DE2059354A1

DE2059354A1 - Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2059354A1
Application number: DE19702059354
Authority: DE
Inventors: Mattioda Georges Dominique; Loiseau Gerard Paul Mari Henri; Joseph Prof Nordmann
Original assignee: Ugine Kuhlmann SA
Current assignee: Ugine Kuhlmann SA
Priority date: 1969-12-17
Filing date: 1970-12-02
Publication date: 1971-06-24
Also published as: GB1286559A; FR2073276B1; NL7018163A; DE2059354C3; FR2073276A1; DE2059354B2; BE759378A

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O, MAUERKIRCHERSTR. 48

PATENTANWÄLTE 2059354

• Df. Barg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MOndwi 80, Mouerkirch«r»trag« 45 ·

Ihr Ztidien Ihr Schreibt» Uns«- Zsichtn Datum

Anwaltsakte 20 162 i_'2i DßZ. 1970

UGINE KUHIMANN Paris / Frankreich

"Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Erfinder: Joseph Nordmann
Georges Mattioda
Gerard Loiseau

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die spasmolytische, analgetische und lokalanästhetische Eigenschaften aufweisen.

Es sind bereite zahlreiche Aminoäther mit anästhetischen Eigenschaften bekannt; in der französischen Patentanmeldung

Hn/ju

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69 10 868 sind bereits Aminoäther der allgemeinen Formel beschrieben

NH-CO

in der η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 und R und R¹ Alkylreste bedeuten, die durch eine einfache Bindung oder durch ein Heteroatom unter Bildung eines Ringes miteinander verknüpft sein können; diese Aminoäther haben gleichzeitig spasmolytische, Antikonvulsions-, analgetische und lokalanasthetische Eigenschaften. Sie sind daher von großem Wert.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, besser wirksame Verbindungen anzugeben. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

CO-NH

II

in der η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4, R und R¹ Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, die durch eine einfache Bindung oder durch ein Heteroatom unter Bildung eines Ringes miteinander verknüpft sein

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können, der vorzugsweise 4- oder 5 Methylengruppen aufweist. Die Gruppe N kann beispielsweise eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Diisopropylamino-, Morpholinyl-, Piperidinyl- und Pyrrolidinylgruppe sein·

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze dieser Produkte mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sowie ihre quaternären Ammoniumsalze.

Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3'-Trifluormethyl-2-benzoylamino-phenol in Salzform mit einem Alkalimetall oder in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate mit einem Derivat der allgemeinen Formel kondensiert

X - (CH₂)_n - Ii

in der X ein Halogenatom bedeutet und n, E und E' die in der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen·

Dieses Verfahren wird durch das folgende Beispiel erläutert. Die darin angegebenen feile sind, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogen.

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Beispiel

In einem Dreihalskolben löst man unter Sieden in einer Stickstoffatmosphäre 13 Teile Natrium in 700 Volumenteilen 4-Methyl-2~pentanol. Anschließend führt man unter Rühren 80 Teile 3'-Trifluormethyl-2-benzoylamino-phenol, dann bei etwa 80⁰G 40,3 Teile 2-N~Dimethylamino-1-.chloräthan-hydrochlorid und 0,2 Teile Kupferpulver ein» Nach

^ der Neutralisation des Hydrochloride erwärmt man 6 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß. Man läßt eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen, verdünnt dann die Mischung mit Äthyläther und filtriert zur Abtrennung des gebildeten Natriumchlorids <> Anschließend wird das Lösungsmittel durch Eindampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 1 η Chlorwasserstoffsäure gelöst, die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Äthyläther gewaschen, dann durch Zugabe einer 1 η Natriumhydroxydlösung neutralisiert ο Der Niederschlag wird mit Äthyläther extra-

P hiert und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Hydrochlorid des 3'-Trifluormethyl-2-benzoylamino-1-ß-dimethylaminoäthoxy-benzols erhält man, indem man in diese Lösung einen Strom von Chlorwasserstoff gas leitet· Dabei entsteht ein weißer Feststoff, der in Äthanol kristallisiert, dessen Schmelzpunkt bei 198⁰C (unter Zersetzung) liegt„

