DE2315310C3 - Verfahren zur Herstellung von Salzen von Benzylaminderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salzen von BenzylaminderivatenInfo
- Publication number
- DE2315310C3 DE2315310C3 DE19732315310 DE2315310A DE2315310C3 DE 2315310 C3 DE2315310 C3 DE 2315310C3 DE 19732315310 DE19732315310 DE 19732315310 DE 2315310 A DE2315310 A DE 2315310A DE 2315310 C3 DE2315310 C3 DE 2315310C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino
- acid
- methyl
- mol
- cyclohexylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 13
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CO GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N bromhexine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- ZJUGSKJHHWASAF-UHFFFAOYSA-N cyclohexylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCCCC1 ZJUGSKJHHWASAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UAGXXRATGGFRCL-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(CC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)N)C1CCCCC1 Chemical compound Cl.CN(CC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)N)C1CCCCC1 UAGXXRATGGFRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNLLCEPOBNRLJP-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(CC1=C(C=CC(=C1)Br)N)C1CCCCC1 Chemical compound Cl.CN(CC1=C(C=CC(=C1)Br)N)C1CCCCC1 BNLLCEPOBNRLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- QOHWJRRXQPGIQW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.NC1CCCCC1 QOHWJRRXQPGIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GDCWZYRWKSOYGQ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1CO GDCWZYRWKSOYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFUMFGELYZATO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-[(cyclohexylamino)methyl]aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCCCC1 JVFUMFGELYZATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYWATQNUBMZKI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]aniline;hydrobromide Chemical compound Br.C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N PUYWATQNUBMZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJKFWFDNIIACS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound CNC1CCC(O)CC1 OMJKFWFDNIIACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloride Chemical class ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPHHLCVCDBLSU-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC1=C(C(=CC(=C1)Br)Br)N)C1CCCCC1 Chemical compound C(C)N(CC1=C(C(=CC(=C1)Br)Br)N)C1CCCCC1 HKPHHLCVCDBLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N Isatoic Anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100011754 LMNA Human genes 0.000 description 1
- 101700066012 LMNA Proteins 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N N-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- SOHCLKFPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NC1CCCCC1 SOHCLKFPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Description
(1)
NH,
worin X ein Chlor- oder Bromatom, Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Z ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe und R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man Benzylalkoholderivate der allgemeinen Formel Il
X CH,OH
VV "
r ν (in
"Ν ^ yo
worin X und Y die vorstehend angegebenen Definitionen besitzen, V Wasserstoff oder Acetyl
und W Acetyl bedeutet, mit Cyclohexylderivaten der allgemeinen Formel III
HN —χ
(III)
worin Z und R die vorstehend angegebene Definition besitzen, in An- oder Abwesenheit eines
organischen Lösungsmittels, zweckmäßig bei 100 bis 2000C kondensiert und die erhaltene Verbindung,
falls erforderlich, mit einer Mineralsäure entacetyliert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
II, in der V und W Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart
einer Fettsäure bei den vorstehend genannten Temperaturen umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure
behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Entacetylierung Chlorwasserstoffsäure
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Fettsäure n-Buttersäure uder
Essigsäure verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zu Herstellung von Salzen von Benzylaminderivaten dei
allgemeinen Formei I
CH1-N
NH,
worin X ein Chlor- oder Bromatom, Y ein Wasserstoff-Chlor- oder Bromatom. Z ein Wasserstoffatom odei
eine Hydroxylgruppe und R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, bzw. von deren Salzen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man Benzylalkohol rivate der allgemeinen Formel II
CH,OH
worin X und Y die vorstehend angegebenen Definitionen besitzen, V Wasserstoff oder Acetyl und W Acetyl
bedeutet, mit Cydohexylaminderivaten der allgemeinen Formeini
R _ Z
HN -v *>
(Uli
worin Z und R die vorstehend angegebene Definition besitzen, in An- oder Abwesenheit eines organischen
Lösungsmittels zweckmäßig bei 100 bis 200'C kondensiert
und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung in üblicherweise mit einer Mineralsäure entacetyliert oder
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in
der V und W Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer Fettsäure
bei den vorstehend genannten Temperaturen umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend mit
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure behandelt.
