DE2059354C3

DE2059354C3 - 3 '-Trif kiormethylbenz- (2-aminoalkyl) anilide, deren Säureadditionsalze und quartären Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2059354C3
Application number: DE19702059354
Authority: DE
Inventors: Gerard Paul Marie Henri Sceaux Loiseau; Georges Dominique Enghien Les Bains Mattioda; Joseph Prof. Paris Nordmann
Original assignee: FA UGINE KUHLMANN PARIS
Current assignee: FA UGINE KUHLMANN PARIS
Priority date: 1969-12-17
Filing date: 1970-12-02
Publication date: 1975-03-20
Also published as: FR2073276B1; NL7018163A; BE759378A; FR2073276A1; DE2059354A1; DE2059354B2; GB1286559A

Description

Beispiel

In einem Dreihalskolben löst man unter Sieden in einer Stickstoffatmosphäre 13 Teile Natrium in 700 Volumteilen 4-MethyI-2-pentanol. Aa«;cbließend führt man unter Rühren 80 Teile 3'-Trin*uonnethyl-2-benzoylamino-phenol, dann bei etwa 80 C40.3 Teile 2 - N - Dimethylamine - 1 - chloräthanhydrocnlorid

und 0,2 Teile Kupferpulver ein. Nach der Neutralisation des Hydrochlorids erwärmt man 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Man läßt eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen, verdünnt anschließend die Mischung mil Äthyläther und filtriert /ur Abtrennung des gebildeten Natriumchlorid». Anschließend wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in I n-Sül/-säure gelöst, die wäßrige Lösung mehrmals mit Äthyläther gewaschen und anschließend durch Zu-

gäbe einer 1 n-Nalriumhydroxydlösung neutralisiert Der Niederschlag wird mit Äthyläther extrahiert und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Hydrochlorid des 3'-Trifluormeth\l-2-benzoylamino-1 -,i-dimethylaminoäthoxy-ben/oK erhält man, indem man in die Lösung einen Strom

von Chlvrwasserstoffgas leitet. Dabei entsteht ein weißer Feststoff, der in Äthanol auskristallisiert. \ ρ ; 198 C (unter Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial dienende 3'-Trilluormethyl-2-benzoylamino-phenol kann durch Kondensation des 3 - Trifluormethyl - benzoylehlorids mit o-Aminophcnol in Gegenwart eines Akzeptors für eine sauerstofffreie Säure beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden: Unter einer Stickstoffatmosphäre löst man 52 Teile o-Aminophenol in 1300 Volumtcilen Tetrahydrofuran. Man gib! 48.5 1 eile Triethylamin /u und leitet innerhalb vc.i 40 Minuten unter Rühren !00 Teile 3-Tritluonnethylbcn/oylchlorid ein. wobei man die Temperatur zwischen · IO und +15 C hält. Man rührt anschließend 3 Stunden bei Umgebungstemperatur, filtriert das Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat /ur Trockne ein. Man nimmt dieses mit einem Hbcrschull an siedendem Methylalkohol (800 Volumteile) in (iegenwart von Aktivkohle wieder auf. Nach dem Filtrieren und nach der Zugabe von 400 Teilen Wasser läßt man zum Auskristallisieren stehen. Am nächsten lag filtriert man und erhält etwa 100 Teile des gewünschten Produkts. Fp.: 164° C.

Analyse für C₁₄H₁₀NF₃O₂:

Berechnet ... C 59,79, H 3.55, N 4,98%:
gefunden .... C 59,90, H 3,56, N 4,60%.