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Das als Ausgangsmaterial dienende 3'-Trifluormethyl-2-benzoylamino-phenol kann durch Kondensation des 3~Trifluormethyl-benzoylchlorids mit o-Aminophenol in Gegenwart eines Akzeptors für eine sauerstoffreie Säure (hydracide) beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Unter einer Stickstoffatmosphäre löst man 52 Teile o-Aminophenol in 1300 Volumenteilen Tetrahydrofuran. Man gibt 48,5 Teile Triäthylamin zu und führt innerhalb von 40 Minuten unter Rühren 100 Teile 3-Trifluormethylbenzoylchlorid ein, wobei man die Temperatur zwischen +10 und +15°ö hält· Man rührt anschließend 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, filtriert das Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt dieses mit einem Überschuß an siedendem Methylalkohol (800 Volumenteile) in Gegenwart von Aktivkohle wieder auf. Nach dem Filtrieren und nach der Zugabe von 400 Teilen Wasser läßt man zur Kristallisation stehen· Am darauffolgenden Tag filtriert man und erhält etwa 100 Teile des gewünschten Produkts, F. 164⁰O.

Analyse für ber.: 0 59,79 H 3,55 N 4,98

gef.: 59,90 3,56 4,60%

Die Eigenschaften von 3^l-Trifluormefchyl-2-benzoylamino-

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1~ß-dimethylaminoäthoxybenzol sowie diejenigen der nach ähnlichen Verfahren erhaltenen analogen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben:

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CD CO CO N> CD

η	R	R¹	Salz	F (⁰G)	Id C	er. % H	Anal N	yse 0	gef. % H	N
2	Methyl	Methyl	(HOl)	198 (Zers.)	55,60	5,18	7,20	55,8	5,45	7,32
2	lthyl	lthyl	(HCl)	171	57,62	5,80	6,72	58,0	6,06	7,05
2	-N^ -Pi]	jeridino	(Base)	78	64,27	5,90	7,14	64,4	5,98	7,50
3	Methyl	Methyl	(HOl	157	56,64	-	6,95	56,9	mm	6,78
3	lthyl	lthyl	(HOl)	153	58,53	6,08	6,50	58,4	6,50	6,37

I I

co cn

ro α cn

CD Ca) CJl

Die Produkte können an Hand ihrer Schmelzpunkte oder derjenigen ihrer Hydrochloride und durch Hydrolyse zur 3-Trifluormethyl-benzoesäure einerseits und zum Aminoalkylather von o-Aminophenol andererseits identifiziert werden.

Die quaternären Ammoniumsalze können beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Das 3'-Trifluormethyl-2-benzoylamino-i-ß-diäthylaminoäthoxy-benzol erhält man in Form der Base durch Umwandlung seines Hydrochloride mit Hilfe von verdünntem Natriumhydroxyd, durch Extraktion mit Äther und Eindampfen. Die Base hat einen Schmelzpunkt von 45 C. 50 Teile dieses Produktes werden in der Kälte in Volumenteilen Methyljodid gelöst, es wird erwärmt und erstarren gelassen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äthyläther erhält man weiße Kristalle, die in Äthanol ^ umkristallisiert werden können, mit einem Schmelzpunkt

von 213°C. Dieses Produkt hat eine Löslichkeit in Wasser bei 37⁰G von 0,34- %.

Elementaranalyse;

ber.: C 48,28 H 5,01 N 5,36 gef.: 47,9 4,91 5,40 %

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Toxikologische und pharmakologische Eigenschaften 1.) Akute Toxizität bei der Maus

Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Produkte bei der intravenösen und oralen Verabreichung bei der Maus sind Funktionen der Substituenten-R und -R¹.

Ihre DL₅₀-Werte wurden bei der Maus Charles RIYER CD-1 nach 5-tägiger Beobachtung bestimmt und sie lagen im allgemeinen zwischen 100 und 300 mg/kg; das Derivat, bei dem R = R'= Äthyl und η = 3» beträgt der DLj-Q-Wert Jedoch etwa 75 mg/kg.

2.) Antikonvulsionsaktivität

Die erfindungsgemäßen Produkte haben eine Antikonvulsionsaktivität, die sich in dem Supramaximal-Elektroschock-tDest bei der Maus äußert (SWINYARD E.A., BROWN W.o. und GOODMAN L.S., "J. Pharmac. exp. Therap.", 106, 319 (1952)).