Die Benzylaminderivate der allgemeinen Formel I und die Säureadditionssalze davon sind bekannte
wertvolle Arzneimittel (vgl. z. B. die deutschen Auslegeschriften 12 11207 und 15 93 579). Insbesondere das
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid
ist ein wertvolles schleimlösendes Mittel. Die obigen Verbindungen wurden durch Kondensation eines substituierten Benzylhalogenids mit
einem substituierten Cyclohexylamin, durch Reduktion eines substituierten Benzamids, das durch Kondensation
eines substituierten Benzoylhalogenids mit einem substituierten Cyclohexylamin hergestellt wurde, oder
durch Halogenierung von N-Alkyl-N-(2-aminobenzyl)-cyclohexylamin erhalten. Für die industrielle Herstellung
der obigen Verbindungen sind diese Verfahren jedoch nicht geeignet, da die substituierten Benzylhalogenide
reizend und brennend sind, da die Reduktionskatalysatoren teuer sind und die Herstellung der
Zwischenprodukte schwierig ist oder die Zwischenprodukte nur in schlechten Ausbeuten erhalten werden.
Br
CH1OH CH,
- HN-'
Br
NH,
Durch die vorliegende Erfindung werden nun die Nachteile der bekannten Verfahren überwunden und
die Salze der Benzylaminderivate der allgemeinen Formel 1 in hohen Ausbeuten erhalten. Das Verfahren
kann außerdem in großtechnischem Maßstab durchge- s führt werden.
Die Ergebnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind überraschend.
Im allgemeinen kann eine Kondensation von Alkoholen mit Aminen ohne die Anwesenheit von
Katalysatoren oder starken Reaktionsbedingungen nicht vollständig erreicht werden. Versucht man, die in
der folgenden Gleichung aufgeführte Kondensationsreaktion durchzuführen (diese Umsetzung soll im
folgenden als Vergleichsbeispiel dienen), und verwendet man normale Bedingungen, so erhält man kaum eine
Kondensation und gewinnt die Ausgangsmaterialien zurück.
CH,
Br CH2-N- /
Br CH2-N- /
: NH,
Br
Br
Überraschenderweise lassen sich aber die ßenzylal-Itoholderivate
der allgemeinen Formel 11 mit geeigneten Cyciohexylderivaten kondensieren, wenn sie zuerst
entweder am Stickstoffatom acetyliert werden oder wenn das Reaktionsmedium beim Vorliegen einer freien
Aminogruppe eine Fettsäure enthält.
Um die vorliegende Erfindung näher zu erläutern, werden im folgenden die beiden Herstellungsverfahren
näher beschrieben.
Das eine Verfahren wird durch Kondensation von 2-Acetylamino-(oder 2-Diacetylamino)-3(oder 5)-halogen(oder
3,5-dihalogen)-benzylalkohol mit N-Alkylcyclohexylamin
(oder N-Alkylamino-cyclohexanol) in Anoder
Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bei dem anderen Verfahren wird 2-Amino-3(oder
5)-halogen(oder 3,5-dihalogen)-benzylalkohol mit N-Alkylcyclohexylamin (oder N-Alkylaminocyclohexanol)
in Anwesenheit einer Pettsäure kondensiert. Bei dem ersten Verfahren muß keine Fettsäure
vorhanden sein, jedoch ist die Fettsäure bei dem zweiten Verfahren als Reaktionsbeschleuniger erforderlich.
Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure,
Capronsäure oder Caprinsäure werden bevorzugt als Reaktionsbeschleuniger verwendet.
