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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Estern der Phenthiazin-10-carbonsäure
Die Erfindung betrifft die Herstellung einer neuen Gruppe chemischer Verbindungen,
die zum Teil wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung von Heilmitteln darstellen
oder die selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen
lassen sich durch die folgende allgemeine Formel der freien Base charakterisieren
X-CO#O#R-Y in der X einen Phenthiazinylrest, der in der io-Stellung an die Carbonylgruppe
gebunden ist, R einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y einen Dialkylaminorest
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest
bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jeweils als freie Base der obigen
Formel oder in Form von Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten
werden.
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Versuche in vitro an isolierten kleinen Eingeweideteilen von Meerschweinchen
mit den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen beweisen, daß sie in bezug auf
die Verhinderung des Krampfes des glatten Muskels, der durch Acetylcholin herbeigeführt
wird, sehr wirkungsvoll sind. Die wirkungsvollsten der
Verbindungen
besitzen sechs Zehntel - der Atropinwirkung. Versuche in vivö zeigen, daß mehrere
der neuen Verbindungen das Zittern verhindern, das durch Nikotin beim Kaninchen
herbeigeführt wird; und der wirkungsvollste dieser neuen Stoffe scheint allen Drogen,
die bisher in dieser Hinsicht geprüft worden sind,-überIegen zu sein.
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Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen chemischen Verbindungen
besteht darin, daß man ein reaktionsfähiges Derivat der Phenthiazin-io-carbonsäure
mit einem Alkohol kondensiert, der den Alkylenrest R und einen Aminorest Y - oder
Halogen als Substituenten enthält. Die ha1ögensübstitüierteii Ester, die man bei
Anwendung eines halogenierten Alkohols erhält, werden weiterhin mit einem Dialkylamin
kondensiert, das 2 bis" 8 Köhlensföffätöme -enthält, oder mit Pyrrolidin, Piperidin
oder Morpholin.
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Die neuen Verbindungen lassen sich leicht durch Kondensation eines
Phenthiazin-io-ca.rbousäureha.logenids, z. B. des Chlorids, mit einem Aminöalkohol
erhalten, z. B. mit ß-Dimethylaminoäthanol, ß-Diäthylaminoäthanol, ß-Dibutylaminoäthanol,
ß-Dimethylaminoisopropanol, ß-Diäthylaminopropaüöl, y-Diäthylaminopropanol, ß-(N-Pyrrolidino)-äthanal,
ß-(N-Pyrrolidino)-isopropanol, ß-(N-Piperidino)-isopröpanol; - ß --(N - Morpholino)-
äthanol und ß - (N ,Morpholino)-propanol.
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Ebenso kann man die Verbindungen herstellen, wenn man ein Phenthiazin-io-carbonsäurehalogenid,
z. B: das Chlorid, mit einem halogensubstituierten Alkohol, z. B. ß-Chloräthanol
oder ß-Chlorpropanol, umsetzt.. Die so gebildeten halogensubstituierten Ester werden
dann in die entsprechenden Aminoester durch Behandlung mit einem.sekundären, z.
B. einem Dia.lkylamin, Piperidin, Pyrrolidin und Morphohn übergeführt.
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Aus der am 2.5. 1951 bekanntgemachten Anmel-_ dung p 51615
IVc / 12p (jetzt Patent 829 297) ist es bekannt, daß io-Aminoacylphenthiazine
wertvolle therapeutische Eigenschaften. besitzen.
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Es hat sich aber gezeigt, daß die vorstehend beschriebenen basischen
Ester der Phenthiazin-io-carbonsäure einen weiteren-Fortschritt bedeuten, da letztere
mit einer ebenso hohen @ub_eute,nnd..aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen hergestellt
werden können und außerdem pharznakologiscbe und _therapeutische Eigenschaften "hesitzeri,-die-denen
der io-Aminoacylphenthiazine überlegen sind.
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Es gibt beispielsweise unter den nach dem neuen Verfahren hergestellten
Verbindungen solche, die einen stärkeren Effekt auf durch Nikotin hervorgerufene
Krämpfe ausüben als irgendeine früher untersuchte Verbindung. (vgl. hierzu Archives
Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, -Bd. go [1g52], S. 241 bis 25o).
Die -Verbindungen. haben außerdem eine. stark spasmolytische Wirkung und besitzen
- was sie besonders: wertvoll für die Praxis macht - eine für ein Spasmolyticum,
äußerst günstige Kombination von musculotroper- und" neuotroper Wirkung. Es hat
sich auch gezeigt, daß sie eine besonders gute Schutzwirkung gegen irreversible
Cholinesteraseinhibitoren, z. B. -Dimethylamidoäthoxyphosphorylcyanid, besitzen
(vgl.. hierzu Acta Pharxnacologica et Toxocologicä,- Ed-- j [,1.953],_S. T65.).
. -Zur Erläuterung der Herstellung der neuen Verbindungen nach der Erfindung werden
folgende Beispiele gegeben.