Ihre aktiven 50 %-Dosen (DA™) sind in der folgenden !Tabelle zusammengestellt:

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η	-R	-R¹	Äntikonvulsionsaktivität bei der Maus
2	Methyl	Methyl	Supramaximal-Elektroschock (.ESMJ) DA₁-Q mg/kg p.o·
2	Äthyl	Äthyl	60
2		Piperidd	36
3	Methyl	Methyl	no 75
3	Äthyl	Äthyl	40
	inaktiv 10

3.) Spasmolytische Aktivitäten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben spasmolytische Eigenschaften, die einerseits in vitro durch die verschiedenen Anwendungen der Technik von MAGIiUS (MAGiJUS R., "Arch. ges. Physiol.", 102, 123 (1904)), durch die Präparation des aus dem Meerschweinchen isolierten hypogastritischen Nerv-Abzugs (HUKOVIG S., "Brit. J. Pharmac.", ;16, 188 (1961) und andererseits in vivo in der Technik des Intestinaldurchgangs der Maus (JANSEN P.A.J. und JAGENAU A.H., "J. Pharm. Pharmac", % 381 (1957)) gezeigt werden können.

4-.) Analytische Aktivität

Die analgetischen Eigenschaften dieser Produkte sind auf oralem Wege nachweisbar, einerseits in dem Test mit Phenylbenzochinon bei der Maus (SIEGMUND E., CADMUS R. und LU G., "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.¹¹, ^, 729 (1957)),

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andererseits in dem Test des Gelenkschmerzes bei der Ratte (LA BELLE A. und TISLOW R., "J. Pharmae. expi Therap.% 98, 19 (195O)).

Ihre DA₁-Q-Werte, ausgedrückt in mg/kg sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt und mit denjenigen der Acetylsalicylsäure verglichen:

	Produkte	-R¹	Methyl	Methyl	Methyl	Maus	Ratte
η	-R	Acetylsalicylsäure	Äthyl	Äthyl	Äthyl	Phenylbenzoehinon DA₅₀ mg/kg p.o.	Gelenkschmerz DA₅₀ mg/kg P*c
2	-If_,= Piperidino ^R	180	etwa 6OO
2	Methyl	40	" 110
2	Äthyl	50	" 80
3	etwa 75	-
3	20	-
etwa 10	-

5.) Lokalanästhetische Aktivitäten

Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Produkte in dem Leitungsanästhesietest bei der Ratte (MEIDINGER F., "Arch. int. Pharmaeodyn.", J2, 264 (1946) merklichere

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lokalanasthetische Wirkungen auf als in dem Kontaktanästhesietest beim Kaninchen, der auch Regnier-Technik genannt wird (REGNIER J., "Bull. Sc. Pharmacol.", jJO, ■ 580 (1923)).

In der folgenden Tabelle sind ihre CE^-Werte oder Konzentrationen, ausgedrückt in % angegeben, die eine anästhetische Wirkung hervorrufen, die gleich der Hälfte der maximal möglichen Wirkung ist.

η	-R	-R¹	Ratte	Kaninchen
2	Methyl	Methyl	Leitungsanästhesie GE 50 %	Kontaktanästhesie CE 50 %
2	Äthyl	Äthyl	1	oberhalb 2,5
3	Methyl	Methyl	0,6	oberhalb 1
0,6	inaktiv 1

Therapeutische Verwendung

Die erfindungsgemaßen Produkte können in der Humantherapie, insbesondere als Spasmolytika, Analgetika und Lokalanästhetika verwendet werden. Sie werden mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff in Form von Tabletten, Kapseln, Briefchen, Suppositorien, injizierbaren Ampullen uswo in Einheitsdosen verabreicht, die je nach den Formen und den Verbindungen zwischen 0,01 und 0,5 g liegen.

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Claims

- 13 Patentansprüche

1. Arzneimittel, die in der Humantherapie als Spasmolytika, Analgetika und Lokalanästhetika verwendet werden können, dadurch gekennzeichnet, daß sie bestehen aus oder enthalten eine Verbindung der allgemeinen !Formel

00 - JSH ·

(II)

in der η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4- und E und R¹ Alkylreste bedeuten, die durch eine einfache Bindung oder durch ein Heteroatom unter Bildung eines Ringes miteinander verknüpft sein können.

Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß man 3'-iErifluormethyl-2-benzoylamino-phenol in Form des Salzes mit einem Alkalimetall oder in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats mit einem Derivat der allgemeinen Formel kondensiert

χ - (cH₂)_n - r

'R¹

in der X ein Halogenatom bedeutet und n, R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen·

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