Die Benzylalkoholderivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können leicht durch
Reduktion einer entsprechenden Halogen-aminobenzoesäure oder deren Ester oder durch Halogenierung
von 2-Aminobenzylalkohol und gegebenenfalls durch
Acetylierung der Aminogruppe der entsprechenden Verbindungen synthetisiert werden.
Die Kondensation eines Benzylalkoholderivats mit einem Cyclohexylaminderivat kann leicht durch Vermischen
und Erwärmen der Mischung in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und, wenn
nötig, in Anwesenheit einer Fettsäure durchgeführt werden. Tetrahydronaphthalin, Xylol und ähnliche
Lösungsmittel werden als inerte Lösungsmittel bevorzugt verwendet. Die Umsetzung kann bei einer
Temperatur von 100 bis 2000C. bevorzugt bei 130 bis
1800C, durchgeführt werden. Nach der Kondensation wird ein Überschuß an Cyclohexylaminderivat. ;in
organischem Lösungsmittel oder an Fettsäure aus der Reaktionsmischung gewonnen und der gebildete Rückstand,
falls erforderlich, mit Mineralsäure entacetyllieri und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Die Säureadditionssalze der Benzvlaminderivate der allgemeinen Formel I werden in hohen Ausbeuten
erhalten.
Das folgende Vergleichsbeispiel zeigt, daß die Kondensation von 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol
mit N-Methylcyclohexylamin unter normalen Reaktionsbedingungen kaum durchgeführt werden kann. Die
folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Vergleichsbeispiel
5,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzyla!kohol (Fp. 148 bis 150JC) werden zu 11g (0,10 Mol)
N-Methylcyclohexylamin zugefügt und 6 Stunden bei 160 bis 165°C gerührt. Überschüssiges und nicht
umgesetztes N-Methylcyclohexylamin wird aus der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck abdestilliert.
5,5 g des gebildeten Rückstands werden mit 20 ml Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Man erhält
eine Verbindung mit einem Fp. von 147 bis 15O0C.
Durch das Infrarot-Adsorptionsspektrum wird die Verbindung als Ausgangsmaterial (2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol)
identifiziert.
Aus dem Ergebnis des obigen Versuchs ist ersichtlich,
daß die Kondensation nicht erreicht wurde. Der obige Versuch wurde wiederholt, wobei man Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure zufügte, aber man beobachtete keine Kondensation.
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl-
cyclohexylamin-hydrochlorid
3,0 g (0,009 Mol) 2-Acetylamino-3,5-dibrombenzylalkohol
(Fp. 84 bis 860C) und 1,2 g (0,010 Mol) N-Methylcyclohexylamin werden zu 10 ml Tetrahydronaphthalin
gegeben und 4 Stunden bei 170 bis 1800C gerührt.
Aus der Reaktionsmischung wird das Tetrahydronaphthalin gewonnen. Man erhält 4,1 g Rückstand. Der
ho Rückstand wird zu 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
zugefügt. Man rührt bei Zimmertemperatur, bis sich der gesamic Feststoff gelöst hat und fügt dann
/u der Lösung 80 ml Wasser. Man rührt 1 Stunde bei 40
bis 500C. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und
getrocknet.
Man erhält 3,2 g N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzylj-cyclohexylamin-hydrochlorid,
was einer Ausbeule von 83,6% der Theorie entspricht, Fp. 224 bis
226°C (Zers.). Das Salz wird mil Aceton gewaschen, in
heißem Wasser gelöst, mit Tierkohle behandelt und unmittelbar danach filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt,
und man erhält 2,0 g eines farblosen, gereinigten Produkts. Fp. 232 bis 234°C (Zers.).
Das IR-Spektrum des Produkts zeigte die Anwesenheit aller erwarteten funktioneilen Gruppen, und die
Ergebnisse der Elementaranalyse stehen in Übereinstimmung mit den berechneten Werte.