Die Eigenschaften von 3'-Trifluormcthyl-2-benz-

_6<i oylamino - I - />' - dimethylaminoäthoxybcnzol sowie

diejenigen der nach dem gleichen Verfahren erhaltenen analogen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

._— H	R
2	Methyl
2	Äthyl
2	/ — Ν
	\
3	Methyl
3	Äthvl

Methyl
Äthyl

R'

Methyl

Äthyl

(HCI)
(HCl)

(Base)

(HCI)

(HCl) I

ι Ο

198 (Zers.) 171

78

157 153 berechnei

C	H
55,60	5,18
57,62	5,80
64,27	5,90
56,64

7,20
6,72

7,14

gefunden "o

55 8
58,0

64,4

5,45
6,06

5,98

58.53

6,95 I 56,9 I — | 6,78
6.08 '· 6.50 ! S8.4 ! 6.50 ! 6.37

7,32
7,05

7,50

Die Produkte können an Hand ihrer Schmelzpunkte oder derjenigen ihrer Hydrochloride und durch Hydrolyse zur 3-Trifluormethyl-benzoesäure einerseits und zum Aminoalkyläther von o-Aminophenol andererseits identifiziert werden.

Die quartären Ammoniumsalze können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:

Das S'-Trifluormethyl^-benzoylamino-1 -,;-diäthylaminoäthoxj benzol erhält man in Form der Base durch Umwandlung seines Hydrochlorids mit Hilfe von verdünntem NaUiumh^Jroxyd durch Extraktion mit Äther und EinJampf-n. Die Base hat einen Schmelzpunkt von 45 C. 50 Teile dieses Produktes werden in der Kälte in 60 Volumteilen Methyljodid gelöst, es wird erwärmt und erstarren gelassen. .Vi Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äthyläther erhält man weiße Kristalle, die in Äthanol umkristallisiert werden können, mit einem Schmelzpunkt von 213 C. Dieses Produkt hat eine Löslichkeit in Wasser bei 37 C von 0,34%.

Elemeniaranalyse:

Berechnet ... C 48,28, H 5.01. N 5.36%:
gefunden .... C 47,9, H 4,91. N 5,40%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humantherapie insbesondere als Spasmolytika. Analgetika und Lokalanästhetika verwendet werden. Sie werden mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffin Form von Tabletten. Kapseln. Briefchen. Suppositorien. injizierbaren Ampullen usw. in Einheitsdosen verabreicht, die je nach den Formen und den Verbindungen zwischen 0.01 und 0.5 g liegen.

Claims

Patentansprüche:

1. 3'-Trifluormethylbenz-(2-aminoalkoxy)-anilide der Formel

F₃C

CO —NH

O-(CH,)„-N

in der π entweder 2 oder 3 und R und R' Methyloder Äthylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylgruppe bilden, deren Säureadditionssalze und quariären Ammoniumsalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3'-Trifiuormethylbenz-(2-hydroxy)-aiiilid in Alkalisalzform oder in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats mit einem Halogenalkylaminderivat der Formel

X-(CH-L-N

R'

in der X ein Halogcnaiom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze eier quartären Ammoniumsalze überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch I.

Die vorliegende l-.rtindung i>c!rifTi 3'-lrilluorme-Ihylbenz - (2 - aminoalkoxy) - anilide, deren Siiurettdditionssalze und quartären Ammoniumsalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen lund diese enthaltende Arzneimittel mit spasmolylischcn. analgetischen und loku'Janästhctischcn Eigenschaften.

Es sind bereits zahlreiche Aminoalkoxyanilidverbindungen mit anästhetischen Eigenschaften bekannt: in der französischen Patentschrift 6 910 868 sind bereits Aminoalkoxyanilidvcrbindungen der Formel beschriebe/.

O K'H_:)„ N

I₁C

NH (O

V (I)

in der η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 und R unit R' Alkylrestc bedeuten, die durch eine einfache Bindung oder durch ein Heteroatom unter Bildung eines Ringes miteinander verknüpft sein können; diese Verbindungen haben gleichzeitig spasmolytischc. Antikonvulsions', analgetische und lokalanüsthctischc Eigenschaften. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die gegenüber den obenerwähnten eine grölterc Wirksamkeil aufweisen.

Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind durch die Ansprüche festgelegt

überraschenderweise wurde gefunden, dall die erfindungsgeraäßen Verbindungen im Hinblick auf ihre pharroakologische Wirksamkeit den aus der französischen Patentschrift 6 910 868 bekannten Aminoalkoxyanilidverbmdungen überlegen sind.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das folgende Beispiel erläutert, ίο Teile sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile.