurden 130 g2-Butyl-3- (3', 5'-dijod-4'-ß-diäthylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron-hydrochlorid
in Form eines bei 156°C schmelzenden Kristallpulvers erhalten.
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Wird die Umsetzung in Benzol oder Toluol statt in Athylcarbonat durchgeführt
und dann nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches das bei der Reaktion gebildete
Natriumchlorid in Gegenwart von Aktivkohle abfiltriert, so wird durch Einleiten
von gasförmigem Chlorwasserstoff in die Reaktionslösung bis zur sauren Reaktion
das 2-Butyl-3- (3', 5'-dijod-4'-ß-diäthylaminoäthoxybenzoyl)-cumaron-hydrochlorid
direkt in kristalliner Form erhalten.
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Nach der im Bispiel 3 beschriebenen Weise wurden die folgenden, in
der Tabelle II angegebenen Cumarone aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.
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Tabelle II
| Ausgangsmaterialien Endprodukt |
| Cwnaron Amin |
| Ausr F 5) |
| Menge Rl Y Fonnel Salz Mengel) Salz beute umkristallisiert |
| g aus |
| xCzHs |
| A 52 C2Hs J CICH2CH2N HCl 26 HCI 35 152°C |
| C2H5 Ac |
| Sulfat 28 154°C |
| (sauer) Ac + E1 : 2 |
| Nitrat 26 129°C |
| Ac+E-l : 3 |
| /CaH5 |
| B 2 n-C3H7 J CICH2CH2N\ HCI 0, 80 HCI 1, 2 166°C |
| CaHs M+Ac-l : 10 |
| /C2Hs |
| C 2 i-C3H7 J CICH2CH2N'HCI 0, 80 HCI 1, 3 172°C |
| C2Hs Ae + E1 : 3 |
| /C2Hs |
| D 2, 25 CH3 J CICH2CH2N HCI 0, 90 HCI 1, 7 153°C |
| \C2H5 Ac |
| /Cb |
| E 2, 2 2'-Trimethyl-J CICH2CH2N HCI 0, 90 HCI 1, 4 169°C |
| äthyl C2Hs M + arc-1 : 10 |
| F 2, 0 3'-Trimethyl-J CICH2CH2N HCI 0, 90 HCI 1, 2 150°C |
| propyl \C2Hs Ae + E1 : 5 |
| /C2Hs |
| G 2, 1 n-CsHn J CICH2CH2N HCI 0, 90 HCI 1, 3 155-C |
| /C2H5 |
| H 10, 6 CzHs Br CICH2CH2N \ HCI 5, HCI 5, 0 150°C |
| C2Hs E+A-3 : 1 |
| J 10, 4 CzHs J ClCH2CHeNCsHIo2) HCI 5, 5 HCI 8, 5 172 bis 173-C |
| Ac+ E-1 : 2 |
| /C3H8~n |
| K 10, 4 C2Hs J CICH2CH2N HCI 5, 0 HCl 9, 5 170°C |
| \C3Hs-n M+MAKß |
| L 10, 4 C2Hs J BrCHCH2NCsHlo3) HBr 7, 2 HCI 6, 3 176°C |
| CH3 |
| CHs |
| /CH3 |
| M 10, 4 C2Hs J CICH2CH2N HCl 3, 5 HCI 1, 07 170° C |
| CHg Ac+E-l : 3 |
| /CH3 |
| N 5, 2 GaHs J CICHCH2N HCI 2, 0 HCI 2, 24 178°C |
| | \CH3 M + Ac1 : 10 |
| CHs |
| O 25, 9 C2Hs J BrCH2CH2NC4H84) HBr 13, 6 HCl 21, 3 189°C |
| M+Ac-2 : 8 |
1) Die Menge gibt die Menge an verwendetem Hydrochlorid oder-bromid der Base.
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2) Piperidinderivat.
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3) Morpholinderivat.
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4) Pyrrolidinderivat.
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5) Ac = Aceton, E = Essigsäureäthylester, M = Methanol, A= Ather.
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6) MAK = Methyläthylketon.