C14H21 Br2CIN2:
Berechnet:
C 40,75, H 5,09, Br 38,76, Cl 8,61. N 6.79%;
gefunden:
C 40,62, H 5,05, Br 39,23, Cl 8,39. N 6,58%.
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzy!)-cyclohexylamin-hydrochlorid
8 g (0,025 Mol) 2-Acetylamino-3,5-dibrombenzylalkohof
werden zu 15 g (0,132 Mol) N-Methylcyclohexylamin
gegeben, die Reaktionsmischung wird bei 165"C
5 Stunden gerührt.
10 g N-Methylcyclohexylamin werden aus der Reaktionsmischung
bei vermindertem Druck gewonnen; man erhält 12 g Rückstand. Der Rückstand wird auf die
gleiche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandeil, man erhält 8,3 g N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzylj-cyclohexylamin-hydrochlorid,
Fp. 232 bis 234C (Zers.).
N-Methyl-N-(2-amino-5-brombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid
3,0g(0,0I2Mol)2-Acetylamino-5-brombenzylalkohol
(Fp. 134 bis 138°C) werden zu 10 g (0,088 Mol)
N-Methylcyclohexylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei 140 bis 1500C gerührt. 7,5 g
N-Methylcyclohexylamin werden aus der Reaktionsmischung gewonnen, man erhält 5,1 g Rückstand. Der
Rückstand wird mit Wasser gewaschen, in 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, bei 40 bis
500C 30 Minuten gerührt, die Lösung durch Zugabe von 100 ml Wasser und 0,5 g Tierkohle entfärbt und
anschließend filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und mi! Aceton versetzt. Die gebildeten Kristalle werden
abfiltriert und getrocknet, man erhält 3,2 g N-Methyl-N-(2-amino-5-brombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid,
Fp. 205 bis 2100C (Zersetzung) entsprechend 78,8% der
theoretischen Ausbeute. Umkristallisation aus Äthanol ergibt farblose Kristalle, Fp. 211 bis 2!5°C.
Das IR-Absorptionsspektrum dieser Kristalle zeigt
das Vorhandensein aller erwarteten funktionalen Gruppen und die [Ergebnisse der Elementaranalyse
stehen mit den berechneten Werten in Einklang. CHBChN
Berechnet:
C45.42. H 6,22, Br21,60, Cl 19,19, N 7,57%;
gefunden:
C45.57, H 6,56, Br 20,91, Cl 18,51, N 7,35%.
. N-Mcthyl-N-(2-amino-3.5-dichlorbenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid
2.4 g (0,010 Mol) 2-Acetylamino-3,5-dichlorbenzylal·
kohol und 1,5 g (0,013 Mol) N-Mcthylcyclohexylarnin
werden in 10 mi Tetrahydronaphthalin gegeben, die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 170 bis 175 C
gerührt. Das Tetrahydrinaphthalin wird aus der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck gewonncn,
man erhält 3,2 g Rückstand. Der Rückstand wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben
behandelt; man erhält 2,6 g N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dichlorbenzyO-cyclohexylamin-hydrochlorid,
Fp. 218 bis 221°C, entsprechend 78,8% der Theorie. Das Salz wird
ίο aus heißem Wasser umkristallisiert; man erhält 2.0 g
farblose Kristalle, Fp. 224 bis 225°C
Das IR-Absorptionsspektrum dieser Kristalle zeigt
das Vorhandensein aller erwarteten funktionellen Gruppen und die Ergebnisse der Elemeniaranalvse
, <; stehen in Einklang mit den berechneten Werten.
CMH21CI3N?:
Berechnet: C 51.93, H 6,49, Cl 32,92, N 8,6b%:
gefunden: C 51.72. H 6,55, Cl 32.75, N 8,45»/,,.