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- Beispiel i Herstellung des Hydrochlorids des ß-Dimethylaminoäthylesters
der Phenthiazin-io-carbonsäure 26g Phenthiazin-io-carbonsäurechlorid und
22g
.ß-Dimethylaminoäthanol wurden in ioo ccm Toluol gelöst und 2 Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt: Danach wurde abgekühlt und das Reaktionsgerriisch
filtriert,. mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Eine Lösung
von trockenem Chlorwasserstoff in Äther wurde hierauf zu der Tölüöllösiqng zugesetzt,
bis die Ausfällung des Hydrochlorids vollständig, war. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert
und. aus Äthylalkohol umkristallisiert. F. = 211 bis 2i2° unter Zersetzung.
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Beispiel 2 Herstellung des ß-Diäthylaminoäthylesters der Phenthiazin-io-carbonsäure
und seines Hydrochlorids Die-Umsetzung zwischen Phenthiazin-io-carbönsäurechlorid
und ß-Diäthylaminoäthanol wurde ausgeführt, wie im Beispiel i beschrieben. Das Hydrochlorid
wurde dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Alkohol und Ligroin gereinigt.
F. = 163 bis i64°. Die freie Base wurde durch Zusatz von Natriumcarbonatlösung zu
einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids erhalten. Sie schmolz bei 52 bis 53°. Beispiel
3 , Herstellung des Oxalats' des ß-Dimethylaminoiso-- propylesters der Phenthiazin-io-carbonsäure
Die Umsetzung zwischen Phenthiazin-io-carbonsäurechlorid und ß-Dimethylaminoisöpropanol
wurde ausgeführt, wie im Beispiel i beschrieben. Das Umsetzungsprodukt wurde als
Oxalat durch Zusatz ätherischer Oxahäure zu dem gewaschenen Reaktionsgemisch isoliert.-
Das Oxalat wurde dann aus Aceton umkristallisiert. F. =.181 bis 182° unter Zersetzung.
Beispiel 4 Herstellung des Oxalats des ß-(N-Piperidino)-iso-@- propylesters der
Phenthiazin-io-carbonsäure Ein Gemisch aus 26 g Phenthiazin-io-carbonsäurechlorid,
36 g ß-(N-Piperidino)-isopropanol, io g wasserfreiem Käliumcarbonat und ioo ccm
Dioxan wurde auf ioo° erhitzt und.2 Stunden gerührt. Danach wurde abgekühlt und
das Reaktionsgemisch in iooo ccm Wasser eingegossen; wobei das Reaktionsprodukt
als Öl abgeschiede@i wurde. -Das Öl wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt
mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Durch Zusatz von ätherischer
Oxalsäure schied sich das Oxalat des ß-(N-Piperidirio)-isöpropylesters der Phenthiazin-io-carbonsäure
ab. "Nach Umkristallisieren aus Allkahol hatte das Salz einen F. von 17o bis 171°
unter Zersetzung. _ '
Beispiel 5 Herstellung des Oxalats des ß-(N-Morpholino)-äthylesters
der Phenthiazin-io-carbonsäure Zu einer Lösung von 26 g ß-(N-morpholino)-äthanol
in ioo ccm Toluol wurden 2,3 g Lithiumamid zugesetzt, worauf die Lösung 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurden 26 g Phenthiazin-io-carbonsäurechlorid
zugesetzt, und die Mischung wurde wiederum 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, gewaschen und getrocknet,
worauf das Oxalat, wie im Beispiel 3 beschrieben, isoliert wurde. Nach Umkristallisation
aus Aceton schmolz das Oxalat bei iog bis iii° unter Zersetzung. Beispiel 6 Herstellung
des Pikrats des y-Diäthylaminopropylesters der Phenthiazin-io-carbonsäure 26g Phenthiazin-io-carbonsäurechlorid
und 339
y-Diäthylaminopropanol wurden in ioo ccm Toluol gelöst und 2 Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
abfiltriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit 2 n-Salzsäure extrahiert.
Dem sauren Extrakt wurde hierauf eine wäßrige Pikrinsäurelösung zugesetzt, bis die
Ausfällung des Pikrats des Reaktionsprodukts vollständig war. Nach Umkristallisieren
aus Methanol schmolz dasselbe bei 93 bis 95°. Beispiel 7 Herstellung des Hydrochlorids
des ß-(N-Pyrrolidino)-äthylesters der Phenthiazin-io-carbonsäure Ein Gemisch aus
26 g Phenthiazin-io-carbonsäurechlorid und ioo ccm ß-Chloräthanol wurde 12 Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Bei dem Abkühlen der Reaktionsmischung schied
sich dann der ß-Chloräthylester der Phenthiazin-io-carbonsäure ab. Diese Verbindung
schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 146 bis i48°. Ein Gemisch von 18
g dieses Produktes, 10,5 g Pyrrolidin und ioo ccm Toluol wurde 2 Stunden zum Sieden
erhitzt, worauf die Reaktionsmischung behandelt wurde, wie im Beispiel i beschrieben
worden ist. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol betrug der F. des Hydrochlorids
215 bis 2i7° unter Zersetzung.