B e i s ρ i e 1 5
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibromben/vl) cyclohexylamin-hydrobromid
8 g (0,025 Mol) 2-Acetylamino-3,5-dibrombenz\lalk()
hol werden zu 15g (0,132 Mol) N-Methylcycbhex\lamin
gegeben, und die Mischung wird 5 Stunden bei 160 bis 1650C gerührt. 10 g N-Methyl-cyclohexylamin
werden aus der Reaktionsmischung gewonnen, man erhält 12 g Rückstand. Der Rückstand wird zweimal mn
,0 150 ml heißem Wasser gewaschen und in 30 ml
konzentrierter Bromwasserstoffsäurc gelöst. Dann fügt man 200 ml kaltes Wasser unter Rühren zu der Lösung.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mn Aceton gewaschen; man erhält 9,8 g N-Methyl-N-(2-
i<; amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrobromid.
Fp. 216 bis 2170C (Zersetzung) entsprechend 86,7% der
theoretischen Ausbeute.
Das Salz wird aus heißem Wasser umkristallisiert. man erhält farblose Blättchen, Fp. 228 bis 228,5 C
(Zersetzung).
Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieser Kristalle zeigt die Anwesenheit aller erwarteten funktioneilen
Gruppen und die Ergebnisse der Elementraranaly.se stehen in Einklang mit den berechneten Werten.
CuH2iBnN2:
Berechnet: C 36,79, H 4,60, Br 52,49, N 6,13%; gefunden: C 37,06, H 4,57, Br 52,35, N 5,95%.
Verwendet man 4-(N-Methylamino)-1 cyclohexanol an Stelle 'on N-Methyl-cyclohexylamin, so erhält man
4-[N-Melhyl-N-(2'-amino-3',5'-dibrombenzyl)-amino]-1 -cyclohexanol-hydrobromid in 82,3%iger Ausbeute.
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-
cyclohcxylamin-oxalat
4,0 g des Rückstands, den man erhält, wenn man überschüssiges N-Methylcyclohexylamin aus der Reaktionsmischung
im Beispiel 5 abdestillieri, werden zweimal mit 50 ml heißem Wasser und danach mit 30 ml
Wasser gewaschen. Man fügt dazu 1,5 g Oxalsäurcdihy drat und rührt I Stunde bei 70 bis 80°C. Die entstehende
ölige Verbindung kristallisiert allmählich; man erhält
fij 3.3 g kristallines Pulver, Fp. 182 bis 183"C (Zers.),
entsprechend 66,5% der theoretischen Ausbeute.
Das IR-Absorptionsspektrum dieses Produktes zeigte
die Anwesenheit allrr r-ru/:in<Mr.n
pen, und die Ergebnisse der Elementaranalyse stehen in
Einklang mit den berechneten Werten.
Berechnet: C41.22, H 3,72, Br 34,30, N 6.01%;
gefunden: C 41,35, H 4,83, Br 34,19, N 5,90%.
gefunden: C 41,35, H 4,83, Br 34,19, N 5,90%.
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid
3,1 g (0,010 Mol) 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzyl
alkohol (Fp. 150 bis 152°C) werden zu 10 g (0,088 Mol) N-Methylcyclohexylamin gegeben. Die Reaktionsmischung
wird 5 Stunden bei 160 bis 1700C gerührt. Überschüssiges N-Methylcyclohexylamin wird aus der
Reaktionsmischung gewonnen, man erhält 4,5 g Rückstand. Der Rückstand wird auf die gleiche Weise wie im
Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man erhält 3,0 g N-Methyl-N-^-amino-S.S-dibrombenzylJ-cyclohexylanv
in-hydrochlorid. Fp. 232 bis 234° C (Zersetzung).
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid
5,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol und 11,3 g (0,10 Mol) N-Methylcyclohexylamin werden
zu 8,8 g (0.10 Mol) n-Buttersäure gegeben. Man rührt 5 Stunden bei 165°C. Überschüssiges N-Methylcyclohexylamin
und n-Buttersäure werden aus der Reaktionsmischung durch Destillation bei vermindertem Druck
(42 bis 70°C/10mmHg) entfernt. Der gebildete Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Man et hält 9,5 g
ölige Verbindung. Die Verbindung wird vollständig in 12 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst.
Dazu fügt man 100 mi Wasser unter Rühren. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton
gewaschen und getrocknet, man erhält 7.2 g N-Methyl-
N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid, Fp. 224 bis 226°C (Zersetzung), entsprechende
87,2% der theoretischen Ausbeute. Das Salz wird aus heißem Wasser umkristallisiert; man erhält 5,0 g
farblose Kristalle, Fp. 232 bis 234° C (Zers.).
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid
5,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol und 113 g (0,10 Mol) N-Methylcyclohexylamin werden
zu 7,4 g (0,10 Mol) Propionsäure gegeben. Man rührt bei
167 bis 1700C 5 Stunden. Überschüssiges N-Methylcyclohexylamin und überschüssige Propionsäure werden
aus der Reaktionsmischung bei vermindertem Dnuck abdestilliert; man erhält 9,0 g ölige Substanz.
Die Substanz wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 8 beschrieben behandelt; man erhält 5,4 g
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid. entsprechend 65,5% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 10
N-Methyl-N-(2-amino-5-brombenzyl)-cydohexylamin-hydrochlorid
4.1 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-brombenzyla1koho1 und 5.7 g (0.05 Mol) N-Melhylcyclohexylamin werden zu
3.0 g Essigsäure gegeben: man rührt 6 Stunden bei 165 bis 170°C. Überschüssiges N-Methylcyclohexylamin
und überschüssige Essigsäure werden aus der Reaktionsmischung entfernt, und der entstehende Rückstand
wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 8 beschrieben s behandelt. Man erhält 5,6 g N-Methyl-N-(2-amino-5-brombenzylj-cyclohexylamin-hydrochlorid,
Fp. 205 bis 2100C (Zersetzung), entsprechend einer Ausbeute von
74,4% der Theorie.
Umkristallisation des obigen Salzes aus Äthanol ,ο ergibt farblose Kristalle. Fp. 211 bis 215°C (Zers.).
Beispiel 11
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dichlorbenzyl)-
cyclohexylamin-hydrochlorid
15
15
1,9 g (0,01 Mol) 2-Amino-3.5-dichlorbenzylalkohol,
1,5 g (0,013 Mol) N-Methylcyclohexylamin und 1,0 g (0,017 Mol) Essigsäure werden zu 10 ml Tetrahydronaphthalin
gegeben. Man rührt 5 Stunden bei 1750C.
Das Telrahydronaphthalin wird aus der Reaktionsmischung
gewonnen; man erhält 3,5 g Rückstand. Der Rückstand wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 8
beschrieben behandelt; man erhält 2,5 g N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dichlorbenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid.
Fp. 218 bis 2210C. entsprechend 78,1% der theoretischen
Ausbeute. Umkristallisation dieser Verbindung aus heißem Wasser ergibt 2,0 g farblose Kristalle. Fp.
224bis225cC
B e i s ρ i e I 12
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrobromid
5,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombcnzylalkohol und 11,3 g (0,10 Mol) N-Methylcyclohexylamin werden
zu 8,8 g (0,10 Mol) Isobuttersäure gegeben und 8 Stunden bei 150 bis 155°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Das entstehende ölige Produkt löst r.ich vollständig in 20 ml
konzentrierter Bromwassersioffsäure. Dazu fügt man 100 ml kaltes Wasser unter Rühren zu. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiliriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,5 g N-Methyl-N-(2-amino-S.S-dibrombenzylJ-cyclohexylamin-hydrobromid,
Fp. 216bis217°C(Zersetzung).
Umkristallisation des so erhaltenen Salzes aus heißem Wasser ergibt farblose Blättchen. Fp. 228 bis 228,50C
(Zersetzung).
Beispiel 13
N-Äthyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-
cyclohexylamin-hydrochlorid
5.6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol
und 6,4 g (0,05 Mol) N-Äthylcyclohexylamin werden zu 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure gegeben. Man rührt 5 Stunden bei 180" C. Ein Teil der Reaktionsmischung
wird nun zur Charakterisierung in Wasser gegeben, mit 10%iger Natriumhydroxydlösung versetzt und mit
Benzol extrahiert, die Benzolschicht mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation bei vermindertem Druck erhält man N-Äthyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin als farbloses öl.
Κρ,αι b>s oj: 235 bis 240° C
Die Hauptmenge des Reaktionsansatzes wird wie im Beispiel 8 weiterbehandelt. Man erhält 5.2 g N-Äthyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid.Fp.119bis122nC.
609 651/272
Beispiel 14 bis 17 oder Palmitinsäure an Stelle von n-Buttersäure verwen-
:ispiel 8 wird wiederholt, wobei man jedoch det. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle
lethylessigsäure, Isovaleriansäure, Capronsäure zusammengefaßt.
lic ι- Verwendete Ausbeute')
spiel l'ettsäure
spiel l'ettsäure
Nr. Art Mcnpi· Ver Menye Ver
hältnis haltnis
g M'>1 £ "/"
14 Trimeihyl- 10.2 0.1 4.5 54.9 essigsäure
15 Isovalerian- 5.6 0.05 2.0 24.4 säure
Ib Capronsäure 5.0 0.05 5,0 61.0
!7 Palmitinsäure 5.6 0.02 3.0 46.0
*) Als N-Methyl-N-(2-amino-3.~>-dibn>mbe!i/\l)-cyc'l<
>he\vlamin-hvdroehlorid.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Salzen
Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel 1
Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel 1
von
v/V
CH,- N—·.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3111972 | 1972-03-30 | ||
| JP47031119A JPS5031141B2 (de) | 1972-03-30 | 1972-03-30 | |
| JP6693572A JPS5037188B2 (de) | 1972-07-04 | 1972-07-04 | |
| JP6693572 | 1972-07-04 | ||
| JP48065822A JPS5142100B2 (de) | 1972-03-30 | 1973-06-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2315310A1 DE2315310A1 (de) | 1973-10-11 |
| DE2315310B2 DE2315310B2 (de) | 1976-04-29 |
| DE2315310C3 true DE2315310C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2023425C3 (de) | Thiazolylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE1212106B (de) | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenylaethylaminen | |
| DE1695780C3 (de) | Neue Benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1618465C3 (de) | Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2315310C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Salzen von Benzylaminderivaten | |
| DE941288C (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Imino-4-thiazoline oder von Salzen derselben bzw. von substituierten 2-Aminothiazolen | |
| DE3642497A1 (de) | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| DE2065698C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon | |
| DE2315310B2 (de) | Verfahren zur herstellung von salzen von benzylaminderivaten | |
| DE3403778A1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan | |
| DE1134981B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsaeurealkyl- und alkenylestern | |
| DE2166270B2 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| DE949232C (de) | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester | |
| DE1618310C3 (de) | ||
| AT215417B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-Carbalkoxy- bzw. -aralkoxyalkyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-β-hydroxyäthylamine und deren Salze | |
| DE2461132A1 (de) | 7-halogenmethyl-17-hydroxy-3-oxo17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma- lactone und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1468167B2 (de) | Basische ester bicyclischer dicarbonsaeuren, ihre saeureadditionssalze und bisquaternaeren ammoniumverbindungen, sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| CH623583A5 (de) | ||
| AT226710B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen | |
| DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin | |
| DE825548C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen | |
| DE2059354C3 (de) | 3 '-Trif kiormethylbenz- (2-aminoalkyl) anilide, deren Säureadditionsalze und quartären Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT217025B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aminoisobutyrophenonverbindungen und deren Säureadditionssalzen | |
| AT272301B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen, tricyclischen Verbindungen und deren Salzen | |
| AT286980B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivaten |